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FACULDADE VÉRTICE – UNIVÉRTIX SOCIEDADE EDUCACIONAL GARDINGO LTDA. – SOEGAR JOÃO PEDRO DE FREITAS PERFEITO LORRANE SILVA DUTRA MARIA LUIZA MOREIRA HUBNER DE SOUZA MATEUS SILVA FONSECA O TRATAMENTO DA DOENÇA DE AZHEIMER E O USO DE CANABINOIDES EM ALGUMAS CONDIÇÕES MATIPÓ 2020 JOÃO PEDRO DE FREITAS PERFEITO LORRANE SILVA DUTRA MARIA LUIZA MOREIRA HUBNER DE SOUZA MATEUS SILVA FONSECA O TRATAMENTO DA DOENÇA DE AZHEIMER E O USO DE CANABINOIDES EM ALGUMAS CONDIÇÕES Trabalho Acadêmico apresentado à disciplina Fisiopatologia e Farmacoterapia I do curso de Farmácia da Faculdade Univértix, como nota parcial para a conclusão da disciplina. Orientador: Profº. Renata Aparecida Fontes MATIPÓ 2020 Sumário Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer ........................................ 4 O uso de canabinóides como alternativa para o tratamento do Alzheimer ... 6 Uso do canabidiol na Ansiedade e Insônia ...................................................... 7 Canabidiol (CBD) ......................................................................................... 8 Efeito ansiolítico ........................................................................................... 8 Efeito sedativo e sobre o sono ................................................................... 10 Uso do canabidiol na Esquizofrenia ............................................................... 10 Uso do canabidiol na doença de Mal de Parkinson ....................................... 12 Uso do canabidiol no Autismo ........................................................................ 13 Uso do canabidiol para controle da Epilepsia ................................................ 15 Uso do canabidiol na Dor Neuropática .......................................................... 17 Referências ................................................................................................... 19 Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer A doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de declínio cognitivo em adultos, sobretudo idosos, representando mais da metade dos casos de demência. A idade é o principal fator de risco: sua prevalência passa de 0,7% aos 60 a 64 anos de idade para cerca de 40% nos grupos etários de 90 a 95 anos. Isso revela a magnitude do problema no Brasil, onde já vivem cerca de 15 milhões de indivíduos com mais de 60 anos. A DA caracteriza-se por distúrbio progressivo da memória e outras funções cognitivas, afetando o funcionamento ocupacional e social. O transtorno da memória afeta os processos de aprendizado e evocação. Ocorre diminuição na aquisição de novas informações, com piora progressiva até que não haja mais nenhum aprendizado novo. Embora haja certa preservação da memória remota, em estágios iniciais, a perda de memória é global na evolução da DA. O indivíduo tornase progressivamente incapaz de desempenhar atividades da vida diária (trabalho, lazer, vida social) e de cuidar de si mesmo (cuidar do próprio asseio pessoal, vestir-se, alimentar-se), passando a depender de um cuidador. Na doença avançada, observa- se a tríade afasia, apraxia e agnosia, caracterizada pela perda significativa da linguagem, da capacidade de desempenhar tarefas e de nomear pessoas e objetos. Alterações psíquicas e comportamentais, tais como psicose, alterações do humor e do sono, agitação psicomotora e agressividade, estão presentes em até 75% dos casos, em algum estágio da evolução da demência, causando grande desgaste para os cuidadores, e necessitando de intervenções farmacológicas pontuais. Ao longo do curso evolutivo, diferentes mecanismos de neurodegeneração preponderam nas distintas regiões cerebrais acometidas, de acordo com a idade do paciente e dos fatores de risco presentes. As vias neurais pertencentes ao sistema colinérgico e suas conexões são preferencialmente atingidas na DA. As alterações cerebrais características da DA são as placas senis (ou neuríticas) e os emaranhados neurofibrilares. As placas senis resultam do metabolismo anormal da proteína precursora do amilóide (APP), conduzindo à formação de agregados do peptídeo β-amilóide; os emaranhados neurofibrilares formam-se a partir do colapso do citoesqueleto neuronal, decorrente da hiperfosforilação da proteína tau. Estas alterações ocorrem, desde o início da doença, em estruturas do lobo temporal medial, incluindo o hipocampo e o giro para-hipocampal, consideradas estruturas essenciais para os processos de memória. Com a evolução da doença, o processo degenerativo se espalha para o neocórtex de associação, atingindo áreas cerebrais responsáveis por outros processos cognitivos. Admite-se que anos antes do início da demência já ocorra deposição de peptídeos β-amilóide e