BASES GENÉTICAS DO CANCER

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CF Uderley 3 de fevereiro de 2020 
 
− Câncer: 
o células que não respondem aos controles 
normais de crescimento e que leva a 
formação de uma massa ou tumor 
(neoplasma) com capacidade de invadir e 
colonizar outros locais (metástases). 
o Células cancerosas não respondem a sinais, 
como inibição de contato (bate em outra 
célula para de se multiplicar) e são 
resistentes a apoptose (morte celular 
programada). Apresentam capacidade 
proliferativa infinita, não se tornam 
senescentes (não envelhecem) e perdem a 
dependência de ancoragem (pode estar solta 
e migrar para outros tecidos). 
 
 
 
 
 
 
o Um tumor pode ser benigno e não lesivo (expansão lenta) – não prejudica tanto a fisiologia do 
organismo. 
 
→Benignos – Proliferação seguida de 
diferenciação 
 Problema: Em 
Glândulas Endócrinas secretam mais 
hormônio (sérios distúrbios) 
 
 
→Tumores Malignos – Proliferam e 
não diferenciam 
A neoplasia maligna apresenta uma 
expansão rápida que progressivamente 
infiltram, invadem e destroem o tecido 
circundante 
 
 
 
 
 
 
Apresentam capacidade angiogênica (potencial de 
formar novos capilares) 
 
 
Podem metatastizar 
 
CF Uderley 3 de fevereiro de 2020 
 
o Tumores Malignos – Apesar da proliferação o processo de diferenciação é interrompido 
o Tumor primário pode gerar tumores secundários (metástases) 
→Quanto mais INDIFERENCIADA – MAIOR MALIGNIDADE, sendo as vezes impossível detectar a origem 
 
 
Estágios do desenvolvimento de um tumor 
 
 
 
 
1. Surgimento de uma célula tumoral (mutação) 
2. Hiperplasia 
3. Displasia 
4. Tumor in situ 
5. Tumor com metástases (Câncer invasivo) 
 
• Hiperplasia: aumento no número de células 
• Displasia: alteração do programa de crescimento e diferenciação celular 
• Tumor in situ: tumor não invasivo 
• Tumor invasivo: tumor em metastase que pode ser levado para outros órgãos pelo sangue 
 
 
 
 
CÂNCER - Apresenta grande contribuição genética 
 
 
 
→MUTAÇÃO - mudanças permanentes no DNA 
Agentes mutagênicos - agentes químicos, físicos e biológicos que alteram o DNA 
Escapam ao mecanismo de REPARO DO DNA 
CF Uderley 3 de fevereiro de 2020 
 
 
EX: Nitrosaminas são consumidas a partir de alimentos naturais 
e ou produzidas no estômago a partir de nitritos conservantes. 
Interage com a guanina, metilando-a. 
 
EX: Dímero de pirimidina: Efeito da radiação UV 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismos básicos de reparo do DNA 
 
 
 
 
 
 
Mutações com ganho de função 
em proto-oncogenes 
 
• Os proto-oncogenes (gene normal) são 
convertidos em oncogenes por mutações no 
DNA que causam um “ganho de função” 
• Diversos mecanismos que levam a conversão 
de proto-oncogenes a oncogenes são 
conhecidos 
 
 
 
 
 
 
CF Uderley 3 de fevereiro de 2020 
 
Mecanismos de conversão de proto-oncogenes→oncogenes 
 
1. 
 
-Aumento na produção de proteína sinalizadora para o fator de crescimento celular – levando a multiplicação 
descontrolada 
 
 
 
 
 
 PROTO-ONCOGENES 
Os proto-oncogenes controlam o crescimento e a 
divisão celular 
(I) Codificam proteínas que são fatores de 
crescimento (sinalizador) 
(II) Receptores de fatores de crescimento 
(III) Proteínas transdutoras de sinal 
(IV e V) Reguladores do ciclo celular 
(VI) fatores de transcrição (de DNA) 
 
 
 
 
 ONCOGENES 
• Nome do oncogene: letra minúscula e itálico (ex: myc) 
• Nome do produto (proteína) do oncogene: Começa com letra maiúcula e sem itálico (Myc) 
 
 
 PROTO-ONCOGENES/TUMOR 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CF Uderley 3 de fevereiro de 2020 
 
 Atuação de alguns oncogenes 
 
 
 
