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Medicamentos Biológicos, 
Biofármacos e Biossimilares 
Thiago Mares Guia, MD, PhD 
 Diretor Médico e Científico 
 
 
 
 
 
Conflitos de Interesse 
Empresa de Biotecnologia – Diretor Médico e Científico 
Empresa de Biotecnologia – Sócio Fundador 
Universidade de São Paulo – Pesquisador Colaborador 
Santa Casa de São Paulo – Professor Convidado 
Instituto Butantan – Professor Convidado 
Centro Paulista de Investigação Clínica – Professor Convidado 
http://www.usp.br/
 
 
 
 
 
Medicamentos Biológicos 
Definição – ANVISA 
Os medicamentos biológicos são moléculas complexas de alto peso 
molecular obtidas a partir de fluidos biológicos, tecidos de origem 
animal ou procedimentos biotecnológicos por meio de manipulação ou 
inserção de outro material genético (tecnologia do DNA recombinante) 
ou alteração dos genes. 
• Alérgenos 
• Anticorpos monoclonais 
• Biomedicamentos 
• Hemoderivados 
• Probióticos 
• Vacinas 
 
 
 
 
 
 
Medicamentos Biológicos 
Definição – ANVISA 
Os medicamentos biológicos são moléculas complexas de alto peso 
molecular obtidas a partir de fluidos biológicos, tecidos de origem 
animal ou procedimentos biotecnológicos por meio de manipulação ou 
inserção de outro material genético (tecnologia do DNA recombinante) 
ou alteração dos genes. 
• Alérgenos 
• Biomedicamentos 
• Anticorpos monoclonais 
• Hemoderivados 
• Probióticos 
• Vacinas 
 
Charles Best, Frederick Banting 
e Marjorie (1922) 
1922 – Criança com diabetes mellitus do tipo 1 antes e depois de meses de insulinoterapia. 
Insulina: o primeiro biofármaco 
• Banting & Best 
• Macleod, Collip 
Nobel Prize 
[www.nobel.se/medicine/ 
laureates/1923/index.html] 
Prêmio Nobel 
1923 
Processo de Desenvolvimento 
de um Biofármaco 
Produção de um Biofármaco 
Insulin 
51 aa 
~6,000 Da 
Somatropin 
191 aa 
~22,000 Da 
IgG1 Antibody 
>1,000 aa 
~150,000 Da 
A Complexidade de um Anticorpo Monoclonal 
Fully-human 
Phase Display 
library 
Target 
• Antigen Validation 
• Cross-species reactivity 
• Functional screening 
• Affinity Engineering 
• Expressibility 
• Solubility, Stability 
Functional 
Antibodies 
1 
2 
Lead 
Pesquisa Básica 
(target and lead 
development) 
Ensaios Pré-
Clínicos 
Ensaios Clínicos 
O Desenvolvimento de um Anticorpo 
Monoclonal Inovador 
Métodos Analíticos e Bioanalíticos – lista não exaustiva 
Attributes Analytical Method 
Primary structure Peptide mapping LC-ESI-MS / MS-MS, Quantitative peptide mapping 
N- and C-terminal heterogeneity Peptide mapping LC-ESI-MS / MS-MS 
Aminoacid composition, Extinction coefficient Aminoacid analysis 
Intact mass MALDI-MS 
Disulfide bridges Peptide mapping LC-ESI-MS / MS-MS 
Free cysteines, Thioether bridging Free sulfhydryls analysis 
Folding stability Differential Scanning Calorimetry, Circular Dichroism 
Secondary and tertiary structures Circular Dichroism 
Secondary and tertiary structures Far UV and Near UV spectroscopy 
Tertiary structure Fluorescence spectroscopy 
Tertiary structure H-D exchange MS 
Glycation, oxidation, deamidation LC-ESI-MS and MS/MS 
Monosaccharide content PMP-H PMP-HPLC PLC 
Sialic acid content DMB-HPLC 
Total N-glycan profile 2AB-HILIC-UPLC 
Glycosite occupancy Site-specific N-glycan profile Peptide mapping – MS of N-glycopeptides 
Glycosite occupancy: Site-specific O-glycosite occupancy Peptide mapping – MS of O-glycopeptides 
O-glycan profile MALDI-MS 
Charge variants, pI distribution Capillary Iso-Electric Focusing, CEX-HPLC 
Purity SDS-Page, SDS-CGE, SE-HPLC 
Aggregation SE-HPLC, Analytical Ultracentrifugation 
Hydrophobic variants HI-HPLC 
Truncation, Monomer Purity Analytical Ultracentrifugation 
Attributes Bioanalytical Method 
Specific potency Cell-based assay 
Target binding ELISA, FACS or other assay 
Affinity (KD) to all relevant targets/receptors Biacore or other 
Apoptosis, ADCC potency, CDC potency Cell-based assay 
Specific Mechanism of Action Cell-based assay 
Pesquisa Básica 
(target and lead 
development) 
Estudos Pré-
Clínicos Estudos Clínicos 
O Desenvolvimento de um Anticorpo 
Monoclonal Inovador 
Um Biofármaco é uma Mistura Complexa de 
Moléculas com Limites de Variabilidade Bem 
Definidos 
• Mais de 20 mAbs terapêuticos estão no mercado dos EUA; 
• Estimativa: 500 mAbs em desenvolvimento clínico; 
 