seu respectivo acúmulo nas porções mediais dos lobos temporais, comprometendo a neurotransmissão colinérgica. À medida que esse processo evolui, somam-se as reações gliais inflamatórias e oxidativas, além do comprometimento do citoesqueleto, levando à formação dos emaranhados neurofibrilares e à conversão das placas senis em neuríticas. Portanto, paralelamente à progressão do processo patogênico, ocorre conversão do comprometimento cognitivo leve para os estágios iniciais da demência. Na demência moderada e avançada, intensificam-se as perdas neuronais e surgem disfunções sinápticas e neuroquímicas, afetando, sobretudo, os sistemas colinérgico, serotonérgico e glutamatérgico. Essa heterogeneidade biológica correlaciona-se com o tipo e a intensidade das manifestações psíquicas e cognitivas. Portanto, a DA cursa com redução da função colinérgica central, principalmente em áreas límbicas e temporoparietais. Observa-se degeneração das projeções colinérgicas oriundas do prosencéfalo basal em direção à formação hipocampal, bem como redução da atividade da enzima colina-acetiltransferase, responsável pela síntese de acetilcolina. Tal disfunção acomete predominantemente o nível pré- sináptico, com relativa preservação da neurotransmissão pós-sináptica (partindo do hipocampo em direção às demais estruturas temporais, límbicas e neocorticais). Esse é o racional da terapêutica com drogas que aumentam a disponibilidade sináptica de acetilcolina. O tratamento farmacológico da DA pode ser definido em quatro níveis: (1) terapêutica específica, que tem como objetivo reverter processos patofisiológicos que conduzem à morte neuronal e à demência; (2) abordagem profilática, que visa a retardar o início da demência ou prevenir declínio cognitivo adicional, uma vez deflagrado processo; (3) tratamento sintomático, que visa restaurar, ainda que parcial ou provisoriamente, as capacidades cognitivas, as habilidades funcionais e o comportamento dos pacientes portadores de demência; (4) terapêutica complementar, que busca o tratamento das manifestações não-cognitivas da demência, tais como depressão, psicose, agitação psicomotora, agressividade e distúrbio do sono. O tratamento da DA envolve estratégias farmacológicas e intervenções psicossociais para o paciente e seus familiares. Estas últimas não serão abordadas neste capítulo. No campo do tratamento farmacológico, inúmeras substâncias psicoativas têm sido propostas para preservar ou restabelecer a cognição, o comportamento e as habilidades funcionais do paciente com demência. Contudo, os efeitos das drogas hoje aprovadas para o tratamento da DA limitam-se ao retardo na evolução natural da doença, permitindo apenas uma melhora temporária do estado funcional do paciente. Outras abordagens terapêuticas são: os antioxidantes, estrógenos, antiinflamatórios não-hormonais (AINH), estatinas, ginkgo-biloba dentre váriasoutras drogas. O uso de canabinóides como alternativa para o tratamento do Alzheimer O envelhecimento é um processo natural e progressivo onde modificações morfológicas, psicológicas, bioquímicas possuem a capacidade de causar algum problema específico. Algumas dessas modificações afetam o cérebro, causando o Mal de Alzheimer (MA). O MA é uma doença crônica progressiva e degenerativa, onde a característica principal é a perda das funções cognitivas e distúrbios de afeto e comportamento. Os fármacos atuais são caros, variando entre 70 a 200 reais, além de possuírem vários efeitos adversos muito comuns e interações medicamentosas que são perigosas ao idoso. Pesquisas recentes têm mostrado que o CBD e o THC possuem ótimas propriedades terapêuticas, retardando os efeitos progressivos do Alzheimer. Em tempos atuais, a temática envolvendo o uso da maconha para fins terapêuticos não é mais novidade. Diversos países já fazem uso da Cannabis como via de tratamento quando os fármacos atuais não trazem uma melhora ao paciente. Isso se deve ao avanço nas pesquisas com canabinóides. Dentre as pesquisas envolvendo o uso terapêutico da Cannabis, foi descoberto que ela pode retardar os efeitos progressivos do Mal de Alzheimer. Doses de THC e/ou CBD (substâncias presentes na erva) diminuem a concentração de uma proteína no cérebro chamada beta-amiloide, que é o principal suspeito dentre as causas do Alzheimer, pois ela prejudica a comunicação dos neurônios e sinalizam para as células imunológicas a inflamação no neurônio, fazendo com que as células deficientes sejam devoradas. Resultados obtidos perante a uma pesquisa, foram bem positivos e mostram que os canabinóides são um forte candidato para novos fármacos no tratamento do Alzheimer. Existe uma terapia alternativa e relativamente barata para o tratamento do Alzheimer onde se usa Cannabis e seus fitocanabinoides. A Cannabis é um