Vitaminas lipossolúveis

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Vitamina A
	Principais formas ativas: 
· Retinol: Álcool primário que contém um anel beta-ionona com uma cadeia lateral insaturada, o retinol é encontrado em tecidos animais como um éster retinil com ác. Graxos de cadeia longa.
· Retinal: É o derivado aldeído da oxidação do retinol. O retinal e o retinol podem ser facilmente Inter convertidos.
· Ácido Retinoico: É o ácido derivado da oxidação do retinal. O ácido Retinoico não pode ser reduzido no organismo e, assim, não pode originar retinal ou retinol.
· Betacaroteno: Os vegetais contêm betacaroteno, o qual pode ser clivado oxidativamente no intestino em duas moléculas de retinal. Em humanos, a conversão é ineficiente e a atividade da vitamina A do betacaroteno é apenas cerca de um sexto daquela de retinol. 
· Absorção, transporte e armazenamento:
Transporte para o fígado:
Através da dieta, são obtidos ésteres de retinil que são hidrolisados na mucosa intestinal liberando retinol e ácidos graxos. Enquanto isso, o Beta-caroteno, também presente na dieta, que é consumido, é clivado (reduzido) liberando retinal e posteriormente, retinol. A partir disso, o retinol, é esterificado com o ác. graxo (ácido+álcool= éster), pela ação da enzima Acetil-CoenzimaA (Acil-CoA), formando novamente ésteres de retinil. Então, os ésteres de retinil serão excretados como componentes das quilomicras (partículas produzidas pelas células intestinais que fazem transporte de gordura) no sistema linfático, os remanescentes de quilomicras serão captados no fígado e nele armazenados. 
Liberação a partir do fígado:
O éster de retinil é armazenado no fígado e, quando necessário, é liberado e transportado para tecidos extra-hepáticos pela proteína plasmática ligadora de retinol (PLR). O complexo PLR-retinol se liga a receptores liga-se a receptores específicos na superfície das células dos tecidos periféricos, permitindo a entrada do retinol. Muitos tecidos possuem uma proteína celular ligadora de retinol, que transporta o retinol para sítios no núcleo, onde a vitamina atua de maneira análoga aos hormônios esteroides.
Tecidos: Proteína celular ligadora de retinol que transporta o para sítios no núcleo da célula. 
Mecanismos de ação da vitamina A:
A oxidação do retinol produz ác. Retinoico, que possui uma grande afinidade com proteínas receptoras específicas, no núcleo de células alvo, como as células epiteliais. Então, o receptor inativo se liga ao ác. Retinoico tornando-se um complexo ativado receptor-ác. Retinoico, que interage com a cromatina nuclear, regulando a síntese do RNA retinoide-específico, controlando a produção de proteínas específicas, que controlam funções específicas. 
Retinoides controlam a expressão do gene da queratina na maior parte dos tecidos epiteliais do corpo.
Proteínas receptoras específicas do ác. Retinoico são parte da superfamília de reguladores transcricionais (hormônios esteroides+tireoide+1,25 diidroxicolicalciferol). 
Funções da vitamina A:
1. Ciclo Visual: 
Componente dos pigmentos visuais das células cones e bastonetes=Vit. A 
Rodopsina= Pigmento visual dos bastonetes na retina. 
-> 11-cis-retinal+opsina (proteína). 
-> quando exposta à luz promove uma série de isomerizações fotoquímicas, causando o desbotamento do pigmento visual e o todo-trans-retinal é liberado da opsina. Esse processo origina um impulso nervos, que é transmitido pelo nervo óptico para o encéfalo. A regeneração da rodopsina requer a isomeração de todo-trans-retinal, formando novamente o 11-cis-retinal, o trans-retinal, após ser liberado da rodopsina, é isomerizado a 11-cis-retinal, o qual combina-se espontaneamente a opsina, para formar a rodopsina, completando o ciclo. 
Reações similares são responsáveis pela visão de cores nos cones.
2. Crescimento: 
· os animais privados de vitamina A inicialmente perdem o apetite, possivelmente devido à queratinização das papilas gustativas.
· O crescimento ósseo é lento e não acompanha o crescimento do sistema nervoso, originando dano ao sistema nervoso central. 
3. Reprodução: 
· O retinol e o retinal são essenciais para a reprodução normal, mantendo a espermatogênese nos machos e prevenindo a reabsorção fetal nas fêmeas.