→Os oncogenes e a cascata de transdução de sinal 
• Todos os genes de proteínas das cascatas de transdução de sinal de fatores de crescimento são 
proto-oncogenes e podem sofrer alterações para oncogenes 
1) Fatores de crescimento e receptores de fatores de crescimento 
2) Proteínas de transdução de sinal 
3) Fatores de transcrição 
 
 
1) Fatores de crescimento e receptores de fatores de crescimento 
• FATORES DE CRESCIMENTO: ligam-se aos seus receptores na membrana, estimulando a rota de 
transdução de sinais e ativando certos genes que levam a multiplicação dessas células 
• Se o fator de crescimento ou o receptor são produzidos em excesso, as células podem proliferar 
anormalmente. 
 
 
2) Proteínas de transdução de sinal e fatores de transcrição 
• SÃO PROTO-ONCOGENES 
• Ras = proteína G monomérica. Ativada quando ligada ao GTP vai 
migrar pela membrana e ativar uma nova proteína 
• Raf = serina/tirosina quinase 
• MEK = MAP-quinase 
• MAP Quinase (Mitogen Activated Protein Kinases - Proteíno-
quinases ativadas por mitógenos) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Os oncogenes e o aumento do ciclo celular 
• O crescimento celular envolve duplicação do DNA e 
divisão celular 
• É ativado por fatores de crescimento, hormônios e outros 
mensageiros 
• Esses ativadores funcionam por meio de ciclinas, quinases 
dependentes de ciclinas (CDKs) e são inibidas por 
Inibidores dependentes de quinases (CKIs) 
 
 
 
 Genes supressores de tumor 
• Codificam moléculas envolvidas na regulação da proliferação celular 
• Inibe a proliferação em resposta a certos sinais, como por exemplo a lesão do DNA 
 
 Genes supressores de tumor que regulam diretamente o ciclo celular 
• rb – gene do retinoblastoma 
• Regula a ativação de fatores de transcrição (E2F) 
• Participa da transição de fase G→S 
 
- Proteína p53: 
• p53: proteína p53 (Fator de transcrição) regula o ciclo celular e a apoptose 
• A p53 é chamada de guardião do genoma, pois interrompe a duplicação em células que sofreram lesão 
do DNA, direcionando para apoptose 
• A perda dos dois alelos p53 é encontrado em mais de 50% dos tumores humanos 
• Impede – células que sofreram danos no DNA – entrem na fase S 
• Desencadeia mecanismos de Apoptose quando existe dano no DNA 
 
P53: 
1) Liga-se ao local de lesão do DNA 
2) Ativa transcrição do p21 que inibe a atividade do complexo ciclina/CDK (Inibe ciclo celular) 
3) Ativa transcrição GADD45 (repara DNA) 
4) Ativa gene Bax (apoptose) 
CF Uderley 3 de fevereiro de 2020 
 
 
Como: P53 – desencadeia apoptose 
Papel central no tratamento do câncer pela radioterapia, que altera tanto a celula que ativa a P53 
Célula cancerosa e as normais têm seu DNA modificado pela radiação 
• Normais: serão reparadas antes da fase S 
• Cancerosas: se o gene p53 estiver funcionando elas seguem para apoptose e serão eliminadas 
Células Cancerosas com o gene p53 danificado: são muito resistentes ao tratamento com radioterapia 
 
 
 
 Genes supressores de tumor que afetam receptores/transdução de sinal 
• Reguladores de Ras: a familia Ras está envolvida em transdução de sinal de vários hormônios e 
fatores de crescimento 
• Proteína Ras 
• Normal – é uma proteína G (da membrana celular) ativada por estímulos 
extracelulares, e depois é desativada facilmente 
• Defeituosa – (mutante) permanece ativada enviando sinais para a célula se dividir 
• O NF-1 (neurofibromina) se liga a Ras e inativa a sua atividade de GTPase, 
diminuindo a proliferação celular 
 
 
 
 
 
 
 Mutações em enzimas de reparo 
• As enzimas de reparo são genes supressores de tumor, já que se ocorrer o reparo antes do final da 
duplicação do DNA, não ocorrerá a mutação. 
• Ex: mutações herdadas nos genes supressores de tumor brca1 e brca2 predispõem mulheres ao 
câncer de mama 
Genes brca 1 e 2 
 