• Tipos de mAbs: 
 
Anticorpos Monoclonais Terapêuticos 
A Revolução da Biotecnologia Farmacêutica 
Medicamentos Biológicos – Mercado Global 
Rank Biopharmaceutical Company 
2014 Sales 
(US$) 
1 Adalimumab AbbVie 12.5 bi 
2 Infliximab Janssen 9.2 bi 
3 Rituximab Roche 8.6 bi 
4 Etanercept Pfizer 8.5 bi 
5 Insulin glargine Sanofi 7.2 bi 
6 Bevacizumab Roche 6.9 bi 
7 Trastuzumab Roche 6.7 bi 
8 Pegfilgrastim Amgen 5.8 bi 
Data Source: Genetic Engineering News and Drug Prescribing Information 
A Revolução da Biotecnologia Farmacêutica 
e o Alto Custo dos Medicamentos Biológicos 
Insulina 
51 aa 
~6.000 Da Somatropina 
191 aa 
~22.000 Da 
Anticorpo IgG1 
>1,000 aa 
~150.000 Da 
Aspirina 
180 Daltons 
 A Complexidade dos Biofármacos 
Biofármacos 
Um Biossimilar é o mesmo que um Genérico? 
Propriedades GENÉRICOS BIOSSIMILARES 
TAMANHO Pequenos Grandes 
MASSA MOLECULAR <500-900 Daltons 4000 to >140.000 Daltons 
ESTRUTURA Simples e bem definida 
Complexa, com variações 
estruturais 
FABRICAÇÃO 
Processo químico previsível, 
capaz de gerar uma cópia 
idêntica 
Processo biológicos especializado 
para gerar uma molécula similar 
COMPLEXIDADE Fácil de caracterizar 
Caracterização complexa, 
heterogeneidade 
ESTABILIDADE Relativamente estável 
Sensível às condições de 
armazenamento e manipulação 
REAÇÕES IMUNOLÓGICAS 
ADVERSAS 
Baixo potencial Alto potencial 
TESTES DE QUALIDADE DA 
FABRICAÇÃO 
≤ 50 ≥ 250 
REQUISITOS PARA REGISTRO 
Pequenos estudos clínicos em 
voluntários sadios 
Grandes estudos clínicos 
envolvendo pacientes 
Biossimilares e 
Biofármacos Inovadores 
no Mundo e no Cenário Brasileiro 
O Brasil é o único país com mais de 100 milhões de 
habitantes que assumiu o desafio de ter um sistema 
universal, público e gratuito de saúde 
Fonte: Ministério da Saúde 
Constituição Brasileira – Artigo 196 
Constituição Brasileira 
(Artigo 196) 
• A saúde é direito de 
todos e dever do 
Estado. 
 
• Acesso universal e 
igualitário à saúde 
Mercado Público 
Importante no Brasil 
• O Governo é o 
principal comprador 
da maioria dos 
biofármacos. 
 
• O Governo Federal 
responde por mais 
de 60% das compras 
de produtos 
biológicos. 
Poder de Compra 
do Governo 
• O Poder de Compra 
deve ser utilizado 
para contribuir para 
a sustentabilidade 
do SUS. 
 
