Ciclo celular

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Profa Dra Ana Lúcia Kern
Ciclo celular e controle
Biologia Celular
Roteiro da aula
	Introdução
	O Ciclo celular
	As fases do ciclo celular eucariótico:
Intérfase (G1, S e G2)
Mitose
	Controle do ciclo celular
Introdução 
	Novas células originam-se a partir de outras células vivas pelo processo de divisão celular (ou reprodução celular)
	Organismos multicelulares: incontáveis divisões celulares de uma única célula-zigoto produzem um organismo
	Estima-se que 25 milhões de células entrem em divisão a cada segundo em um humano adulto
	Célula-mãe: célula original que entra em divisão
	Células-filhas : suas descententes
	
Introdução 
Todas as células de um organismo multicelular possuem a mesma informação genética que se manifesta diferentemente em cada célula
Nos processos de divisão celular essas informações devem ser transmitidas para as células-filhas
Os seres vivos multiplicam suas células com a finalidade de se reproduzir, crescer e repor células perdidas
Introdução
Algumas células perdem a capacidade de se dividir quando diferenciadas
Hemácias 
Céls musculares cardícas e 
Musculares esqueléticas
glandulares
Neurônios 
Introdução 
	Hepatócitos: cessam divisão quando diferenciadas e quando o órgão é lesado, ou ocorre perda de sua parte, reiniciam a divisão
	Linfócitos: cessam a divisão, mas podem proliferar novamente por indução de antígenos apropriados 
Introdução 
Outras células se dividem com grande rapidez e frequência: células-tronco, células epiteliais, meristemáticas de plantas, espermatogônias, etc.
espermatogônias
Introdução 
meristemáticas (plantas)
Divisão celular em procariotos
Ocorre por divisão simples ou bipartição: processo rápido (30 min a 1,5h) 
O ciclo celular (eucariotos) 
	Dividido em 2 fases principais:
Intérfase
Fase M (mitose e citocinese)
O ciclo celular (eucariotos) 
A duração do ciclo em alguns eucariotos pode variar de uma célula para outra
	Tipo celular 	Duração do ciclo celular
	Células embrionárias de sapo	30 min
	Células de levedura	1,5h – 3 h
	Células epiteliais intestinais	~12 h
	Fibroblastos de mamíferos em cultura	~20 h
	Células hepáticas humanas	~1 ano
O ciclo celular 
As células passam a maior parte do tempo em intérfase (horas, dias , semanas ou períodos maiores)
A fase M leva de 30 a 60 min, tempo em que a célula está envolvida em atividades para a divisão celular – síntese de macromoléculas está desligada
Ciclo Celular Eucariótico
	 Intérfase (fase de crescimento)
	Fases G1
	Fase síntese (S)
	Fase G2
	 Fase M (Fase de divisão do núcleo e do citoplasma
Intérfase
Características:
Período entre 2 mitoses
Fase mais longa do ciclo celular
Aumento do volume celular
Se divide em 3 fases: G1, S e G2
Cromossomos aparecem distendidos e espalhados em toda área nuclear
Ocorre intensa síntese de organelas, aumento da membrana plasmática e do citoesqueleto, intensa transcrição de genes e síntese de proteínas (tradução)
Síntese de DNA e de histonas (fase S)
Interfáse 
Núcleo: 
Presença de carioteca
Presença de nucléolo
Cromatina (DNA + RNA + histonas + proteínas não-histonas) apresenta 2 padrões distintos:
Eucromatina: parte do DNA que fica descondensado – alta densidade gênica.
Heterocromatina: DNA que permanece condensado – baixa densidade gênica.
Interfáse 
Heterocromatina 
Eurocromatina 
Nucléolo 
Fases do Ciclo Celular
	G1: Intervado entre a fase M e Fase S
	S: período entre G1 e G2
	G2: Intervado entre a Fase S e Fase M
	Mitose: Divisão equacional da célula
Células que
cessam a divisão
Go
*
Intérfase – subfase G1
G = lacuna, intervalo
Intensa síntese de RNA, organelas, proteínas e aumento do citoplasma; cromatina aparece esticada e não visível como cromossomos.
