EFICIÊNCIA DA HIDROQUINONA NO TRATAMENTO DO MELASMA

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Núcleo de Estudos e Treinamento Ana Carolina Puga– NEPUGA
Pós Graduação em Biomedicina Estética
SABRINA CRISTOF
	
EFICIÊNCIA DA HIDROQUINONA NO TRATAMENTO DO MELASMA
Monografia apresentada ao NEPUGA para obtenção do título de especialista em Biomedicina Estética
CURITIBA
2018
Núcleo de Estudos e Treinamento Ana Carolina Puga– NEPUGA
Pós Graduação em Biomedicina Estética
SABRINA CRISTOF
EFICIÊNCIA DA HIDROQUINONA NO TRATAMENTO DO MELASMA
Monografia apresentada ao NEPUGA para obtenção do título de especialista em Biomedicina Estética
CURITIBA
2018
SUMÁRIO
1.	INTRODUÇÃO	2
2.	OBJETIVO	5
3.	REVISÃO DA LITERATURA	6
3.1.	Melasma	6
3.2.	Hidroquinona	8
4.	RESULTADOS E DISCUSSÃO	10
5.	CONCLUSÃO	12
RESUMO
A hidroquinona é um composto fenólico que pode ser encontrado na natureza em grãos, como o café, ou em folhas de chá. Também pode ser obtido por via sintética através da adição de hidrogênio ao 1,4 – benzoquinona. Essa substância destaca-se devido ao seu potencial de inibir a atividade da enzina tirosinase, o que interfere em processos biológicos como a síntese da melanina. Essa capacidade de inibir a síntese desta proteína, classifica a hidroquinona como um agente capaz de causar a despigmentação dos tecidos. O que a torna uma excelente escolha para o tratamento do melasma, que é uma hiperpigmentação causada pela produção exacerbada de melanina, que provoca o aparecimento de manchas de coloração escura, geralmente na região da face, pode acometer ambos os sexos, mas principalmente as mulheres. O melasma ainda não possui uma etiologia bem definida, mas sabe-se que vários fatores podem influenciar para o se aparecimento e agravamento como radiação ultravioleta, terapias hormonais, gravidez e fatores genéticos. Essa hiperpigmentação é um problema de simplesmente de conotação estética, não possuindo nenhum outro problema de saúde associado, porém é uma das principais causas de as pessoas procurarem atendimento dermatológico. De acordo com os estudos analisados, a hidroquinona apresenta uma ótima eficiência no tratamento do melasma equiparado a outras substâncias também consideradas despigmentantes.
Palavras-chave: hidroquinona, hiperpigmentação, melanina, melanócito, melasma.
1. Sabrina Cristof. Graduação em Biomedicina (2017) pela Universidade Positivo – Curitiba/PR; Pós-Graduanda (2018) pelo NEPUGA – Curitiba/PR
1. 
INTRODUÇÃO
Há pouco mais de um século, o patologista Rudolph Virchow, acreditava que a pele era como um mero revestimento protetor das vísceras internas mais delicadas. Nos séculos seguintes foi considerada principalmente uma barreira protetora passiva à perda de fluido e à lesão mecânica. Entretanto, nas últimas décadas, vários estudos demonstram que a pele é um órgão complexo no qual ocorrem interações moleculares e celulares precisamente reguladas que governam diversas repostas importantes ao meio ambiente1.
Representa aproximadamente 15% do peso do corpo, com extensão que corresponde a uma área de 2 metros quadrados, a pele é considerada o maior órgão do corpo humano. É a primeira e última barreira contra agentes agressores e um eficiente meio de comunicação e proteção2.
Histologicamente, a pele é dividida em três camadas: epiderme, derme e hipoderme. A hipoderme é a camada mais profunda, fica abaixo da derme, é um tecido conjuntivo que varia do tipo adiposo ao denso, dependendo da localização de cada indivíduo. Esta camada tem como funções ser um reservatório energético, realizar o isolamento térmico, absorve choques, preenche e auxilia na fixação dos órgãos e modela a superfície corporal8.