gênero de planta conhecida pelos seus mais diversos usos, indo de medicinal até o uso de fibras (Natasha R. Ryz, 2017). Há vários tipos de Cannabis, das quais a Sativa e a Indica são as mais conhecidas e estudadas pois possuem altas concentrações de CBD e THC, respectivamente (Russo, 2016). Dentro de nós existem endocanabinoides. Eles são uma classe de mensageiros neurais que são sintetizados sob demanda e liberados nos neurônios pós-sinápticos para bloquear a liberação de neurotransmissores clássicos de terminais pré- sinápticos. Essa sinalização modula uma variedade de funções cerebrais, São chamados assim pois eles são semelhantes aos canabinóides. Os principais canabinóides são o Delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) e o Canabidiol (CBD). Os compostos endógenos similares aos canabinóides THC e CBD são a Etanolamina araquidonoil (Anandamida) e o Glicerol 2-araquidonoil (2-AG). Ambos se ligam em receptores canabinóides chamados de CB1 e CB2, nomeados dessa forma devido a ordem de descoberta. Eles também se ligam em outros receptores, causando alguns efeitos adversos. O CB1 é mais encontrado no tecido cerebral e neural, já o CB2 é achado no sistema imunológico e ausente ou quase ausente no tecido nervoso (A. C. HOWLETT, 2002). Todos os agonistas endocanabinóides são sintetizados pela via do ácido araquidônico (A. C. HOWLETT, 2002). O THC foi o primeiro canabinóide descoberto. Ele possui diversas aplicabilidades medicinais comprovadas como, neurogênico, dores neuropáticas, enjoo e vômito como consequência da quimioterapia, espasmos musculares, depressão, ansiedade (THOMPSON, 2015). Já o CBD, por outro lado, tem uma característica mais protetora, atuando como neuroprotetor, antioxidante e anti- inflamatório (FLORES, 2016). Ele é também pode ser usado para o tratamento de esquizofrenia onde os efeitos colaterais são quase ausentes em relação aos remédios atuais e o alzheimer (LIMA, 2016). Uso do canabidiol na Ansiedade e Insônia A planta Cannabis sativa vem sendo usada para fins medicinais há milhares de anos, por diferentes povos e em diversas culturas, embora hoje se conheçam também seus efeitos adversos. Entretanto, após a terceira década do último século, houve o declínio do uso da droga para fins médicos de modo geral e em psiquiatria, em particular. Isto ocorreu por diversos motivos relacionados ao fato de que, na época, os princípios ativos da cannabis ainda não haviam sido isolados e os extratos variavam de potência e composição, podendo gerar efeitos inconsistentes e levar a diversos efeitos indesejáveis. Na década de 1960, as estruturas químicas dos principais componentes da cannabis foram identificadas pelo grupo do professor Raphael Mechoulam, de Israel. O ∆9-tetraidrocanabinol (∆9-THC) recebeu inicialmente maior atenção, por ser o componente psicotrópico da planta. Posteriormente, descobriu-se que este composto se liga no sistema nervoso central aos receptores canabinoides (CB1 e CB2). Esta descoberta foi seguida do isolamento dos ligantes endógenos 2- arachidonoylglycerol e anandamida. Dessa forma, com o reconhecimento de que este sistema endocanabinoide pode modular diversos processos fisiológicos e, possivelmente, patofisiológicos nos transtornos psiquiátricos, o interesse no uso dos canabinoides nestas condições foi renovado. Canabidiol (CBD) Desde o início da década de 70 é descrito que outros canabinoides interferem com os efeitos do ∆9-THC, particularmente o CBD, presente em grande quantidade na Cannabis Sativa e destituído de efeitos típicos da planta. Em voluntários saudáveis, o CBD (1mg/kg) administrado por via oral, simultaneamente com uma dose elevada de ∆9-THC (0,5mg/kg), atenuou significantemente a ansiedade e os sintomas psicóticos induzidos pelo ∆9-THC. Sabe-se que nesta dose e com a administração simultânea o CBD não altera, por interação farmacocinética, os níveis plasmáticos de ∆9-THC; assim, estes resultados sugeriram um efeito ansiolítico e/ou antipsicótico próprio do CBD. Efeito ansiolítico A administração aguda de CBD (via oral, inalatória ou endovenosa) ou crônica por via oral em voluntários saudáveis e em diversas outras condições não produziu qualquer efeito adverso significante. Assim, confirmando estudos prévios em animais, o CBD mostrou-se um composto seguro para a administração em seres humanos numa ampla faixa de dosagem. Um possível efeito ansiolítico do CBD foi inicialmente estudado em voluntários saudáveis, submetidos a um procedimento de simulação do falar em público (SFP). Neste procedimento, pede-se ao sujeito que fale em frente a uma câmera de vídeo, durante alguns minutos, registrando sua ansiedade subjetiva por meio de escalas de autoavaliação, bem como seus concomitantes fisiológicos da ansiedade (frequência cardíaca, pressão