Imunologia - Terapias com checkpoints imunológicos para tratamento do câncer _ Blog Jaleko

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Terapias com checkpoints
imunológicos para tratamento do
câncer
9 meses atrás • Comentar • por Nicholas Rodrigues • 328 Visualizações • 7 tempo de leitura
Escrito por Nicholas Rodrigues
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O combate ao câncer é um dos maiores desafios de saúde da humanidade, devido à
sua complexidade e elevado número de óbitos anuais. No final do século XIX e início
do século XX, surgiu o conceito de que a ativação do sistema imunológico poderia
ser uma estratégia promissora para atacar células cancerígenas. Desde então,
muitos cientistas se envolveram em intensa pesquisa básica e descobriram
mecanismos fundamentais que regulam a imunidade anti-tumoral. Apesar do
progresso científico notável, as tentativas de desenvolver novas estratégias
generalizáveis ​​contra o câncer se mostraram difíceis.
No passar dos anos, pesquisadores perceberam que estimular a capacidade
inerente do nosso sistema imunológico de atacar as células tumorais seria a melhor
forma de combater esta comorbidade. Sendo assim, no ano de 2018, os laureados
do Nobel estabeleceram um princípio inteiramente novo para a terapia do câncer.
James P. Allison, em conjunto com Tasuku Honjo, descobriram e estudaram
proteínas que funcionam como “freios” no sistema imunológico. Ambos
pesquisadores perceberam o potencial de liberar o freio e, assim, liberar nossas
células imunológicas para atacar tumores, desenvolvendo este conceito em uma
nova abordagem para o tratamento de pacientes. Tais achados representaram um
marco na luta contra o câncer.
TERAPIAS DE COMBATE AO CÂNCERTERAPIAS DE COMBATE AO CÂNCER
O câncer compreende muitas doenças diferentes, caracterizadas pela proliferação
descontrolada de células anormais com capacidade de disseminação para órgãos e
tecidos saudáveis. Atualmente, várias abordagens terapêuticas estão disponíveis
para o tratamento do câncer, incluindo radiação, cirurgia e outras estratégias,
algumas das quais receberam prêmios Nobel em anos anteriores. Estes incluem:
– Métodos para tratamento hormonal para câncer de próstata (Huggins, 1966);
– Quimioterapia (Elion e Hitchings, 1988) e;
– Transplante de medula óssea para leucemia (Thomas, 1990).
No entanto, o câncer avançado permanece imensamente difícil de tratar, sendo
necessárias novas estratégias terapêuticas.
ACELERADORES E FREIOS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOACELERADORES E FREIOS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO
A capacidade de discriminar o próprio de não próprio é a propriedade fundamental
do sistema imune, de modo que bactérias invasoras, vírus e outros patógenos
possam ser atacados e eliminados. Os linfócitos T são células fundamentais para
este mecanismo de defesa. Eles possuem receptores que se ligam à estruturas
reconhecidas como estranhas, desencadeando o sistema imunológico para uma
defesa direcionada. Proteínas adicionais (citocinas, quimiocinas, coestimuladores e
etc) atuam como aceleradores de células T, sendo necessárias para desencadear
uma resposta imune completa.

Entretanto, os linfócitos T não podem ser ativados indefinidamente, e mecanismos
adicionais garantem que estas células sejam controladas ao término das respostas
imunes. Muitos cientistas contribuíram com essa importante pesquisa básica e
identificaram proteínas que funcionam como freios nas células T, controlando ou
inibindo a ativação imunológica.
Esse equilíbrio complexo entre aceleradores e freios é essencial para um controle
rígido, de forma que assegure o envolvimento eficiente do sistema imune no ataque
contra microrganismos estranhos, evitando a ativação excessiva, que pode levar à
destruição autoimune de células e tecidos saudáveis.
IMUNOLOGIA DO TUMORIMUNOLOGIA DO TUMOR
Quando falamos de tumores, não mencionamos apenas as células, mas uma série de
elementos celulares e não celulares que fazem parte do que chamamos de
microambiente do tumor. O mesmo possui muita matriz extracelular e proteínas
atuando no crescimento dos cânceres.
Os linfocitos T CD8 até são ativados, mas quando chegam no microambiente são
desativados, pois podem haver células T REG expressando CTLA-4 e demais
células expressando ligantes de PD-1. Tal processo é chamado de “exaustão de
linfócitos”, e os anticorpos estudados servem basicamente para reverter este freio.