A derme é a camada intermediaria, formada por uma rígida matriz de tecido conjuntivo de suporte que contem estruturas especializadas6. Sua espessura varia entre 0,5mm a 3,0mm, vastamente vascularizada, é responsável pela termoregulação, pela defesa do organismo juntamente com as células de Langerhans que se encontram na epiderme4. A derme é formada por fibras de colágeno, elastina que são produzidas pelos fibroblastos, a derme se divide em derme papilar, a mais externa formada por tecido conjuntivo frouxo, e derme reticular, mais densa e irregular que confere força e elasticidade a pele7.
Já a epiderme é a camada mais externa, possui várias camadas de células, não possui irrigação sanguínea direta, consequentemente, os nutrientes são transportados por capilaridade. Sua principal função é a produção de queratina, através dos queratinócitos, que confere uma impermeabilidade cutânea3. Além dos queratinócitos, também encontramos os melanócitos, as células de Merkel e de Langerhans. A epiderme é constituída por quatro subcamadas4.
A mais superficial, a camada córnea, que previne a perda de líquido e age como uma barreira contra a penetração de substâncias externas potencialmente nocivas; porém se caráter apolar permite facilmente a entrada de compostas orgânicos5.
A camada granulosa que é formada por queratinócitos achatados com núcleo central e maior, formam um manto hidrolipídico e é onde ocorre a síntese de proteínas responsáveis pela estruturação do espaço córneo. A camada espinhosa é composta por células poligonais irregulares de aspecto esponjoso, que permite a passagem de nutrientes. Esta camada é ligada por desmossomos que não são fixos, neste estrato também ocorre formação de estruturas lamelares4.
A camada basal é a mais profunda da epiderme, ela é composta por células proliferativas, é nessa amada que se encontra os melanócitos, as células de Langerhans e as células de Merkel4,5.
Os melanócitos são células fenotipicamente importantes, responsáveis pela pigmentação da pele e dos pêlos, contribuindo para atonalidade cutânea9. São células dendríticas, que não apresentam desmossomas, originadas a partir da crista neural, derivadas dos melanoblastos10. Ao tornarem-se células completamente desenvolvidas, distribuem-se em diversos locais: epitélio pigmentar retiniano, íris, coroide, estrias vasculares, leptomeninges, matriz dos pêlos, mucosas e pele11.
Na pele os melanócitos são encontrados na epiderme sobre a camada basal e entre os queratinócitos da camada germinativa, são eles que produzem a melanina, que é o pigmento responsável pela cor da pele e proteção contra os raios ultravioletas7. A pigmentação não é devida ao número de melanócitos presentes no tecido, mas sim no seu grau de atividade de síntese de melanina e envolvimento de fatores ambientais como a exposição solar que estimula diretamente a síntese de melanina12.
A síntese da melanina dentro do melanócito ocorre em três etapas, primeiro há produção de tirosinase, em seguida a formação dos melanossamas e pôr fim a síntese das melaninas7.
Os melanossomas são organelas elípticas altamente especializadas onde ocorre a síntese e deposição da melanina13. De acordo com Bologni e Orlow (2003), é a qualidade e a quantidade dessa organela que fornece a diferença fenotípica fundamental entre as raças mais e menos pigmentadas.
Em indivíduos de pele negra os melanossomas apresentam-se em grupamentos, maiores e mais maduros do que em indivíduos com a pele branca onde aparecem menores e são armazenados como unidades10. Em melanossomas de peles normais é observado uma melanina mais densa, de alto peso molecular e insolúvel, que além de conferir cor à pele, ela oferece uma ação fotoprotetora, que filtra e absorve as radiações ultravioletas15.
A melanina é uma proteína sintetizada a partir da tirosina, na pele, ela pode ser encontrada nas formas de eumelanina ou feomelanina. O que promove essa diferenciação é a ativação do receptor de melacortina 1 (MCR1)16. Na presença de oxigênio a tirosinase oxida a tirosina em DOPA (dioxifenilalanina)e por sua vez em dopaquinona, é a partir desse ponto que a presença ou a ausência de cisteína vai determinar se o produto da reação será a eumelanina ou feomelaniana17.