arterial, condutância da pele). Os efeitos do CBD (300mg) sobre a SFP foram comparados com os produzidos pelo placebo e por dois ansiolíticos, o diazepam (10mg) e a ipsapirona (5mg), num procedimento duplo cego. Os resultados mostraram que tanto o CBD como os dois ansiolíticos atenuaram a ansiedade induzida pela SFP. Com base no fato de não existirem até então pesquisas que procuraram investigar os efeitos ansiolíticos do CBD na ansiedade patológica, investigamos esta questão em 24 pacientes com TAS (transtorno de ansiedade social, que foram comparados a um grupo de controles saudáveis submetidos ao teste de SFP. Doze pacientes com TAS receberam CBD (600mg); outros 12, placebo, e o mesmo número de controles saudáveis realizou o teste sem receber nenhuma medicação. O grupo de pacientes com TAS que recebeu CBD, quando comparado com o grupo com TAS que recebeu placebo, apresentou menores níveis de ansiedade nas fases antecipatória e de performance do teste, além de menos sintomas somáticos e menos autoavaliação negativa. O grupo de pacientes com TAS que recebeu CBD não diferiu significativamente dos controles saudáveis nestas medidas avaliadas,ao contrário do que ocorreu com os que receberam placebo. Mais recentemente, conduzimos o primeiro estudo que procurou investigar os correlatos neurais dos efeitos ansiolíticos do CBD em uma amostra clínica, usando a mesma dose, protocolo e desenho do estudo realizado em voluntários saudáveis, descrito anteriormente. Verificamos que, em relação ao placebo, uma dose oral única de CBD é capaz de reduzir as medidas subjetivas de ansiedade sem aumentar sedação em pacientes com TAS, nunca tratados. Este achado foi associado com redução de atividade no giro parahipocampal, hipocampo e giro temporal esquerdo e aumento de atividade no cíngulo posterior. O conjunto destes resultados demonstra que os efeitos modulatórios do CBD na ativação de áreas límbicas e paralímbicas são consistentes com o efeito de drogas ansiolíticas em pacientes com transtornos psiquiátricos e em sujeitos saudáveis. Do mesmo modo, estes achados sugerem que o CBD pode ter propriedades ansiolíticas na ansiedade patológica. Efeito sedativo e sobre o sono Um dos primeiros efeitos observados com o CBD foi sua ação sedativa, baseada na observação de que este canabinoide reduzia a ambulação e comportamento operante em ratos. Posteriormente, efeitos indutores e de aumento total do sono em ratos foram descritos53. Em um estudo com humanos voluntários com queixa de insônia, sem outros distúrbios físicos ou psiquiátricos, receberam CBD em três doses (40, 80 e 160mg), placebo e nitrazepam (5mg), durante uma semana, cada tratamento, num procedimento duplo-cego em ordem randomizada. Quando comparado ao placebo, o CBD (160mg) aumentou significantemente o número de voluntários que mantiveram o sono por sete ou mais horas54. Consistente com este achado, verificamos que vários dos sujeitos incluídos no estudo do CBD em pacientes com DP descrito previamente50 relataram melhora da qualidade do sono, o que é considerado um problema comum neste transtorno do movimento. Entretanto, há descrições em animais e em humanos de que o CBD aumenta o alerta e o despertar, provavelmente por meio de aumento da liberação de dopamina. Estes achados aparentemente paradoxais em relação ao CBD no sono podem ser explicados pelo fato de estes efeitos – assim como para ansiedade – serem bifásicos, exibindo propriedades de alerta em doses baixas e ações sedativas em doses mais altas. Uso do canabidiol na Esquizofrenia A esquizofrenia é um transtorno mental crônico e grave que afeta o modo como uma pessoa pensa, sente e se comporta. Provocam alterações no comportamento, indiferença afetiva, pensamentos confusos e dificuldades para se relacionar com pessoas. Pessoas com esquizofrenia podem parecer que perderam o contato com a realidade. Embora a esquizofrenia não seja tão comum como outros transtornos mentais, os sintomas podem ser muito incapacitantes. Os tratamentos disponíveis mostram-se moderadamente eficazes e apresentam alta incidência de efeitos adversos metabólicos e neurológicos graves. Contudo, uma nova alternativa no tratamento da esquizofrenia é a utilização do CBD que deve agir, principalmente, no sistema endocanabinóide, composto por, no mínimo, dois receptores (CB1 e CB2) e seus ligantes endógenos que se ligam a esses receptores (ISEGER; BOSSONG, 2015). Uma das hipóteses que evidenciam a relação do sistema endocanabinóide e a esquizofrenia vem de uma gama de estudos que ligam o uso abusivo da Cannabis (Δ -THC) com o aumento do risco de desenvolvimento da esquizofrenia. Outra hipótese vem da observação de que pacientes esquizofrênicos, além de possuírem alterações na expressão dos receptores canabinóides em várias regiões