 
 Genes supressores de tumor que afetam a adesão celular 
• Caderina (glicoproteína) medeia a adesão célula-célula 
dependente de cálcio 
• Elas são ancoradas intracelularmente por cateninas, 
que ligam a filamentos de actina. 
• A perda da expressão da E-caderina permite a célula 
migrar em metástase. Ex: câncer gástrico 
• A catenina atua também como fator de transcrição. O 
complexo APC (polipose adenomatosa do cólon) 
inativa a catenina. Se APC não é expressa, os níveis 
de catenina aumentam e ela ativa atranscrição de 
myc e outros genes de regulação do ciclo celular. 
Mutações no APC leva a maioria dos casos de câncer 
hereditário de cólon 
 
 
CF Uderley 3 de fevereiro de 2020 
 
 
 
 Genes supressores de tumor 
 
 
 
 
 
 
 Câncer e apoptose 
• Apoptose elimina as células supérfluas 
• A célula se retrai, a cromatina condensa, o núcleo se fragmenta, a membrana celular forma bolhas, a 
célula se quebra em vesículas apoptóticas 
 
 
 Organismos Multicelulares 
• a morte celular programada é um evento normal 
• Benigno 
 
A proliferação e a sobrevivência inapropriada de células representam um perigo real 
 
Células cancerígenas desobedecem aos controles de proliferação e sobrevivência celular 
 
 
 
Apoptose 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CF Uderley 3 de fevereiro de 2020 
 
 Rotas normais para apoptose 
• Dividida em três fases: 
1.Iniciação: sinais externos associados a 
receptores da morte para o Fator de Necrose 
Tumoral (TNF), sinais internos como lesão no 
DNA, lesão mitocondrial 
2.Fase de integração de sinal: Balanceamento 
entre sinais apoptóticos e antiapoptóticos (regulado 
por proteínas bcl-2) 
3.Fase de execução: realizado por proteínas 
proteolíticas caspases 
 
 
 
 
 
 
 
 Integração de sinais pro e antiapoptóticos 
• As proteínas bcl-2 do tipo antiapoptótico inserem 
na membrana externa da mitocôndria para 
antagonizar os fatores pro-apoptótico 
 
 Células cancerosas desviam da apoptose 
• Mutações nos genes que controlam a apoptose 
 
 
→Câncer necessita de múltiplas mutações 
Ex. câncer de cólon 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HEREDITÁRIO OU ESPORÁDICO? 
Alguns exemplos conhecidos 
 
1. ONCOGENE ativado nas Síndromes do Câncer Hereditário 
Adenomatose Endócrina Múltipla, Tipo 2 (MEN2) 
▪ Distúrbio autossômico dominante 
▪ Alta incidência de carcinoma medular da tireóide 
▪ Mutações no gene RET (codifica um receptor tirosina quinase) 
CF Uderley 3 de fevereiro de 2020 
 
 
Ativam o receptor (fosforila a tirosina mesmo na ausência de ligação pelo ligante) 
 
 
 
Indivíduos que herdam UMA mutação de ativação em RET 
 
60% chance de desenvolvimento de carcinoma medular da tireóide 
 
2. ONCOGENES ativados no câncer esporádico 
Oncogene mais frequente – ras (variantes h-ras, K-ras N-ras) 
Codifica a proteína Ras 
• Normal – é uma proteína G (da membrana celular) que é ativada por estímulos extracelulares, e depois 
desativada facilmente 
• Defeituosa – (gene com mutação) permanece ativada enviando sinais constantes para a célula se dividir 
• Mutação em ponto em Célula somática 
• Observada em vários tumores 
• Gene Ras – alvo mutacional de muitos carcinógenos 
• Atualmente: 50 oncogenes humanos conhecidos 
• Poucos são herdados 
 
 
 
 
 
 
 
 
3. Ativação de Oncogenes por translocação 
 
 
 
 
 
4. A TELOMERASE como ONCOGENE 
TELOMERASE – transcriptase reversa (sintetiza TTTAGG nas extremidades do DNA) 
A medida que as células se diferenciam: 
a atividade da telomerase diminui → telômeros encurtam a cada divisão celular → Apoptose 
 
 
Tumores: 
→Expressão da telomerase persiste e essas células se proliferam indefinidamente 
→A expressão persistente da telomerase não parece um evento primário que inicia um câncer humano, mas 
parece ser uma importante etapa subsequente que permite a sobrevivência das células cancerosas, apesar 
da divisão celular contínua. 
CF Uderley 3 de fevereiro de 2020 
 
