Farmacocinética Biotransformação e Excreção

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24/02/2017 
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Farmacocinética 
 
Biotransformação 
 
Excreção 
Prof. Dr. Andrey Borges Teixeira 
Prof. Dr. Daniel Gustavo dos Reis 
Centro Universitário de Adamantina 
Curso de Medicina 
 Entender os processos de: 
◦ Biotransformação e excreção de fármacos 
◦ Aspectos envolvidos na: 
 Atividade do fármaco 
 Depuração 
 Meia vida (t1/2) 
 
 Alterações químicas sofridas pelos 
fármacos no organismo: 
◦ Promovidas por enzimas 
◦ Finalidade de facilitar sua eliminação 
 Modificação das propriedades físico-químicas 
do fármaco: 
◦ Solubilidade 
◦ Polaridade 
 É a “linguagem farmacológica” para o 
metabolismo. 
 Fisiológica: determinar o término da atividade 
biológica do fármaco (t1/2). 
 Farmacológica: determinar a intensidade e a 
natureza do efeito farmacológico, além do 
aparecimento ou não de toxicidade. 
 
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 Fármaco Ativo Metabólito ativo 
 
 Fármaco Ativo Metabólito inativo 
 
 Pró-fármaco Fármaco ativo 
 
 Fármaco ativo Metabólito tóxico 
 
 
 Tempo necessário para remover 50% de um fármaco 
do organismo. 
 Fármaco 100% 50% 1t1/2 
 Fármaco 50% 25% 2t1/2 
 Fármaco 25% 12,5% 3t1/2 
 Fármaco 12,5% 6,25% 4t1/2 
 Fármaco 6,25% 3,125% 5t1/2 
 Fármaco 3,125% 1,5625% 6t1/2 
 
 
 
 
 
 Sistemas enzimáticos participantes da 
biotransformação de fármacos: 
◦ Fígado (mais importante) 
◦ Rins 
◦ TGI 
◦ Pele 
◦ Pulmões 
 
 Fração mitocôndrica: 
◦ MAO: degradação oxidativa NE, 5-HT e tiramina 
 Fração solúvel: 
◦ Esterases (degradam ésteres como a procaína e Ach) 
◦ Amidases (hidrolisam a procainamida) 
◦ Desidrogenases (oxidação de álcoois e aldeídos) 
◦ Transferases (transferem radicais nas reações conjugativas) 
 Fração Microssômica: 
◦ Citocromo P450 (oxidação de barbitúricos e anfetaminas, etc.) 
 
 Reações de fase I e Reações de fase II 
◦Principais características: 
 Apenas uma delas já é suficiente para preparar o 
fármaco para ser eliminado; 
 Costumam ocorrer em sequência, mas não é uma 
regra; 
 Podem ocorrer simultaneamente. 
Rang et al., 2012 
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 Reações não sintéticas ou de funcionalização 
 Introdução ou exposição de radicais em suas 
estruturas 
 Ativação ou inativação de fármacos 
 As mais importantes são: 
◦ Oxidação 
◦ Redução 
◦ Hidrólise 
 
 Sistema de mono-oxigenase do citocromo P450 
◦ A família de enzimas do citocromo P450 
 Principal catalisador das reações oxidantes 
 Superfamília de enzimas (redox) 
 Famílias 1, 2 e 3 de citocromo P450 
 (CYP1, CYP2 e CYP3) 
Rang et al., 2012 Rang et al., 2012 
 São as reações de biotransformação mais 
freqüentes; 
 Na maioria das vezes, envolvem enzimas 
microssomais (especialmente citocromo 
P450). 
 Exemplos: 
 
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 São bem mais raras que as reações de 
oxidação; 
 Também podem envolver enzimas 
microssômicas. 
 Exemplos: 
 
 Não envolvem enzimas microssomais 
hepáticas; 
 Ocorrem no plasma e na fração solúvel de 
muitos tecidos; 
 São responsáveis pela degradação de 
muitos fármacos que possuem ligação éster 
ou amida em sua estrutura; 
 Exemplos: 
 
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 Também são chamadas de reações sintéticas ou reações de 
conjugação; 
 Reações de “desintoxicação” e mudança na lipossolubilidade; 
 Modificam os fármacos ou seus metabólitos por conjugarem 
seus grupos funcionais (OH, COOH, NH2, etc.) com 
grupamentos de substâncias endógenas (metila, ác. acético, 
ác. sulfúrico, ác glicurônico, etc.); 
 Geralmente ocorrem em 2 fases: síntese do doador do 
radical (sintetases) e transferência do radical 
(transferases); 
 Muitas vezes acontecem no fígado e quase sempre 
geram metabólitos inativos e menos lipossolúveis que 
seus precursores; 
 As mais importantes são: 
◦ conjugação com o ácido glicurônico e com o grupo metil. 
 D1) Glicuronidação 
◦ Ocorre geralmente com fármacos ou metabólitos 
que apresentam grupamento fenol, álcool ou 
carboxil. 
 D2) com grupo metil 
◦ O doador do grupo metil é sintetizado no fígado e 
corresponde à S-adenosil metionina. 
◦ As enzimas que transferem o grupo metil são 
chamadas de N, O ou S-metiltransferases, conforme a 
posição da molécula do fármaco ou metabólito para o 
qual ele é transferido. 
◦ Ocorre, por exemplo, com as catecolaminas (NE; 
Epinefrina), além de outras aminas como a 5-HT. 
 