do cérebro, possuem também altos níveis do endocanabinóide anandamida (GURURAJAN; MALONE, 2016). O termo canabinóide pode ser definido como uma substância tanto endógena como exógena, encontrado na natureza em três formas: fitocanabinóides, derivados das espécies de Cannabis; endocanabinóides, produzidos endogenamente, como a anandamida (AEA) e o 2- araquidonoilglicerol (2-AG); e os canabinóides sintéticos. Todos estes se ligam aos receptores endógenos CB1 e CB2. Estes receptores encontram-se acoplados a uma proteína G inibitória, que quando ativada, inibe a enzima adenilatociclase (AC), provocando redução dos níveis de AMPc (adenosina monofosfato cíclico) e a inibição dos canais de cálcio (JENSEN et al., 2015; PEDRAZZI et al., 2014). O CB1 está presente em áreas relacionadas ao controle motor, resposta emocional, aprendizagem, memória e funções cognitivas. Estes receptores localizam-se, principalmente, pré-sinapticamente no sistema nervoso central (SNC) e são responsáveis pela grande parte dos efeitos psicotrópicos dos canabinóides. Por outro lado, o CB2 está presente no sistema imunológico e em áreas específicas do SNC, como na microglia e em localizações pós-sinápticas (PEDRAZZI et al., 2014). O Δ -THC se liga aos receptores CB1 e CB2, ativando apenas o CB1, responsável pelos efeitos psicotrópicos. Enquanto que, por não possuir tal propriedade, o CBD ativa apenas o CB2 (RUIZ, et al., 2012).Quando ocorre administração aguda de agonistas do CB1, ações como hipotermia, analgesia e diminuição da atividade motora são observadas. No caso dos receptores CB2, o CBD apresenta agonismo inverso (ALVES; SPANIOL; LINDEN, 2012). Em um estudo de investigação inicial da ação antipsicótica do CBD realizado por Zuardi et al. (1991) observou em roedores a capacidade desse componente de amenizar o comportamento estereotipado induzido pelo agonista dopaminérgico apomorfina. Quando comparados os efeitos do CBD com o haloperidol, que é um antipsicóticotípico, notou-se que a redução do comportamento estereotipado foi dose-dependente para ambos os fármacos. O CBD apresenta potencial farmacológico para o tratamento da esquizofrenia e que é igualmente eficaz aos antipsicóticos típicos e atípicos, como o haloperidol e a clorpromazina, porém com menos efeitos colaterais ou tóxicos significativos, mesmo em altas doses. Entretanto, mesmo com todos os experimentos in vivo e in vitro já realizados, o mecanismo de ação farmacológico pelo qual o CBD atua minimizando os sintomas da esquizofrenia ainda não foi completamente elucidado, tornando necessária a realização de mais estudos. Vale ressaltar que apesar da Cannabis sativa possui em sua constituição o CBD, o uso recreativo da planta não deve ser utilizado na intenção de melhorar os sintomas da esquizofrenia, pois o uso da mesma pode desencadear uma série de sintomas prejudicais à saúde, já que neste caso está sendo utilizada uma combinação de diferentes substâncias químicas presentes no vegetal, incluindo o Δ - THC, responsável pelos efeitos psicoativos da maconha. Uso do canabidiol na doença de Mal de Parkinson Doença de Parkinson (DP) é um transtorno neurodegenerativo crônico com incidência de 1-2% na população mundial acima de 65 anos, e com prevalência estimada de 3,3% no Brasil, sendo caracterizado por sintomas motores típicos como bradicinesia (lentidão dos movimentos), tremores e rigidez, além de sintomas neuropsiquiátricos como transtornos psicóticos, do humor e do sono. A DP é causada pela degeneração de neurônios que produzem a neurotransmissora dopamina em uma região cerebral chamada gânglios da base, especificamente na região denominada substância negra, o que resulta na redução da quantidade de dopamina em outra área cerebral, o corpo estriado. Para seu tratamento farmacológico, é administrado precursores da dopamina como a levodopa (L-DOPA), mas em quantidade significativa de pacientes estas medicações diminuem seu efeito terapêutico com o passar do tempo, produzindo reações adversas graves como a discinesia tardia (movimentos involuntários). São encontrados em grandes concentrações em áreas cerebrais, os receptores canabinóides (receptor canabinóide 1e 2 ou CB1 e CB2) e compostos endocanabinóides (N-aracdonoil etanolamina ou anandamida, e 2-aracdonoil glicerol ou 2-AG), que estão envolvidas no processamento e execução de movimentos corporais, como, por exemplo, os gânglios da base, e estudos em animais e humanos demonstram que o sistema endocanabinóide passa por alterações neuroquímicas durante a evolução da DP, incluindo redução na quantidade de receptores CB1 no início da doença e aumento da expressão destes receptores (e também do receptor canabinóide 2, CB2) e de endocanabinóides nas fases intermediárias e mais avançadas da DP, o que sugere um possível uso