aula 4 farmacologia biotranformacao

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Farmacocinética: Biotransformação e Eliminação 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
O que são xenobióticos? 
São compostos de origem exógena aos quais os seres humanos estão 
expostos. Podem ser medicamentos, drogas, inseticidas, agrotóxicos, 
poluentes, fumaça, aditivos químicos, aditivos naturais (flavonoides, 
terpenos, ... ), fitoterápicos e etc. 
A biotransformação se destina a aliviar a carga destes xenobióticos. 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
(Metabolismo de Fármacos) 
É a alteração da estrutura química do medicamento 
dentro do organismo, através da ação de enzimas 
Biotransformação 
 
• Após ser distribuído, o fármaco sofre reações de metabolização no 
sistema hepático, onde todos os compostos formados tendem a ser 
mais hidrossolúveis e com menos atividade biológica; 
 
• De uma forma geral, a atividade farmacológica é perdida ou 
reduzida pela metabolização; 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
Os medicamentos possuem certas características (lipofilicidade, pouca 
ionização em pH fisiológico, ligação com proteínas plasmáticas) que 
levam a uma baixa excreção renal e a um longo tempo de ação no 
organismo, necessitando, portanto serem biotransformados. 
 
Fármacos lipossolúveis são mais passíveis de sofrer biotransformação 
por atravessarem mais facilmente a membrana celular. 
 
Os fármacos mais hidrossolúveis geralmente não necessitam de 
biotransformação e são excretados normalmente intactos (in natura). 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
Onde ocorre a Biotransformação? 
 
- Ocorre principalmente no fígado por este possuir um complexo 
enzimático bastante eficiente para tal (REL e microssomas). 
 
- Outros locais: rim, epitélio gastrintestinal, pulmões e plasma. 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
Qual é o objetivo da Biotransformação? 
 
Deixar o fármaco mais hidrossolúvel (polar) para poder aumentar a 
taxa de excreção renal e diminuir o seu volume de distribuição. A 
biotransformação existe não para deixar o composto menos tóxico, 
mas para deixá-lo mais fácil de ser eliminado do organismo. 
Consequências: - Aumento da polaridade 
- Redução do efeito 
- Ativação (pró-fármaco) 
- Inativação de substâncias 
- Produção de metabólitos tóxicos 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
Classificação das Reações de Biotransformação: 
 A reações de metabolização envolvem duas etapas: 
 
- reações de fase I 
- reações de fase II 
Funcionalização 
(fase não sintética) 
Conjugação 
(fase sintética) 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
Reações de fase I 
 
- Reações de funcionalização do xenobiótico. Grupos polares (CO2H, 
OH, NH2) são introduzidos ou expostos através das reações de 
oxidação, hidroxilação, redução e hidrólise. 
 
- Catalisada por um grupo de monoxigenases  citocromo P450 
(CYP450) e Flavina monoxigenases (FMO) 
 
Exemplos 
reações de oxidação (principal reação) 
reações de redução 
reações de hidrólise 
 
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO (PRINCIPAL REAÇÃO) 
Reações de fase I 
 
REAÇÕES DE REDUÇÃO 
 
REAÇÕES DE HIDRÓLISE 
Reações de fase I 
- São bem menos comuns que as reações de oxidação 
- Não envolvem enzimas microssomais hepáticas 
- Ocorrem no plasma e em muitos tecidos 
- Ligações éster e amidas são as mais suscetíveis à hidrólise 
 
- Estes grupos polares servem de âncora para a segunda etapa 
metabólica. 
Reações de fase I 
- Na fase I ocorrem reações 
químicas que darão origem 
a metabólitos mais polares 
(hidrossolúveis), mas nem 
sempre metabólitos 
inativos. 
Pacientes com 
problemas hepáticos 
NÃO devem usar 
PRÓFÁRMACOS! 
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
Reações de fase II 
 
- Também denominada de reação de conjugação ou ainda, reações de 
síntese. 
- Os grupos polares são ligados a novos grupos (acetil, sulfato, 
glutationa, ácido glicurônico e alguns aminoácidos) aumentando 
ainda mais a polaridade do xenobiótico. 
 