· O ác. Retinoico é inativo na manutenção da reprodução do ciclo visual, mas promove o crescimento e a diferenciação das células epiteliais, assim, animais que recebam vitamina A somente como ác. Retioico desde o nascimento são cegos e estéreis.
4. Manutenção das células epiteliais:
· A vitamina A é essencial para a diferenciação normal dos tecidos epiteliais e das secreções mucosas. 
Distribuição da vitamina A: Fígado, rim, nata, manteiga e clara de ovos são boas fontes de vitamina A pré-formada. Vegetais amarelos e verde-escuros e frutas são boas fontes dietéticas de carotenos, que servem como precursores da vitamina A.
Indicações clínicas: Embora relacionados quimicamente, o ácido retinóico e o retinol apresentam aplicações terapêuticas bastante distintas. Retinol e seus precursores
são utilizados como suplementos dietéticas, enquanto várias formas do
Ácido Retinoico são usadas na dermatologia.
1. Deficiência dietética: A vitamina A, administrada como retinol ou ésteres de retinil, é utilizada para o tratamento de pacientes deficientes nessa vitamina. A cegueira noturna é um dos primeiros sinais de deficiência em vitamina A. O limiar visual aumenta, dificultando a visão em ambientes com pouca luminosidade. A deficiência prolongada leva a uma perda irreversível no número de células visuais. A deficiência grave de vitamina A leva à xeroftalmia, o ressecamento patológico da conjuntiva e da córnea. Se não for tratada, a xeroftalmia resulta em ulceração da córnea e, por fim, em cegueira, devido à formação de tecido de cicatrização opaco. 
Essa condição é mais frequentemente observada em crianças, em países tropicais em desenvolvimento. Mais de 500.000 crianças no mundo todo tornam-se cegas, a cada ano, devido à xeroftalmia causada por deficiência de vitamina A na dieta.
2. Acne e psoríase: Problemas dermatológicos, como acne e psoríase, são tratados efetivamente com ácido retinóico ou seus derivados. Casos menos graves de acne, doença de Darier e envelhecimento da pele são tratados com aplicação tópica de tretinoína (todo-trans-ácido retinóico), assim como com peróxido de benzoíla e com antibióticos. (Nota: A tretinoína é muito tóxica para administração sistêmica e seu uso restringe-se à aplicação tópica.) Em pacientes com acne cística recalcitrante grave, que não responde às terapias convencionais, a droga de escolha é a isotretinoína (13-cis-ácido retinóico), administrada oralmente.
3. Prevenção de doenças crônicas: Populações consumindo dietas com alto conteúdo de betacaroteno apresentam diminuição na incidência de doenças cardíacas e de câncer de pulmão e de pele. O consumo de alimentos ricos em betacaroteno está também associado com redução no risco de cataratas e de degeneração macular. 
Em testes clínicos, no entanto, a suplementação com betacaroteno não apenas não reduziu a incidência de câncer de pulmão, como aumentou o câncer em fumantes. Participantes em um teste clínico que receberam altas doses de betacaroteno inesperadamente apresentaram um aumento na mortalidade por doenças cardíacas.
Suplementação dietética: 
· Diferenciação e manutenção do tecido epitelial;
· Expressão gênica;
· Promoção do crescimento;
· Manutenção da visão
· Manutenção da reprodução.
Agentes terapêuticos: 
· Tratamento da psoríase;
· Tratamento da leucemia promielocítica;
· Tratamento de acne grave.
Toxicidade dos retinóis: 
1. Vitamina A: Ingestão excessiva de vitamina A produz uma síndrome tóxica denominada hipervitaminose A. Quantidades que excedam 7,5 mg/dia de retinol devem ser evitadas. Os sinais iniciais de hipervitaminose A crônica refletem-se na pele, que se torna seca e prurítica, no fígado, que apresenta aumento e pode tornar-se cirrótico, e no sistema nervoso, onde um aumento da pressão intracraniana pode mimetizar sintomasde tumor encefálico. Gestantes, especialmente, não devem ingerir quantidades excessivas de vitamina A, em função da potencial possibilidade de malformações congênitas no feto em desenvolvimento.
2. Isotretionoína: A droga é teratogênica e absolutamente contra-indicadapara mulheres que potencialmente possam estar grávidas ou em risco de engravidar, a não ser que apresentem acne cística desfigurante e grave, que não responda às terapias convencionais. A gestação deve ser excluída antes de iniciar o tratamento, e um controle contraceptivo adequado deve ser utilizado. Tratamento prolongado com isotretinoína leva à hiperlipidemia e a um aumento na relação LDUHDL, o que pode ser preocupante em função de um risco aumentado de doença cardiovascular.