terapêutico dos fitocanabinóides (delta-9-tetraidrocanabinol, THC; canabidiol, CBD; etc.) no tratamento desta doença. Estudos pré-clínicos também sugerem que, dependendo da fase da doença e das diferentes subáreas dos gânglios da base envolvidas, os canabinóides podem modular as complexas alterações neuroquímicas nos níveis dos neurotransmissores glutamato e GABA (ácido gama- aminobutírico) causadas pela diminuição de dopamina na DP através da ativação ou inibição dos receptores CB1. Ademais, estudos pré-clínicos e em humanos indicam que tanto as drogas agonistas como as antagonistas do receptor CB1 têm potencial uso medicinal nos sintomas motores da DP. Isso se deve provavelmente à complexidade anatômica e funcional de diferentes subáreas dos gânglios da base, da distribuição dos receptores CB1 e dos endocanabinóides nestas áreas, e das udança na quantidade destes receptores e dos endocanabinóides em diferentes fases da DP. Estudos pré-clínicos também sugerem que os efeitos antiparkinsonianos dos canabinóides poderiam ser produzidos por suas propriedades antioxidantes, anti-excitotóxicas e anti-inflamatórias, que parecem envolver não apenas o receptor CB1, mas também o receptor CB2 e outros mecanismos de ação que independem dos receptores canabinóides.Mesmo com vários estudos em animais demonstram que o CBD tem uma série de efeitos terapêuticos para a DP, como efeitos anti-inflamatórios, anti-excitotóxicos, antioxidantes, antipsicóticos e sedativos, poucos estudos avaliaram o potencial dos canabinóides em geral e do CBD em particular em pacientes com DP. Uso do canabidiol no Autismo A definição de autismo passou por uma atualização em 2013, quando passa ser definido como Transtorno do Espectro Autista (TEA), entrando no grupo dos transtornos do neurodesenvolvimento, sendo o termo utilizado até hoje (DSM-V). Uma definição mais recente traz o autismo como uma síndrome do comportamento que afeta o desenvolvimento motor e psiconeurológico do indivíduo, ocasionando dificuldades na linguagem, interação social e cognição da criança. (Pinto et. al., 2016) Devido e grande gama de sintomas associados estabeleceu-se uma variedade de terapias voltadas para o tratamento do espectro autístico (Pinto et. al., 2016)Dentre as terapias medicamentosas, os psicofármacos, drogas atualmente utilizadas no tratamento do TEA, não agem sobre a patologia propriamente dita, mas sim sobre sintomas-alvos que prejudicam a convivência da criança como raiva, agressividade e distúrbio do sono. Das classes mais prescritas estão os antidepressivos e antipsicóticos, porém além de não atuarem na evolução da comunicação e interação social, deve-se levar em consideração que estes medicamentos podem estar atrelados a dependência física e/ou psíquica e diversas reações adversas. (Almeida et al., 2019) Uma das drogas utilizadas no tratamento do TEA é obtido através do princípio ativo extraído da planta Canabidiol. Os princípios ativos mais abundantes na planta, canabidiol (CBD) são: composto ansiolítico, e ∆9-tetrahidrocanabinol (∆9-THC), composto euforizante, foram isolados em 1940 e 1964, respectivamente, sendo amplamente estudados quanto às propriedades farmacológicas. Além desses princípios ativos, a planta contém dezenas de outros canabinoides (estruturas químicas semelhantes ao CBD e THC) e óleos essenciais conhecidos quimicamente por terpenos com potencial terapêutico. (Carvalho, Brito & Gandra, 2017; Gontijo, Castro, Castro Petito, & Petito, 2016). Assim, apesar de mães de crianças autistas terem buscado investir no óleo extraído da planta para realizar o tratamento de seus filhos, o status ilegal da cannabis e o alto custo de importação do produto derivado da mesma, favorece o seu uso ilegal e sem orientação no tratamento principalmente da epilepsia e do autismo, o que o torna perigoso tanto por razões jurídicas como terapêuticas. No artigo estudado PERCEPÇÃO DOS RESPONSÁVEIS POR CRIANÇAS AUTISTAS SOBRE O USO DE CANABINÓIDES NO TRATAMENTO DE SINTOMAS DESENCADEADOS PELO ESPECTRO AUTISTA, foi feito entrevistas com pais de crianças autistas sobre a utilização do óleo vegetal extraído do Canabidiol, onde traz relatos de mães discutem sobre a evolução das crianças e a resistência de parte da população em relação a esse tipo de tratamento. Como foi comentado por Manrique e Vásquez (2018) em sua pesquisa, o tratamento feito com o uso do óleo de cannabis para uma variedade de enfermidades, entre elas o autismo, tem contado com um agente catalisador. Malcher-Lopes (2014) retrata em seu artigo o caso de uma criança que após o uso do extrato da erva para controle de convulsões apresentou melhora também em seus sintomas autísticos entre eles a auto agressividade, heteroagressividade, auto estimulação, falta de contato visual e interação