Tempo de duração mais variável: 
Nos tecidos de rápida renovação, as células estão constantemente em divisão, o período G1 é curto; como ex., temos o epitélio que reveste o intestino delgado, que se renova a cada 3 dias. Outro tecido com proliferação intensa é a medula óssea, onde se formam hemácias e certos glóbulos brancos do sangue
Intérfase – subfase G1
Em tecidos cujas células se reproduzem muito raramente, como a fibra muscular, ou que nunca se dividem, como os neurônios, o ciclo celular esta interrompido em G1 em um ponto específico denominado G0
Nesta condição as células são muito diferenciadas, com funções secretoras (células caliciliformes), impulso nervoso (neurônios), defesa (macrófagos), etc...
Go
Intérfase – subfase G1
Linfócitos e hepatócitos em Go, podem voltar a se dividir na presença de um estímulo (antígeno ou perda de tecido hepático, respectivamente)
Tipos de estímulos (sinais externos): nutrientes (leveduras), hormônios e fatores de crescimento - que desencadeiam reações em cascata que levam à síntese de todos os componentes necessários e aos eventos da divisão celular
Intérfase – subfase S
Fase de síntese (duplicação) do DNA, proteínas histonas e início da síntese dos centríolos
Com duração de 7-8 h
Garante que as células-filhas recebam uma cópia exata de cada molécula de DNA da célula parenteral (replicação semi-conservativa) 
Intérfase – subfase S
Proteínas histonas formam um complexo com o DNA = nucleossomo
Intérfase – subfase S
Intérfase – subfase S
Cromossomos constituídos de 2 cromátides unidas por um centrômero
 
	 Ao final da fase S, a célula apresenta o dobro de quantidade de DNA (cromossomos estão duplicados)
Telômeros (extremidades) 
Centrômero (constrição primária) 
Cromátides irmãs 
Constrição secundária
Cromátide 
Intérfase – subfase G2
Fase entre a fase S e o início da mitose
Tem duração relativamente constante (2-5 h)
Período que a célula verifica se todo DNA se duplicou corretamente e se houve aumento adequado do volume, de maneira que a célula possa assegurar uma completa replicação do DNA antes da mitose. 
Neste período ocorre uma discreta síntese de RNA e proteínas essenciais para o inicio da mitose. 
Intérfase – subfase G2
Etapa em que começam a aparecer as proteínas que irão formar o fuso acromático.
Os centríolos apresentam-se duplicados (processo iniciado em S)
As subfases S e G2 só ocorrem em células que irão se dividir
Controle do ciclo celular
	Uma célula pode gerar um sinal interno para proceder da fase G1 para a S
	Uma vez gerado o sinal para a replicação do DNA, a célula completa o ciclo e entra na Mitose
Controle do ciclo celular
	O ciclo celular é regulado pela interação de proteínas. 
	Essas proteínas compõem o Sistema de Controle que conduz e coordena o desenvolvimento do ciclo celular. 