Vitamina D
Calciferol ou Vit. D: são um grupo de esteroides com funções similares a hormônios. 
Molécula ativa: 1,25 diidroxicolicalciferol (1,25 diOH-D3).
Funções: 
Liga-se a proteínas receptoras intracelulares;
Interage com o DNA no núcleo das células alvo;
Estimula ou restringe a expressão gênica;
Regula os níveis plasmáticos de fosfato e cálcio.
Distribuição da vitamina D:
1. Dieta:
Ergocalciferol (vitamina D2) -> encontrado em plantas; 
Colecalciferol (vitamina D3) -> encontrado em tecidos animais.
São fontes de vitamina D pré-formada 
2. Precursor endógeno da vitamina: 
7-desidrocolesterol-> intermediário na síntese de colesterol, é convertido em colecalciferol na derme e a epiderme de humanos expostos à luz solar.
A vitamina D pré-formada é uma necessidade dietética apenas em indivíduos com exposição limitada à luz solar.
Metabolismo da vitamina D: 
As vitaminas D2 e D3 não são biologicamente ativas, mas são convertidas in vivo na forma ativa da vitamina D por duas sequenciais de hidroxilação. 
Na presença de Luz UV do tipo B, o 7-desidrocolesterol, presente na pele, é transformado em colecalciferol e transportado para o fígado pela corrente sanguínea.
No fígado, o colecalciferol é hidroxilado na posição 25 pela enzima colecalciferol-25-hidroxilase, formando a 25-hidroxi-colecalciferol (25-OH-D3), que é posteriormente transportada para o rim.
A partir disso, no rim, a 25-OH-D3 é hidroxilada pela enzima 25-hidroxicoleclciferol-1-hidroxilase, formando a forma ativa da vitamina D 1,25-diidroxicolcalciferol, na presenta dos ativadores hormônio paratireoideo e baixo nível de cálcio e fosfato no plasma. 
Enzima 25-hidroxicolecalciferol-1-hidroxilase:
1. Função: é responsável pela segunda hidroxilação, transformando o 25-OH-D3, nos rins, em 1,25-diOH-D3 (forma ativa).
2. Localização: nos rins.
3. Ativadores: Baixo nível de fosfato, hormônio paratireoideo e baixo nível de cálcio no plasma.
4. Inibidores: quantidade necessária de 1,25-diOH-D3
Principais ações da vitamina D para a manutenção dos níveis de cálcio e fosfato em resposta ao baixo nível de cálcio plasmático: 
1. Aumento da captação de cálcio pelo intestino (absorção de cálcio): O 1 ,25-diOH-03 estimula a absorção intestinal de cálcio e fosfato. O 1 ,25-diOH-03 entra na célula intestinal e liga-se a um receptor citosólico. O complexo 1 ,25-diOH-03- receptor move-se então para o núcleo, onde interage seletivamente com o DNA celular. Como resultado, a captação de cálcio é aumentada por um aumento na síntese de uma proteína ligadora de cálcio específica. Assim sendo, o mecanismo de ação do 1 ,25-diOH-03 é típico dos hormônios esteroides. 
2. Aumento da mobilização de cálcio a partir do osso: O 1 ,25-diOH-03 estimula a mobilização do cálcio e do fosfato a partir dos ossos por um processo que necessita de síntese proteica e da presença de PTH. O resultado é um aumento no cálcio e no fosfato plasmáticos. Assim sendo, os ossos são uma reserva importante de cálcio, que pode ser mobilizada para manter os níveis plasmáticos.
3. Aumento da reabsorção renal do cálcio. 
4. Diminuição da excreção renal de cálcio. 
 
Hipovitaminose D: A deficiência de vitamina D causa a efetiva desmineralização dos ossos, resultando em raquitismo nas crianças e em osteomalácia nos adultos. Exposição insuficiente à luz solar e/ou deficiência no consumo de vitamina D ocorre predominantemente em bebês e idosos. A deficiência de vitamina D é mais comum nas latitudes norte, pois ocorre menos síntese de vitamina D na pele como resultado da exposição reduzida à luz ultravioleta.
1. Raquitismo: O raquitismo caracteriza-se pela formação contínua da matriz de colágeno dos ossos, mas com mineralização incompleta, resultando em ossos flexíveis e maleáveis. 
2. Osteomalácia: A osteomalácia, a desmineralização de ossos preexistentes aumenta a suscetibilidade a fraturas.	
3. Osteodistrofia renal: A falência renal crônica resulta na diminuição da capacidade de produzir a forma ativa da vitamina D. A suplementação de calcitriol é uma terapia eficiente.