social. Já que o sistema endocanabinóide atua controlando as respostas emocionais, reatividade comportamental ao contexto e interação social. Supõe-se que a nível de diagnóstico essas alterações neste circuito endógeno podem contribuir para o fenótipo autístico. (Chakrabarti, Persico, Battista & Maccarrone, 2015) Se tratando de canabidiol, estudos recentes apontam que o CBD tem uma influência positiva sobre o comportamento social e, portanto, pode ser sugerido como um tratamento farmacológico do TEA. (Poleg et al., 2019) Assim, muito se especula sobre os avanços quando associada a terapia com cannabis. Como quando Malcher-Lopes (2014) em sua análise, cita um estudo onde se observou significativas melhoras no estado de alerta em 14 crianças (74% da amostra), e melhora do humor em 15 (79% da amostra). Um estudo sobre administração e dosagem de Cannabis medicinal, traz uma análise sobre os principais ativos extraídos da planta, o CBD e o THC, e afirma que um é menos potente que o outros respectivamente. Reitera também que no quesito dose o CBD pode exigir uma dose muito maior que o THC para ações específicas. Por isso dá-se preferência por uso associado dos dois compostos (MacCallum & Russo, 2018). Uso do canabidiol para controle da Epilepsia O tratamento das doenças do sistema nervoso central nem sempre são fáceis de empregar, além de e sua maioria das vezes trazem inúmeros efeitos adversos. Isso acaba fazendo com que as indústrias farmacêuticas pesquisem frequentemente por novas substâncias a fim de produzir novos medicamentos com maior eficiência e menos dolosos ao paciente. No caso da epilepsia caracteriza-se por ser uma doença neurológica crônica, na maioria das vezes progressiva, o que gera alterações cognitivas dependendo da frequência e gravidade dos eventos críticos, chamados de crises convulsivas (Aspesi & Perla, 2016). Nesse intuito, com a falta de um medicamento comprovadamente eficaz e menos agressivo aos pacientes, a ciência, com o objetivo de encontrar esse novo fármaco, tem voltado suas atenções à vegetais com efeitos farmacológicos comprovados, mas que, até então, estavam marginalizados das pesquisas centrais como o caso de Cannabis sativa Lam. Estudos de Coorte e intervencionais comprovam que o canabidiol (CBD), extraído de C. sativa, gera menor incidência de convulsões e maior conforto para pacientes epiléticos,pois possibilita um sono mais prolongado e eficaz, além de ser um composto sem efeito psicotrópico. (Brucki et al.,2015) Os canabinóides agem no corpo humano através da ligação com seus receptores. No sistema nervoso central, o receptor CB1 está localizado na membrana das células dos neurônios e possui grande expressividade. O canabidiol age no receptor CB1 inibindo a transmissão sináptica por bloqueio dos canais de cálcio e potássio dependentes de voltagem isto é, bloqueia a transmissão entre os neurônios. Em uma pesquisa realizada em animais, conduzida por Monory e colaboradores em 2006, notou-se que, ao desligar os receptores exclusivamente nos neurônios glutamatérgicos, os animais revelaram maior susceptibilidade para convulsões induzidas por ácido kaínico, um agonista de receptores glutamatérgicos. Porém, não foi observada qualquer distinção na resposta de animais os quais o desligamento dos receptores CB1 foi realizado especificamente nos neurônios GABAérgicos. A partir disso, é possível compreender a importância da atuação do sistema endocanabinoide em convulsões oriundas de hiperativação de neurônios glutamatérgicos, pois a ativação dos receptores CB1 promove a redução no excesso de atividade. No mês de dezembro de 2013, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou, nos Estados Unidos, o uso terapêutico do canabidiol em pesquisas para tratamento de epilepsias refratárias em crianças que não reagiram aos tratamentos convencionais. No Brasil, a aprovação norte-americana e êxito de alguns estudos influenciaram na autorização do uso medicinal e industrialização de medicamentos à base de CBD e Tetraidrocanabinol (THC) pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária [ANVISA], 2016) Em um estudo realizado na Escola Paulista de Medicina, Cunha et al. (1980) avaliaram o efeito do cannabidiol em 15 indivíduos com diagnóstico de epilepsia focal temporal com generalização secundária. Durante 4 meses, 8 destes receberam 200 a 300 mg de cannabidiol e os outros receberam placebo. Quatro dos indivíduos que receberam cannabidiol ficaram livres de crises, 3 melhoraram e em 1 a substância não modificou as crises epilépticas. Os 7 indivíduos que receberam placebo ficaram com suas crises inalteradas. (Cunha, MJ; Carlini, EA; Pereira, AE. Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and epileptic patients. Pharmacology 1980; 21: 175-185) Pelo fato de muitos dos medicamentos utilizados para controle das crises epiléticas não serem controladores ou minimizadores eficaz das crises e sintomas da doença, concluímos que o canabidiol torna-se uma opção segura para tratamento de pacientes que não apresentam melhora com os tratamentos convencionais. Uso do canabidiol na Dor Neuropática A dor atua em duas vias nociceptivas: vias nervosas periféricas e nas vias nervosas centrais. Nas vias nervosas periféricas, a via considerada rápida, é estimulada mecanicamente ou termicamente. A via lenta é a mais primitiva em termos evolutivos, estimulada pelos fatores químicos. Como causa da dor crônica, uma das mais prevalentes mundialmente é a dor neuropática. A dor neuropática é definida como a dor causada por lesão ou disfunção do sistema somatossensorial, nos axônios ou corpo dos neurônios causando interrupção da bainha de mielina tanto no sistema nervoso periférico quanto no central. Dano com consequência de várias condições clínicas, tais como diabetes, quimioterapia, infeção por herpes , alcoolismo crônico e outras condições idiopáticas. Os principais sintomas da dor neuropática são hiperalgesia, alodinia e dor espontânea. Os efeitos da Cannabis sativa começaram a ganhar legitimidade quando isoladamente os seus compostos, o seu mecanismo de ação e seus receptores foram estudados. Ao longo dos anos muitos estudos vêm sido feitos baseados nessas descobertas com o objetivo de os aperfeiçoar e reconhecer os seus benefícios. Provou-se, então, que o CB 1 e o CB 2 desempenham um papel importante na nocicepção periférica, espinhal e supra-espinhal, e os canabinóides são analgésicos eficazes e representam um benefício na dor neuropática. A dor neuropática é uma das doenças mais difícil de ser tratada, no entanto a administração de opióides é o único recurso farmacológico disponível, sendo este não eficaz em mais de 50% dos pacientes, considerado insatisfatório na área clínica. No entanto, os agonistas dos receptores canabinóides apresentam maior eficácia no tratamento, baseado em algumas hipóteses, tal como na presença de receptores canabinóides em fibras de mielina. A aferente primário, uma vez que a dor neuropática é em parte devido à descarga espontânea dessas fibras que contêm menos receptores opiódes em relação aos receptores canabinóides. Outra hipótese baseia-se no fato de que os canabinóides não perder em eficácia no manejo da dor neuropática, o que acontece com os opoiódes, ou seja, a expressão dos receptores CB1 é reduzida a um nível menor que a dos opióides. E por isso os canabinóides são considerados analgésicos eficazes com predominância de mecanismos não opiáceos. Estudos feitos avaliaram a eficácia da Cannabis sativa no tratamento de dor neuropática. Num desses estudos utilizaram a forma spray, como analgesia adjuvante no tratamento de dor central em pacientes com esclerose múltipla. Outro estudo utilizou forma inalatória, em pacientes com dor neuropática pós-traumática ou pós-cirúrgica, com melhora na intensidade da dor. E por último, observaram melhoria na dor neuropática em pacientes com HIV. O uso de canabinóides é um tratamento de opção em casos de dor refratária, em falhas terapêuticas ou eficácia insuficiente por ser um procedimento simples, fácil, de baixo custo, e racional. Sendo que para o seu uso sistemático, necessita de mais estudos. Referências FORLENZA, O. V. Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer. Revista de Psiquiatria Clínica. São Paulo, 2005. LEMOS, Lucas. O uso de canabinóides como alternativa para o tratamento do Alzheimer. Orientadora: Thais Siqueira Barcelar, 2013. 04 f. Monografia (Mestrado em Fisiopatologia Experimental), – Medicina, UFRJ. Rio de Janeiro, 2019. ANDRADE, K. et al. Percepção dos responsáveis por crianças autistas sobre o uso de canabinóides no tratamento de sintomas desencadeados pelo espectro autista. Orientadora: Orientadora: Elisângela Christhianne Barbosa da Silva Gomes. Pernambuco, 2019 PIMENTEL et al. Utilização terapêutica do Canabidiol no tratamento da Esquizofrenia. Orientadora: Cinthya Maria Pereira Souza. Pernambuco, 2017. Santos, R., Hallak, J., & Crippa, J. A. O uso do canabidiol (CBD) no tratamento da doença de Parkinson e suas comorbidades. Revista De Medicina, 98(1), 46-51. 2019, Disponível em: periodicos.usp.br/revistadc/article/view/150613/1 52697. CRIPPA, José Alexandre; ZUARDI, Antonio Waldo; HALLAK, Jaime. Uso terapêutico dos canabinoides em psiquiatria. Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP), Universidade de São Paulo (USP), Ribeirão Preto, SP, Brasil. MIRANDA, Elaine Rossy Delgado Silva; Análise dos efeitos terapêuticos da cannabis sativa l., no tratamento da dor neuropática. Orientador: Profº Me. Eduardo João Agnes.
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