Diferente do CTLA-4, que é uma proteína de células T, o ligante de PD1 pode ser
expresso em células fora do sistema imune, incluindo células tumorais
CHECKPOINTS IMUNOLÓGICOSCHECKPOINTS IMUNOLÓGICOS
Um novo princípio para terapia imunológica surgiu na década de 1990. Em seu
laboratório, na Universidade da Califórnia, em Berkeley, James P. Allison estudou o
CTLA-4. Ele foi um dos vários cientistas que fizeram a observação de que o CTLA-4
funciona como um freio nas células T.
Enquanto algumas equipes de pesquisa exploraram o mecanismo como alvo no
tratamento de doenças autoimunes, Allison propôs uma ideia diferente. Ele já havia
desenvolvido um anticorpo que poderia se ligar ao CTLA-4 e bloquear sua função.
Allison, agora, começou a investigar se o bloqueio dessa proteína poderia ativar o
sistema imunológico para atacar as células cancerígenas.
Os resultados iniciais foram espetaculares. Em um experimento de camundongos
com câncer, os anticorpos que inibiam o freio imunológico levaram à cura desses
camundongos devido à atividade destravada das células T anti-tumorais.
Allison continuou seus esforços para desenvolver a estratégia em uma terapia para
humanos, apesar do pouco ou quase nulo interesse da indústria farmacêutica. Logo
surgiram resultados promissores e, em 2010, um importante estudo clínico mostrou
efeitos notáveis ​​em pacientes com melanoma avançado, um tipo de câncer de pele.
Em vários pacientes, os sinais de câncer desapareceram. Tais resultados ​​nunca
haviam sido vistos em estudos anteriores neste grupo de pacientes.
Em paralelo, no ano de 1992, Tasuku Honjo descobriu a PD-1 e sua importância
para a terapia do câncer. Determinado a desvendar seu papel, Honjo explorou a
função dessa proteína em uma série de experimentos realizados ao longo dos anos,
em seu laboratório.
Os resultados mostraram que o PD-1, similar ao CTLA-4, também funciona como
um freio de células T, Em experimentos com animais, o bloqueio da PD-1 também
mostrou ser uma estratégia promissora na luta contra o câncer, como demonstrado
por Honjo e outros grupos. Isso abriu o caminho para a utilização da PD-1 como
alvo no tratamento contra o câncer em humanos.
O desenvolvimento clínico seguiu e, em 2012, um estudo importante demonstrou
uma eficácia clara no tratamento de pacientes com diferentes tipos de câncer. Os
resultados foram surpreendentes, levando à remissão e possível cura em vários
pacientes com câncer metastático, uma condição que anteriormente havia sido
considerada intratável.
TERAPIA COM CHECKPOINT IMUNOLÓGICO PARA O CÂNCER HOJE E NOTERAPIA COM CHECKPOINT IMUNOLÓGICO PARA O CÂNCER HOJE E NO
FUTUROFUTURO
Sabemos agora que o tratamento referido como “terapia de checkpoint imunológico”mudou fundamentalmente o resultado para certos grupos de pacientes com câncer
avançado. Entretanto, tal terapia ainda possui muitos efeitos colaterais devido à
superativação de linfócitos, o que pode desencadear respostas autoimunes.
Das duas estratégias de tratamento, a terapia com checkpoint para PD-1 tem se
mostrado mais eficaz, e resultados positivos estão sendo observados em vários
tipos de câncer, incluindo linfoma, melanoma e até câncer de pulmão.
Atualmente, novos estudos clínicos indicam que a terapia combinada, visando
CTLA-4 e PD-1, pode ser ainda mais eficaz.
Assim, Allison e Honjo inspiraram esforços para combinar diferentes estratégias,
para liberar os freios do sistema imunológico, com o objetivo de eliminar as células
tumorais de forma ainda mais eficiente.
Um grande número de testes terapêuticos com checkpoint estão em andamento
contra a maioria dos tipos de câncer, e novas proteínas de checkpoint estão sendo
testadas como alvos. Por cerca de 100 anos, os cientistas estudaram como envolver
o sistema imunológico na luta contra o câncer. Até o momento das descobertas dos
dois laureados, o progresso no desenvolvimento clínico foi modesto. As terapias
atuais envolvendo Checkpoints imunológicos revolucionou o tratamento do câncer e
mudou fundamentalmente a forma como vemos o manuseio clínico e do câncer.
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