Exemplos 
reações de glicuronilação (grupamento glicuronil) 
(principal reação) 
reações de acetilação (grupamento acetil) 
reações de metilação (grupamento metila) 
reações de sulfatação (grupamento sulfato) 
 
- Muitas reações de 
conjugação ocorrem no 
fígado, mas outros tecidos 
também estão envolvidos: 
pulmão e rim. 
 
REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO 
Reações de fase II 
- Formam novos compostos pela inserção de um grupamento 
endógeno ao grupamento reativo do medicamento, ocasionando a 
sua inativação, aumentando a sua hidrossolubilidade e favorecendo 
a sua eliminação do organismo. 
Reações de fase II 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
O que esperar 
como resultados da 
Biotransformação? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fármacos ativos 
Metabólitos inativos (por 
modificação da configuração 
química do composto - é o mais 
comum de ocorrer) 
Metabólitos com maior ou 
menor grau de atividade 
que o composto original 
Fármacos inativos 
(pró-fármacos) 
Biot. 
Biot. 
Biot. 
 
 Polaridade 
Eliminação 
 do 
organismo 
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
1) Interação medicamentosa: Fármaco x Fármaco 
 
a) Indução enzimática: 
- É o aumento da atividade das enzimas e, portanto, aumento da 
atividade de biotransformação das substâncias. 
- Há um aumento da síntese de enzimas microssomais. 
- Isto faz com que haja um aumento da depuração plasmática e 
diminuição do tempo de ação farmacológica do(s) fármaco(s). 
- Esta situação pode ocasionar acúmulo de metabólitos tóxicos no 
organismo, que ainda não tiveram tempo de ser excretados. 
 
Ex: carbamazepina, fenobarbital, etanol crônico, rifampicina, etc. 
- A indução enzimática (aumento da síntese proteica -enzimas) ocorre por exposição 
prolongada á substância. 
- Normalmente é reversível. 
- A biossíntese de enzimas ocorre através da ação da substância estimulante sobre 
os fatores de transcrição e tradução. 
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
b) Inibição enzimática: 
 
- É a redução da atividade das enzimas e, portanto, diminuição 
atividade de biotransformação das substâncias. 
- Pode ser causada por um inibidor competitivo ou não competitivo 
- Ocorre o aumento do tempo de ação farmacológica do(s) 
fármaco(s). 
 
Ex: cimetidina, cloranfenicol, cetoconazol, etc. 
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
Interação medicamentosa: Fármaco x Etanol 
 
Ingestão crônica = faz aumentar o metabolismo de fármacos em 
aumento ao teor hepático de enzimas como a MAO e a citocromo P-
450, acelerando a depuração plasmática dos fármacos  indução 
enzimática 
 
Ingestão aguda = faz inibir o metabolismo dos fármacos, 
prolongando e intensificando seus efeitos (especialmente no caso de 
depressores do SNC)  inibição enzimática 
 
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
2) Idade: 
 
- Indivíduos neonatos (deficientes em realizar a glicuronidação) e 
idosos têm diminuição de quantidade / atividade de enzimas, 
diminuindo com isto a velocidade de biotransformação e se 
tornando mais susceptíveis a efeitos tóxicos. 
 
Ex: síndrome do bebê cinzento, causado pelo uso de cloranfenicol, 
que pode culminar em depressão respiratória, colapso 
cardiovascular, cianose e morte. 
http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle 
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
3) Fatores Genéticos: 
 
Ocorrência de polimorfismos, onde indivíduos podem ter maior 
ou menor quantidade de certas enzimas metabolizadoras no 
organismo, afetando com isto a velocidade de biotransformação. 
 
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
4) Sexo: 
Existem poucos relatos a respeito. 
 
Ex: a taxa de biotransformação de salicilatos e benzodiazepínicos é 
bem maior em homens, provavelmente devido à ação de 
andrógenos. 
 