• Não há produção local de princípio ativo 
• A judicialização da saúde é um problema crescente 
• A incorporação e o acesso aos medicamentos biológicos está aumentando 
Mercado Público Biofarmacêutico no Brasil 
As despesas do Sistema Público de Saúde com os 
produtos biológicos é significativa e está aumentando 
 
Fonte: DECIIS/SCTIE/MS, data from SCTIE/MS, SVS/MS and SAS/MS - 2012 
6 mAbs: 
R$ 1,3 bilhões 
Regulamentação – Biológicos / Biossimilares 
SWZ 
Adaptado de “Biologics and Biosimilars, na overview”, Amgen Inc., 2012 e Thomson Reuters IDRAC 
ANVISA: padrão regulatório robusto 
Anticorpos Monoclonais Selecionados (inclui Etanercept) 
Fonte: IMS Health NRC 2014 e Portal da Transparência Pública 
TOTAL
VALOR % VALOR %
Adalimumab 597.978.400 88,3% 79.080.804 11,7% 677.059.204
Bevacizumab - 0,0% 369.612.741 100,0% 369.612.741
Cetuximab - 0,0% 88.038.987 100,0% 88.038.987
Etanercept 371.372.218 91,6% 34.225.900 8,4% 405.598.118
Infliximab 175.647.354 59,0% 122.043.808 41,0% 297.691.162
Rituximab 95.648.640 29,2% 232.190.431 70,8% 327.839.071
Trastuzumab 244.244.791 29,9% 571.750.959 70,1% 815.995.750
TOTAL 1.484.891.403 49,8%1.496.943.630 50,2% 2.981.835.033 
ANTICORPOS MONOCLONAIS - MERCADO TOTAL 2014 - EM R$
PRODUTO
PÚBLICO PRIVADO
Biofármacos: Expiração de Patentes no Brasil 
FTO 
FTO 
FTO 
FTO 
challenged 
challenged 
FTO 
Biossimilares no Mundo (lista não exaustiva) 
Fonte: IMS report, Bionovis 
+ 
+ 
+ 
+ 
Apotex 
https://www.google.com/imgres?imgurl&imgrefurl=http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Samsung_Logo.svg&h=0&w=0&tbnid=dgmSDPVwAjESRM&zoom=1&tbnh=129&tbnw=389&docid=tQC4driAkRkl7M&hl=en&tbm=isch&ei=l-0_VNb-B5W6ggT78oCYCQ&ved=0CAQQsCUoAA
Biossimilares no Mundo 
2013: Infliximab (Remsima/Inflectra) – Celltrion / Hospira (Pfizer) – registrado – EMA 
2013: Filgrastim (Grastofil) – Apotex – registrado – EMA 
2015: Etanercept (Benepali) – MSD, Samsung e Biogen – registrado – EMA 
2015: Filgrastim (Zarzio) – Sandoz – registrado – FDA 
2016: Infliximab (Remsima/Inflectra) – Celltrion/Hospira (Pfizer) – registrado – FDA 
 
Biossimilares no Brasil 
Remsima (infliximabe) Fiprima (filgrastim) 
Como se desenvolve 
um biossimilar? 
A Complexidade de um Anticorpo Monoclonal 
Aspirin 
180 Da 
Insulin 
51 aa 
~6,000 Da 
Somatropin 
191 aa 
~22,000 Da 
IgG1 Antibody 
>1,000 aa 
~150,000 Da 
Purification process 
development 
Bioprocess development 
Recombinant cell line development 
Drug product 
development 
 