 
 
 
 GENES SUPRESSORES DE TUMOR (TSGs) 
Altamente heterogêneos 
▪ Controladores – regulam diretamente o crescimento celular 
▪ De manutenção – envolvidos no reparo de danos ao DNA 
 
-Recessivos – perda de função 
 
-Perda dos dois alelos leva indiretamente ao Câncer 
 
 
Hipótese dos dois eventos 
Tumor: Formas esporádica e hereditária 
• Herda uma mutação: heterozigoto 
• Sofre uma segunda mutação: homozigoto 
 
 
 
1. Gene do Retinoblastoma (Rb) 
• Raro e Recessivo 
• Localização 13q14 
• Nas crianças com Retinoblastoma Hereditário (40%) 
 Em todas as células do corpo, falta um pedaço do cromossomo 13 (deleção) 
 Enquanto o outro cromossomo 13 está intacto 
BASTA: o segundo evento (mutação somática) 
Tumores múltiplos, geralmente nas duas retinas 
Na forma esporádica – são necessárias 2 mutações nos dois cromossomos 
Geralmente ocorre em apenas em uma retina 
 
 
 
2. Gene P53 – “Defensor Permanente do DNA” 
Proteína p53 
Impede – células que sofreram danos no DNA – entrem na fase S 
• Desencadeia mecanismos de Apoptose quando existe dano no DNA 
• Cerca de 50% de todos os Tumores Malignos humanos 
• Apresentam mutação ou deleção do gene TP53 
• Muito invasivos 
• Muitas metástases 
• Identificadas: 1000 mutações diferentes no gene p53 em células tumorais humanas 
• Portanto: a proteína codificada pelo p53 é muito sensível a qualquer pequena modificação em 
sua sequência de aminoácidos. 
 
 
 
3. BRCA1 e BRCA2 (BReast CAncer ou câncer de mama) 
Gene BRCA1 – Mama e câncer do ovário 
CF Uderley 3 de fevereiro de 2020 
 
Gene BRCA2 - Mama e pâncreas 
• Camundongos com estes genes eliminados 
Não sobrevivem além das fases iniciais da vida embrionária 
EUA – 0,5% das mulheres tem mutação em uma cópia do gene BRCA1 
Portanto: suscetíveis ao câncer da mama pela possível mutação no único gene BRCA1 normal 
 
 
 
4. Gene APC (Adenomatous Polyposis Coli ou polipose adenomatosa do cólon) 
• Presença de múltiplos pólipos no cólon (intestino grosso) 
• Adenomas pré malignos 
• Devem ser removidos por cirurgia – pois frequentemente se transformam em tumores malignos 
• Doentes – apresentam deleção de um pequeno segmento do cromossomo 5 - Onde se localiza o 
gene APC 
• Indivíduos com 1 deleção → Basta ocorrer mais uma mutação, no gene normal, para que cesse o 
efeito protetor dos genes APC → Aumenta a possibilidade do pólipo se transformar em maligno 
 
 
A. Progressão do tumor de intestino grosso (colorretal) pelo acúmulo de mutações – 10 a 20 anos 
 
 
 
B. Milhares de pólipos em um paciente com uma mutação do APC herdada. C. seção transversal de 
um pólipo 
 
Tumores causados por Vírus 
 
 
 
Vírus com genoma de DNA 
• possuem genes que codificam proteínas com função de remover o bloqueio para que a célula entre 
em mitose 
• São agentes oncogênicos muito fracos nos humanos 
 
 
Dois vírus de DNA oncogênicos nos humanos 
1. Epstein-Barr (EPV) 
• É um herpes vírus que infecta as células B 
• Associado com carcinoma nasofaringeal 
2. Vírus da hepatite B 
• Está associado ao carcinoma hepatocelular primário 
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• Mais frequente tumor de fígado 
• Uma das neoplasias mais letais 
 
Vírus com genoma de RNA 
• Podem conter oncogenes, que são cópias defeituosas 
• De proto-oncogenes existentes nas células e adquiridos por esses vírus em infecções anteriores 
 
 
Vírus de RNA oncogênicos nos humanos 
• HTLV-1 (vírus linfotrópico para às células T humanas) Causa tipo incomum de leucemia 
• HTLV-2 - causa outra variante de leucemia 
• HIV 
Possuem um gene – tat - cujo produto parece controlar a replicação viral