5) Ambiente: 
A exposição à fumaça (fumantes) e pesticidas pode causar indução 
das enzimas. 
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
6) Fluxo sanguíneo hepáticox doenças hepáticas 
 
- Uma diminuição do fluxo sanguíneo hepático pode ocasionar 
em uma diminuição da velocidade de biotransformação e 
consequente aumento no tempo de ação farmacológica. 
 
- Essa diminuição pode ser ocasionada por doenças como cirrose, 
hepatite e esteatose. 
ELIMINAÇÃO 
É o processo responsável pela remoção de fármacos do organismo 
para o meio ambiente e tem um papel fundamental no término da 
atividade biológica de algumas substâncias. 
 
Eliminação (ou excreção) = passagem de drogas do meio interno 
para o meio externo. 
 
Existem 3 maneiras de se fazer a remoção de fármacos do sítio de 
ação: por eliminação, por redistribuição e por biotransformação. 
O QUE É ELIMINAÇÃO DE MEDICAMENTOS ? 
• O fármaco, em sua forma inalterada ou mesmo após ser 
biotransformado, deve ser eliminado do organismo. 
 
• Vias de eliminação: 
• via renal (mais importante). 
• via biliar; 
• via pulmonar; 
• via intestinal; 
• secreção nasal; 
• saliva; 
• suor; 
• leite materno; 
Os Rins: Principais funções renais 
 
• Eliminar substâncias tóxicas oriundas do metabolismo 
como, por exemplo, a ureia e a creatina; 
• Manter o equilíbrio de eletrólitos no corpo humano, tais 
como: sódio, potássio, cálcio, magnésio, fósforo, 
bicarbonato, hidrogênio, cloreto entre outras; 
• Regular o equilíbrio ácido/básico; 
• Regular a osmolaridade e o volume de líquido corporal 
eliminando o excesso de água do organismo; 
• Excreção de substâncias exógenas como, por exemplo, 
Medicaçõe. 
Principais funções renais: 
• Produção de hormônios: Eritropoetina (estimula 
a produção de hemácias), renina (eleva a pressão 
arterial), vitamina D (atua no metabolismo ósseo e 
regula a concentração de cálcio e fósforo no 
organismo), cininas e prostaglandinas; 
 
• Produção de urina para exercer suas funções 
excretoras. 
Suprarrenal 
Excreção de Medicamentos pela Via Renal: 
 
É a principal via de eliminação para a maioria das drogas, e em 
especial, para aquelas que são hidrossolúveis e não-voláteis. Pela 
urina são excretados fármacos na sua forma original e fármacos que 
sofreram alterações metabólicas (metabólitos). 
 
São 3 os mecanismos envolvidos: 
Filtração glomerular (FG) 
Secreção tubular ativa (STA) 
Reabsorção tubular passiva (RTP) 
 A principal via de eliminação, a renal, elimina um volume superior 
a 1 L/dia, filtra mais de 180 L de plasma/dia, excretando principalmente 
medicamentos, substâncias polares e hidrossolúveis em pH neutro. 
ELIMINAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
1) Filtração glomerular: 
 
• É dependente da fração de fármaco que está no plasma ligada a 
proteínas, pois somente moléculas pequenas, não ligadas, são 
filtradas pelos glomérulos. 
• As macromoléculas, inclusive a maioria das proteínas, não podem 
atravessar o filtro. Portanto, somente os fármacos na forma livre, 
não ligados às proteínas plasmáticas, podem ser filtrados. 
• Alguns fatores podem aumentar esta taxa de filtração, tais como a 
ingestão de álcool ou infusão isotônica I.V. isenta de constituintes 
de alto PM. 
Transporte 
por Difusão 
Até 20% do fluxo 
plasmático renal é 
filtrado através do 
glomérulo 
ELIMINAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
2) Secreção tubular: 
 