PK/PD 
Preclinical 
Biological 
characterization 
Physicochemical 
characterization 
Clinical 
Reference 
product variability 
Process 
development 
Analytics 
3. Confirmation 
of biosimilarity Biological variability 
2. Target directed 
development 
Target range 
1. Target definition 
Dr. Thomas Kirchlechner - Sandoz Biopharmaceuticals Development, Austria 
O Desenvolvimento de um Biossimilar 
The State of the Art in the Development of Biosimilars. McCamish & Woollett, 
Clinical pharmacology & Therapeutics, 91:405-417 (2012). 
Métodos Analíticos e Bioanalíticos – lista não exaustiva 
Attributes Analytical Method 
Primary structure Peptide mapping LC-ESI-MS / MS-MS, Quantitative peptide mapping 
N- and C-terminal heterogeneity Peptide mapping LC-ESI-MS / MS-MS 
Aminoacid composition, Extinction coefficient Aminoacid analysis 
Intact mass MALDI-MS 
Disulfide bridges Peptide mapping LC-ESI-MS / MS-MS 
Free cysteines, Thioether bridging Free sulfhydryls analysis 
Folding stability Differential Scanning Calorimetry, Circular Dichroism 
Secondary and tertiary structures Circular Dichroism 
Secondary and tertiary structures Far UV and Near UV spectroscopy 
Tertiary structure Fluorescence spectroscopy 
Tertiary structure H-D exchange MS 
Glycation, oxidation, deamidation LC-ESI-MS and MS/MS 
Monosaccharide content PMP-H PMP-HPLC PLC 
Sialic acid content DMB-HPLC 
Total N-glycan profile 2AB-HILIC-UPLC 
Glycosite occupancy Site-specific N-glycan profile Peptide mapping – MS of N-glycopeptides 
Glycosite occupancy: Site-specific O-glycosite occupancy Peptide mapping – MS of O-glycopeptides 
O-glycan profile MALDI-MS 
Charge variants, pI distribution Capillary Iso-Electric Focusing, CEX-HPLC 
Purity SDS-Page, SDS-CGE, SE-HPLC 
Aggregation SE-HPLC, Analytical Ultracentrifugation 
Hydrophobic variants HI-HPLC 
Truncation, Monomer Purity Analytical Ultracentrifugation 
Attributes Bioanalytical Method 
Specific potency Cell-based assay 
Target binding ELISA, FACS or other assay 
Affinity (KD) to all relevant targets/receptors Biacore or other 
Apoptosis, ADCC potency, CDC potency Cell-based assay 
Specific Mechanism of Action Cell-based assay 
Modificações Pós-Traducionais (Trastuzumab) 
CHO NS0, SP2/0 
Linhagem celular do produto original 
Os padrões de glicosilação são diferentes 
Padrões de glicosilação de anticorpos recombinantes produzidos em 
células humanas, CHO e NS0 
E padrões diferentes de glicosilação podem resultar 
em resultados não clínicos (e clínicos) diferentes 
Impacto Potencial das 
Modificações Pós-Traducionais 
 
Dörner T & Kay J. Nat. Rev. Rheumatol. advance online publication 18 Aug 2015 
The State of the Art in the Development of Biosimilars. McCamish & Woollett, 
Clinical pharmacology & Therapeutics, 91:405-417 (2012). 
A Variabilidade do Produto Original (Etanercept) 
Desenvolvimento Clínico de Biossimilares 
Fase I 
• Voluntários sadios ou pacientes 
• Dose única/múltiplas – dose padrão ou reduzida 
• Estudo de PK comparativa (dose padrão) 
• Estudo de PK e PD (quando disponível) 
• Desenho cruzado 
• Dados de segurança, imunogenicidade 
Insulin 
51 aa 
~6,000 Da 
Somatropin 
191 aa 
~22,000 Da 
IgG1 Antibody 
>1,000 aa 
~150,000 Da 
Desenvolvimento Clínico de um Biossimilar 
PK/PD x Ensaio Clínico de Eficácia 
Desenvolvimento Clínico de Biossimilares 
de Alta Complexidade 
Fase III 
• Indicação terapêutica mais significativa / sensível 
• Desfecho primário: eficácia 
• Desfechos secundários: segurança, PK, PD, outros 
• Equivalência ou Não-Inferioridade 
• Definição das margens e tamanho amostral 
• Avaliação da Imunogenicidade 
• Extrapolação de indicações, intercambialidade 
T = produto teste (biossimilar) 
C = produto controle (referência/comparador) 
Desenvolvimento Clínico de Biossimilares 
De Alta Complexidade 
Fase III – alguns desafios 
• Tamanhos amostrais elevados, requer grande número de sites 
• Recrutamento de pacientes 
• Fornecimento de produto comparador 
• A extrapolação de indicações pode não ser possível 
• Intercambialidade 
• Complexidade e custo elevados (US$ 70 mi a US$ 250 mi) 
 
Desenvolvimento Clínico de Biossimilares 
De Alta Complexidade 
Attributes Method 
Phase I - mAb determination in PK samples ELISA or other 
Phase I - PD (specific biomarker, if available) ELISA or other 
Phase III - mAb determination in population PK samples ELISA or other 
Phase III – target molecule determination ELISA or other 
Phase III – immunogenicity – ADA ELISA or other 
Phase III – immunogenicity – NAb 
Cell-based assay or non 
cell-based assay 
Métodos Bioanalíticos – Fase Clínica 
The State of the Art in the Development of Biosimilars. McCamish & Woollett, 
Clinical pharmacology & Therapeutics, 91:405-417 (2012). 
Desenvolvimento de um Biossimilar 
• Farmacovigilância robusta 
• Imunogenicidade / Ac neutralizantes 
• Rastreabilidade e registro de pacientes 
• Nomenclatura 
• Extrapolação e intercambiabilidade 
• Empresa privada de biotecnologia farmacêutica 
• Fundada em março de 2012 
• Investimento nos próximos 8 anos: R$ 1,3 bilhão 
• Pesquisa, desenvolvimento, produção e comercialização de biofármacos de alta 
complexidade 
• Foco em Inovação 
Planta Industrial, Sede Administrativa 
e Centro de Pesquisa e Desenvolvimento 
 