 Com a glicina e glutamina: 
◦ ocorre com ácidos carboxílicos aromáticos, como o 
ácido salicílico. 
 Com o sulfato: 
◦ ocorre com o cloranfenicol, aminas aromáticas, 
fenóis, esteróides fenólicos ou alcoólicos, etc. 
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 Espécie animal: diferenças entre espécies, de vias 
metabólicas e de velocidade de biotransformação; 
 Idade: recém-nascidos e idosos; 
 Fatores genéticos: Variações individuais 
determinadas geneticamente da capacidade 
e/ou da velocidade das vias metabólicas. 
◦ Metabolizadores “rápidos” ou “excelentes”; 
◦ Metabolizadores “lentos” ou “ruins”; 
◦ Portadores de enzimas atípicas (pseudocolinesterase); 
◦ Deficientes em determinadas enzimas; 
 Interações medicamentosas: 
◦ Indução enzimática e inibição enzimática; 
 Indutores enzimáticos: Aumentam a biotransformação de 
outros compostos ou deles mesmos por: estímulo da 
atividade enzimática e indução da síntese enzimática. 
 Ex.: fenobarbital, fenilbutazona, rifampicina, fenitoína, 
griseofulvina, carbamazepina, etanol (uso crônico), etc. 
 Inibidores enzimáticos: 
◦ Diminuem ou inibem a biotransformação de outros 
compostos por: 
 Diminuição da síntese enzimática; 
 Depleção de cofatores; 
 Competição com o fármaco pelos seus sítios de ligação à 
enzima; 
 Por ligação à enzima em sítios diferentes daqueles nos 
quais o fármaco se liga (não competitiva). 
 Fatores patológicos: 
◦ Patologias que causam diminuição do fluxo sanguíneo 
hepático ou da função hepática (hepatite). 
 
Kumar et al., 2013 
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 Fatores ambientais: 
Exposição a determinados 
poluentes que causam 
indução enzimática (ex.: 
benzopireno). 
 
Rang et al., 2012 
 É a “taxa de eliminação” do fármaco do organismo. 
 A eliminação de um fármaco pode ser o resultado 
de processos que ocorrem no rim, no fígado e em 
outros órgãos. 
 Quando somadas, as depurações são iguais à 
depuração sistêmica total (depuração hepática e 
depuração renal). 
 Processo de eliminação de fármacos do 
organismo. 
 Um medicamento pode ser excretado após a 
biotransformação ou mesmo na sua forma 
inalterada. 
Rang et al., 2012 
Rang et al., 2012 
 Principais vias de excreção: 
 
◦ Renal: substâncias polares e hidrossolúveis; 
 
◦ Fecal: substâncias não absorvidas quando 
administradas pela via oral ou absorvidas, porém, 
eliminadas pela bile. 
 
◦ Biliar: substâncias com alto coeficiente de partição 
lipídeo : água; 
 
◦ Pulmonar: substâncias gasosas ou voláteis; 
 
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 Vias de excreção secundárias: 
 
◦ Leite materno; 
◦ Saliva; 
◦ Lágrima; 
◦ Suor; 
◦ Secreção nasal. 
 Processos fundamentais para eliminação 
renal de fármacos do organismo: 
◦ 1. filtração glomerular 
◦ 2. secreção tubular ativa 
◦ 3. difusão passiva através do epitélio tubular 
Kester et al., 2008 
 Patologias: Nefrites e pielonefrites; 
 pH da urina: 
◦ Alcalinização 
◦ Acidificação: 
 NaHCO3 - intoxicação por fenobarbital 
Rang et al., 2012 
 Ciclo êntero-hepático 
 
◦ Fármacos que possuem grande lipossolubilidade; 
◦ Peso molecular acima de 200 Da; 
◦ Transporte ativo para a bile semelhante ao renal; 
 
Aumento do tempo de permanência de fármacos 
no organismo. 
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  A farmacocinética pode ser definida como a medida e 
interpretação formal de alterações temporais nas 
concentrações de um fármaco em uma ou mais regiões do 
organismo em relação a dose administrada. 
◦ “O que o organismo faz com o fármaco“ 
 Isso a distingue da farmacodinâmica que pode ser definida 
como eventos consequentes da interação do fármaco com o 
seu receptor e outros sítios primários de ação. 
 “O que o fármaco faz com o organismo" 
 Modelos compartimentais únicos e múltiplos 
Rang et al., 2012 
 Modelos compartimentais únicos e múltiplos 
Rang et al., 2012 
 Esquemas e otimizações das dosagens 
◦ Infusão contínua 
◦ Regimes de dose fixa/intervalo de tempo 
fixo 
◦ Otimização da dose