4. Relação entre hipoparatireoidismo e hipocalcemia: Tendo em vista que o hormônio paratireoideo atua na ativação da enzima 25-hidroxicolicalciferol-1-hidroxilase, caso as glândulas paratireoides não produzam a quantidade suficiente de hormônio paratireoideo (hipoparatireoidismo), a enzima será inibida, reduzindo a transformação de 25-OH-D3 em 1,25-diOH-D3 (forma ativa). Essa redução diminui os níveis de cálcio no plasma sanguíneo (hipocalcemia).
Distribuição da vitamina D: A vitamina D ocorre naturalmente em peixes gordurosos, fígado e gema de ovo. O leite a menos que seja fortificado artificialmente, não é boa fonte dessa vitamina.
Vitamina K
O principal papel da vitamina K é exercido na modificação pós-traducional de vários fatores de coagulação sanguínea, quando essa vitamina serve como uma coenzima na carboxilação de certos resíduos de ácido glutâmico presentes nessas proteínas. A vitamina K existe em diversas formas. Por exemplo, nas plantas ela existe como filoquinona (ou vitamina K1) e nas bactérias da flora intestinal como menaquinona (ou vitamina K2). Para a terapia, está disponível um derivado sintético da vitamina K, a menadiona.
Funções da vitamina K:
1. Formação do gama-carboxiglutamato (Gla):
A vitamina é necessária para a síntese hepática de protrombina e dos fatores de coagulação sanguínea II, VII, IX e X. Essas proteínas são sintetizadas como moléculas precursoras inativas. A formação dos fatores de coagulação requer carboxilação de resíduos de ácido glutâmico, que é dependente de vitamina K, produzindo resíduos Gla. Com isso, forma-se um fator de coagulação maduro, que contém Gla e é capaz de subsequente ativação. A reação requer O2, CO2 e a forma hidroquinona da vitamina K. A formação da Gla é sensível à inibição por dicumarol, um anticoagulante de ocorrência natural em células de trevo cheiroso em deterioração, e por varfarina, análogo sintético da vitamina K.
2. Interação da protrombina com plaquetas: 
Os resíduos de Gla da protrombina são bons quelantes de íons cálcio, carregados positivamente, devido à presença de dois grupos carboxilato adjacentes, negativamente carregados. O complexo protrombina-cálcio é então capaz de ligar´se a fosfolpídeos essenciais para a coagulação sanguínea, na superfície das plaquetas. A ligação às plaquetas aumenta a taxa da conversão proteolítica de protrombina em trombina. 
Distribuição e necessidades da vitamina K: 
A vitamina K é encontrada no repolho, na couve-flor, no espinafre, na gema do ovo e no fígado. Há também intensa síntese dessa vitamina pelas bactérias intestinais. 
Caso clínico: Lactente de 43 dias de vida, do sexo masculino, branco, foi internado no Hospital Infantil Joana de Gusmão (HIJG) com febre, hipoatividade, gemência, sangramento cutâneo em nariz por ferimento banal nas 24 horas anteriores. Não havia antecedentes pré-natais relevantes. Não houve problemas durante o período neonatal e não recebeu profilaxia com vitamina K ao nascimento. Vinha sendo alimentado exclusivamente com leite materno.
Relação entre o sangramento do lactente e a deficiência de vitamina K: Os recém-nascidos possuem intestinos estéreis e, inicialmente, não possuem as bactérias que sintetizam a vitamina K. Uma vez que o leite humanofornece apenas 1/5 das necessidades diárias de vitamina K. É recomendado que todos os recém-nascidos recebam uma dose única intramuscular de vitamina K profilaticamente contra doenças hemorrágicas.
Vitamina E
Função antioxidante: A vitamina E atua na prevenção da oxidação não enzimática de componentes celulares pelo oxigênio molecular e radicais livres. Localizada na porção lipídica das membranas celulares, ela protege os fosfolipídios insaturados da membrana da degeneração oxidativa. Os tocoferóis (forma biologicamente mais ativa) convertem radicais livres em espécies mais estáveis por meio da doação de um átomo de hidrogênio, gerando produtos eletricamente estáveis ou menos reativos.
Distribuição da vitamina E: Óleos vegetais são fontes ricas em vitamina E, ao passo que fígado e ovos contém quantidades moderadas dessa vitamina. 
	Francisco neto e joão filipe gauto
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