• Localização: Valinhos, SP 
• Estado da arte da tecnologia de produção de biofármacos complexos 
• Planta produtiva de 18 mil m2 ● Área total: 40 mil m2 
• Linhas de produção em fed-batch e perfusão contínua 
• Capacidade produtiva inicial de 12.500 litros, expansível para 40.000 litros 
• Inclui ainda: Laboratórios de P&D/QC/QA, Administração, Almoxarifado, Câmaras Refrigeradas. 
 
Do mundo para o Brasil. 
Do Brasil para o mundo. 
 
A transferência de tecnologia, fruto da parceria com Janssen 
e Merck Serono, duas das maiores empresas de 
biotecnologia farmacêutica do mundo, permitirá à Bionovis 
iniciar a produção dos primeiros biofármacos de alta 
complexidade 100% nacionais. O domínio desse 
conhecimento é a base sobre a qual a Bionovis irá 
desenvolver seus próprios biossimilares e biofármacos 
inovadores. Medicamentos para os brasileiros. Domínio da 
tecnologia para alcançar o mundo. 
Parceiros estratégicos 
Pipeline 
 
O pipeline da Bionovis compreende 
uma série de biofármacos 
inovadores e biossimilares em 
parceria com a Janssen e a Merck e 
também moléculas próprias, 
integralmente desenvolvidas pela 
Bionovis. 
 
Remicade® – original – Janssen 
Rebif® – original – Merck 
PRODUTOSDESENVOLVIDOS ATRAVÉS DE PARCERIAS 
PRODUTO ÁREA TERAPÊUTICA MECANISMO DE AÇÃO STATUS 
Infliximab Imunologia / Inflamação anti-TNF-alfa No mercado 
Interferon Beta 1a Neurologia imunomodulador No mercado 
Trastuzumab Oncologia anti-HER2 Em desenvolvimento 
Bevacizumab Oncologia anti-VEGF Em desenvolvimento 
Etanercept Imunologia / Inflamação anti-TNF-alfa Em desenvolvimento 
Rituximab Oncologia anti-CD20 Em desenvolvimento 
Adalimumab Imunologia / Inflamação anti-TNF-alfa Em desenvolvimento 
BNV-003 Oncologia anti-EGFR Em desenvolvimento 
 
PRODUTOS DESENVOLVIDOS INTERNAMENTE 
PRODUTO ÁREA TERAPÊUTICA MECANISMO DE AÇÃO STATUS 
BNV-005 Imunologia / Inflamação Confidencial Em desenvolvimento 
BNV-006 Imunologia / Inflamação Confidencial Em desenvolvimento 
Pesquisa, Desenvolvimento e Inovação 
 
• Parcerias Internacionais – aprendizado e estabelecimento de competências 
 Transferência de Tecnologia de 8 medicamentos biológicos de alta complexidade 
 
• Desenvolvimento Próprio 
• Primeiro medicamento biológico de alta complexidade 
• Desenvolvimento Global (Brasil, EUA, UE, Japão) 
• Produção local, na fábrica da Bionovis 
• Investimento total: US$ 75 milhões (R$ 300 milhões) 
• Prazo para o desenvolvimento: 7 a 8 anos 
 
• Outros produtos em avaliação, incluindo biofármacos inovadores 
PD&I – Ciclo Virtuoso 
 
Transferência de Tecnologia: 
 
• Domínio do estado da arte da tecnologia/know-how 
• Infraestrutura de ponta 
• Recursos humanos altamente qualificados 
• Desenvolvimento próprio e Projetos de co-desenvolvimento com Universidades, ICTs e start-ups 
• Fomento à cadeia produtiva e de desenvolvimento de medicamentos biotecnológicos 
• Descoberta, validação de alvos, ensaios analíticos, bioensaios, estudos clínicos 
• Absorção de Mestres e Doutores; Formação de recursos humanos altamente qualificados 
• Independência tecnológica, geração e exportação de conhecimento 
• Atração de investimento e empresas externos 
 
 
 
 
 
Thiago Mares Guia 
thiago.guia@bionovis.com.br 
 
Obrigado!