A ausência de cisteína produz a eumelanina, um polímero marrom, alcalino e insolúvel, que é capaz de absorver e dispersar a luz ultravioleta diminuindo a sua penetração na pele e atenuando os seus efeitos nocivos18. Já a presençade cisteína produz a feomelanina, um pigmento amarelando, alcalino e solúvel, que em resposta à raios ultravioletas possui um grande potencial em gerar radicais livres que podem danificar o DNA contribuindo, assim, para os efeitos fototóxicos da radiação ultravioleta. Indivíduos de pele clara possuem concentrações maiores de feomelanina, o que explica o fato de serem indivíduos mais susceptíveis a danos epidérmicos causados pela radiação ultravioleta20.
Além da radiação solar, que estimula a síntese de melanina com a finalidade de conferir proteção a pele, processos inflamatórios e processos hormonais também podem interferir na produção dessa proteína, levando ao aparecimento de manchas, hiperpigmentações como o melasma, que podem afetar diretamente na qualidade de vida do individuo20.
1. OBJETIVO 
O objetivo do presente estudo foi analisar a eficiência da hidroquinona no tratamento do melasma com base e na literatura e em estudos existentes.
3. REVISÃO DA LITERATURA
3.1. Melasma
De acordo com Rabello (1980), o melasma é uma “mancha pigmentaria, de cor acastanhada, mais ou menos escura, espalhada, localizada simetricamente na face, fronte e têmporas, mais raramente no nariz, pálpebras e mento (nos casos mais intensos – disposição em dupla cruz), de contorno irregular, mas nítido, desenvolvendo-se de regra na gravidez e desaparecendo após o reestabelecimento da função menstrual, podendo persistir indefinidamente”.
O nome melasma deriva do grego melas, que significa negro, anteriormente era utilizado o termo cloasma, também derivado do grego cloazen, que significa esverdeado, porém o termo não caracteriza a doença e é semanticamente inadequado, apesar de permanecer referido em literatura médica22. Os relatos de melasma na literatura médica ocidental datam de 1934, em que o autor descreve uma mulher de 20 anos que apresentava uma lesão acastanhada com margens bem definidas na região supralabial que piorava com a exposição ao sol. Outro relato, data de 1961, em que os autores descrevem um grupo de 14 pacientes, entre 24 e 43 anos, que apresentava uma hiperpigmentação da face, simétrica, sem etiologia conhecida. Dentre essas 14 mulheres, 10 engravidaram e 4 referiram “melanose da gravidez”23.
De acordo com a literatura o melasma pode ser classificado de acordo com o local em que o pigmento se deposita. Quando há maior concentração de melanócitos e pigmento na camada basal e epiderme, o melasma é classificado como epidérmico, que proporciona uma coloração mais castanha à pele. Já se a melanina se encontra depositada na derme dentro dos melanófagos, o melasma é classificado como dérmico e apresenta uma coloração que varia entre o castanho, azulado e, às vezes, acinzentado. E o melasma misto, mais comum, que apresenta características dos dois tipos descritos acima24.
A etiologia do melasma ainda não está bem estabelecida, pois há inúmeros fatores envolvidos, mas nenhum deles pode ser responsabilizado isoladamente. A literatura descreve que fatores genéticos, hormonais, ambientais e étnicos podem ser responsáveis pelo aparecimento do melasma. A alta incidência do melasma em pessoas da mesma família e o fato de ser mais comuns em latinos, corrobora para que os fatores genéticos e étnicos colaborem para a patologia da doença25.
A exposição à luz solar é o fator ambiental mais importante para o surgimento do melasma, já que a radiação ultravioleta causa a peroxidação dos lipídios de membrana, levando a liberação de radicais livres que estimulam a produção de melanina pelos melanócitos25.
A gravidez e a utilização de hormônios exógenos, como o estrogênio e a progesterona, em contraceptivos e terapias hormonais, também são fatores que contribuem para o aparecimento da melanose. Assim como o uso de cosméticos e alguns medicamentos anticonvulsivantes, disfunções da tireoide e endocrinopatias26.