• Envolve 2 mecanismos de transporte: um para ácidos (carreador 
aniônico) e outro para bases (carreador catiônico); a seleção do 
carreador vai depender, então, da substância ser ácida ou básica. 
• Fármacos que sofrem secreção podem ter passado antes pelo 
processo de filtração. Porém, a secreção é um processo mais 
eficiente e rápido, que depura praticamente todo o fármaco do 
sangue. 
• O nível de ligação às proteínas plasmáticas não é relevante, pois o 
mecanismo secretor é capaz de tornar o fármaco ligado em livre, 
deixando-o disponível para a secreção ativa. 
- 80% de uma dose está 
ligada à proteína 
- Depuração lenta por 
filtração 
- Mas é quase totalmente removida por 
secreção tubular proximal 
Veja o exemplo da Benzilpenicilina 
BULA: A probenecida aumenta e prolonga os níveis séricos de 
penicilina. A administração concomitante de probenecida com 
penicilinas reduz o grau de excreção pela inibição competitiva 
da secreção tubular renal de penicilina. 
• A probenecida compete pelo mesmo sistema de transporte que a penicilina. 
 
• Tem sido administrada junto com a penicilina para prolongar a ação dessa ao 
retardar sua secreção tubular. 
 
pela probenicida. 
A probenecida é um dos principais agentes uricosúricos, muito utilizada em associações de medicamentos (em especial 
a antibióticos). 
3) Reabsorção tubular: 
• As substâncias que se 
encontram no interior dos 
túbulos urinários são 
reabsorvidas para o plasma de 
acordo com suas as 
características físico-químicas 
(pKa, coeficiente de partição 
O/A, afinidade às ptns 
plasmáticas) e do pH da urina. 
• Compostos lipossolúveis são absorvidos passivamente enquanto os 
hidrossolúveis são excretados. 
FATORES QUE PODEM INFLUENC NA ELIMINANAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
1) Ligação às proteínas plasmáticas 
2) Velocidade de biotransformação 
3) Solubilidade do fármaco 
4) pka do fármaco 
5) pH urinário (*) 
6) Peso molecular 
7) Competição pelo transporte 
ELIMINAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
• Alterações no pH urinário podem facilitar 
a reabsorção de algumas substâncias ou a 
excreção de outras. 
Substância básica Rapidamente excretada na 
urina ácida 
Substância ácida 
Rapidamente excretada na 
urina alcalina 
Favorecimento da ionização 
Inibe reabsorção 
Veja o exemplo da Aspirina 
Ácido acetilsalicílico 
- É um ácido 
- O que fazer em casos de superdosagem? 
- R: Acelerar a eliminação. 
- Como? 
- R: Alcalinizando a urina 
 
• Na figura A, vemos a depuração do 
fármaco Fenobarbital, no cão, em 
função do fluxo urinário. 
 
• Como o fenobarbital é ácido, a 
alcalinização da urina aumenta sua 
eliminação em cerca de 5 vezes. 
 
O efeito do pH urinário na eliminação de fármacos 
Depuração renal 
Taxa FG + Taxa STA – Taxa RTP 
 Filtração glomerular (FG) 
 Secreção tubular ativa (STA) 
 Reabsorção tubular passiva (RTP) 
AULA 03: ADMINISTRAÇÃO E ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS 
Referências: 
 
• KATSUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 12. ed. Rio de Janeiro: Guanabara 
Koogan, 2014. 
• RANG, H. P.; DALE, M. M. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012. 
• SILVA, Penildon. Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. 
• HOWLAND, R. D. & MYCEK, M. J. Farmacologia Ilustrada. 3ª ed. Porto Alegre: 
Artmed, 2007 
 
• FUCHS, F. D. & WANNMACHER, L.. Farmacologia Clínica – Fundamentos da 
Terapêutica Racional. 4a. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. 
 
• CRAIG, C. R. & STITZEL, R.E. Farmacologia Moderna com Aplicações Clínicas. 6a. ed. 
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005. 
• Escosteguy CC Metodologia de ensaios clínicos randomizadosArq Bras Cardiol volume 
72, (nº 2), 1999 
Material do SIA adaptado por Virginia Freitas