	Essas proteínas surgiram a bilhões de anos e tem sido conservadas e transferidas de célula para célula ao longo da evolução
Fusão de células
Células em fase G1
Células em fase M
Células em fase M
Células em fase S
Células em fase M
Células em fase G2
Condensação prematura de cromossomos da fase G1
Condensação de cromossomos da fase S foi ativado; sensível à danos – cromossomos fragmentados 
Cromossomos duplicados Condensação prematura de cromossomos da fase G2
cromossomos humanos em metáfase 
cromossomos humanos em metáfase 
Conclusões: Transições de G1 para S e de G2 para M eram induzidas por algum agente estimulante
Experimentos em leveduras 
Identificação dos genes cujos produtos agem em diferentes pontos do ciclo celular 
Controle do ciclo celular
	O sistema de controle é formado por proteínas altamente específicas, denominadas de fatores de crescimento
	Esses fatores regulam a proliferação celular através de uma rede complexa de cascatas bioquímicas que por sua vez regulam a transcrição gênica e a montagem e desmontagem de um sistema de controle 
	São conhecidas cerca de 50 proteínas que atuam como fatores de crescimento, liberadas por várias tipos celulares 
Controle do ciclo celular
	Para cada tipo de fator de crescimento, há um receptor específico, os quais algumas células expressam na sua superfície e outras não
	Esses fatores podem ser divididos em duas grandes classes:1) Os fatores de crescimento de ampla especificidade, que afetam muitas classes de células, como por ex. o PDGF (fator de crescimento derivado das plaquetas) e o EGF (fator de crescimento epidérmico ). 
2) Os fatores de crescimento de estreita especificidade, que afetam células específicas
Controle do Ciclo Celular
Papel das quinases no controle do ciclo celular
Foi mostrado que a entrada de uma célula na fase M é iniciada por uma proteína-quinase chama de fator de promoção de maturação (MFP – maturation-promoting factor)
Ciclina 
Quinase 
Unidade catalítica 
Unidade reguladora 
Papel das quinases no controle do ciclo celular
Quinases dependendes de ciclinas (CdK)
MPF – formado por 2 subunidades: 
	 catalítica: quinase – transfere grupos fosfato;
	 reguladora : denominada ciclina 
Quando a [ciclina] é baixa, a quinase não possui a subunidade ciclina - quinase está inativa;
Quando [ciclina] é aumentada, a quinase é ativada, induzindo a célula a entrar na fase M
Ciclina 
Quinase 
Unidade catalítica 
Unidade reguladora 
Papel das quinases no controle do ciclo celular
A concentração de ciclinas ativa a atividade das Cdks
Papel das Ciclinas no ciclo celular
Ativadoras das Cdk
Produzidas e degradas de forma cíclica
Dois tipos principais
Ciclinas G1 (D e E) aumenta durante a fase G1 e quando atinge uma certa concentração a célula entra na fase S (síntese e duplicação do DNA)
Ciclinas M (A e B) se ligam às Cdk em G2 e são essenciais para iniciar a fase M
	Ciclina M + cdk = MPF (fator promotor da mitose)
		
	Para a ativação das Cdks ocorrer, além de ciclinas é necessário sua fosforilação (resíduo de serina /treonina) - ativada por uma quinase (CAK-activating kinase) 
	Diferentes complexos Ciclinas- Cdks coordenam atividades em todo ciclo celular
Papel das quinases no controle do ciclo celular
Papel das quinases no controle do ciclo celular
Vários complexos Ciclinas-Cdks
ciclinaB/A + CdK1
Ciclina D + Cdk4/Cdk6
Papel das quinases no controle do ciclo celular
Papel das quinases no controle do ciclo celular
As ciclinas são cofatores na ativação de proteínas específicas:
quinases dependentes da ciclinas (Cdk)
estimulam a passagem pelas diversas etapas do ciclo celular
inibidas por proteínas inibidoras das quinases:
inespecíficas
p21, p27 e p57
específicas
p15, p16, p18 e p19
Papel das quinases no controle do ciclo celular
Papel das quinases no controle do ciclo celular
A atividade de Cdks é regulada pela degradação das ciclinas
Ubiquitinação marca a ciclina para ser
degradada nos proteossomos
Referências 
Alberts, B.; Bray, D.; Hopkin, K. et al. Fundamentos da Biologia Celular: uma Introdução à Biologia Molecular da Célula. 2ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2006. 740 p. 
Cooper, G. M. A Célula - Uma Abordagem Molecular. 2ª edição Porto Alegre: Artmed, 2001. 712 p