Em cerca de 66% dos casos, a lesão desenvolve-se no centro da face e inclui a fronte, nariz, lábio superior e queixo. Também pode ocorrer nas regiões malares e linha da mandíbula27.
Há maior frequência entre latinos, ainda que a prevalência exata seja desconhecida, estima-se que 66% das mulheres mexicanas desenvolvem melasma durante a gravidez, e um terço dessas mulheres mantem essa pigmentação pelo resto da vida28.
Para o diagnóstico é importante distinguir os tecidos doentes, identificar e localizar pigmentos, e estabelecer um diagnóstico diferencial do melas com outras doenças inflamatórias que também podem provocar hiperpigmentação. A Lâmpada de wood’s é uma ferramenta usada para determinar a profundidade da pigmentação na pele, pois dependendo da profundidade das manchas era escolhido o tratamento mais eficaz29.
Embora seja um mal de conotação predominantemente estético, sem nenhum outro problema de saúde associado, o melasma pode impactar diretamente na qualidade de vida do indivíduo. De acordo com Costa et al, o “melasma é uma dermatose frequente, e estudos mostram que o paciente acometido por ele se sente aborrecido, menos atraente e utiliza cosméticos para cobrir as manchas. Devido à aparência da pele, as atividades sociais são prejudicadas, pois o paciente acredita que as pessoas focalizam sua pele, em vez de prestar atenção no que ele está dizendo”. É o sofrimento psíquico que leva o paciente aos consultórios a procura de tratamento30.
O tratamento do melasma é demorado e exige dedicação por parte do paciente31. Para um tratamento eficaz é necessário identificar qual é a camada da pele acometida, assim, é possível desenvolver um protocolo de tratamento mais eficaz32.
O principal objetivo do tratamento do melasma é o clareamento e a prevenção da área a ser tratada. A grande maioria dos protocolos de tratamento baseiam-se, geralmente, na combinação de agentes despigmentantes e fotoprotetores. Alguns dos princípios ativos desses clareadores têm como mecanismo de ação atuar interferindo na produção ou na transferência de melanina, tornando, assim, possível o clareamento da mancha. Não existe uma cura definitiva para o melasma, o que geralmente é insatisfatório devido à grande recorrência33.
3.2. Hidroquinona 
A hidroquinona é um composto fenólico obtido através da metabolização endógena do benzeno, quimicamente conhecida 1,4 benzenodiol, apresenta-se como um cristal branco ou incolor, de sabor adocicado que se torna escuro em contato com oxigênio. Seu peso molecular é de 110,11 g/mol, com ponto de fusão em torno de 170 °C e ponto de ebulição entre 285 °C e 287 °C. É solúvel em etanol, éter etílico, clorofórmio e em 14 partes de água34.
Em 1844, Woehler, foi o primeiro pesquisador a obter a hidroquinona, por via sintética, através da adição de hidrogênio à 1,4-benzoquinona. Na natureza podemos encontrá-la em café, chá, frutas como a pera, cerveja, vinhos e folhas de uva-ursi35.
Utilizado e diversos processos industriais, como na produção de papel, revelador fotográfico, alimentos e na aplicação de cosméticos para o clareamento da pele36.
Contudo, o seu efeito despigmentante da pele só foi observado durante a segunda guerra mundial entre operários que trabalhavam na indústria de borracha que se encontravam em contato direto com monobenziliéter de hidroquinona37. Mas somente em 1961, Spencer realizou um estudo utilizando a hidroquinona como agente despigmentante39.
Segundo Gardoni et al (2004), o efeito clareador da hidroquinona deve-se ao seu potencial de inibição da formação de melanina. Isso ocorre devido a inibição da tirosinase pela hiroquinona, o que impossibilita a transformação de tirosina em DOPA (dioxifenilalanina), processo primordial para a síntese da melanina. Possivelmente, essa inibição, dá-se devido a ligação da hidroquinona com a enzima ou pela interação com moléculas de cobre no seu sítio de ligação. Levando a alteração do melanossomo e consequentemente a sua destruição38.
A hidroquinona é considerada padrão ouro para o tratamento de melasma, podendo ser utilizada em associação a outros compostos e com fotoprotetores38.
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
De acordo com Guevara et al (2001), o melasmapode ocorrer em ambos os sexos e todas as raças, porem a incidência é maior em indivíduos de origem hispânica e oriental e de fototipos intermediários. É mais comum em mulheres adultas e em idade fértil ou pós-menopausa. O sexo masculino apresenta apenas 10% dos casos. Em um estudo realizado pela Unesp de Botucatu, SP (Brasil), que envolveu 515 adultos trabalhadores do campus universitário, o melasma foi identificado em 34% das mulheres e em 6% dos homens). 
Nos artigos analisados pode-se perceber uma alta eficácia do tratamento do melasma com hidroquinona. Em 1998, em um estudo realizado por Amer, foi utilizado hidroquinona 4% em 50 pacientes com melasma e 89,5% dos pacientes apresentaram uma resposta satisfatória. Já Haddad et al. Desenvolveram um estudo randomizado, duplo-cego com 30 pacientes portadores de melasma, onde eles compararam a eficácia da hidroquinona 4% a outro composto clareador SWC (skin whitening complex®). E em 76,9% dos pacientes tratados com hidroquinona 4% obtiveram melhora.
 Reconhecendo que a hidroquinona é considerada padrão ouro o tratamento de melasma, em 2010, Moreira et al., realizou um estudo com o objetivo de comparar o tratamento com o Skin Whitening Complex® com a hidroquinona durante 90 dias, em 13 mulheres com melasma. Essas mulheres receberam duas formulações identificadas como “lado direito da face” e “lado esquerdo da face”. Na hemiface tratada com Skin Whitening Complex®, duas pacientes obtiveram melhora global e seis pacientes obtiveram melhora parcial. Já na face tratada com hidroquinona 4% quatro pacientes obtiveram melhora total e seis pacientes melhora parcial, concluindo-se que a hidroquinona 4% apresenta melhores resultados clínicos.
 Iraji et al (2012) comparou o uso do sulfato de zinco 10% a hidroquinona 4% em 72 mulheres durante 6 meses. As mulheres foram divididas em dois grupos, grupo A utilizou sulfato de zinco 10% e grupo B hidroquinona 4% creme. Após dois meses foi possível observar melhoras do melasma nos dois grupos, porem a redução no grupo B foi bem mais expressiva do que o grupo A.
 De acordo com a pesquisa realizada por Gardoni et al (2004), a hidroquinona 4% mostrou-se mais eficaz no clareamento das manchas do que o ácido fítico 2%, pois conseguiu reduzir o número de melanócitos.
Em relação aos efeitos colaterais, os artigos utilizados citam que alguns pacientes apresentaram eritema e descamação leve e que foi utilizado a hidroquinona 4%. Também na literatura pesquisada, foram encontrados relatos de que a utilização de hidroquinona por longos períodos de tempo, geralmente acima de 6 meses, em concentrações maiores que 5%, pode causar ocronose, dermatite de contato e hiperpigmentações transitórias, leucodermia e fotosensibilização.
 Com base na literatura pesquisa, em comparação a outros compostos, a hidroquinona é a substância que mostrou melhores resultados no tratamento do melasma. Porém, faz-se necessário o controle da concentração, do tempo de utilização da substância, a fim de evitar efeitos adversos, e assegurar o comprometimento do paciente com o tratamento.
5. CONCLUSÃO
Com a análise dos estudos realizados, foi possível concluir que a hidroquinona continua como o agente de maior eficácia para o tratamento do melasma, pois apresenta poucos efeitos colaterais quando utilizada em concentrações até 4% e durante um tempo controlado, e também mostrou-se mais rápida do que outros agentes despigmentantes, sendo assim, o método de tratamento mais utilizado para o clareamento do melasma.
Também é importante salientar que o paciente acometido pelo melasma deve seguir rigorosamente as orientações dadas pele profissional, principalmente a orientação acerca da fotoproteção, para garantir o sucesso do tratamento.
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