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Fundamentos terapéuticos e indicaciones Portadilla.indd 2 25/08/11 17:02 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 1 05/09/11 01:09 Fundamentos terapéuticos e indicaciones Portadilla.indd 2 25/08/11 17:02 GUÍA PARA EL USO MÉDICO DEL OZONO. FUNDAMENtOS tERAPÉUtICOS E INDICACIONES No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, ni su tratamiento informático, ni la transmisión de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fo- tocopia, por registro u otros métodos, sin el permiso previo y por escrito de los titulares del Copyright. DERECHOS RESERVADOS © 2011, respecto a la primera edición en español, por AEPROMO C. Santa Isabel, 51, casilla 46. Colegio de Médicos de Madrid 28012 Madrid España www.aepromo.org info@aepromo.org ISBN: 978-84-615-2244-6 Depósito legal: M. Edición integral: www.gaap.es Diseño de cubierta e interior: www.luis-sanz.es Impreso por: Villena, Artes Gráficas IMPRESO EN ESPAÑA – PRINTED IN SPAIN AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 2 05/09/11 01:09 Fundamentos terapéuticos e indicaciones Portadilla.indd 2 25/08/11 17:02 Autores Adriana Schwartz, M.D. Claudia Nikolaevna Kontorschikova, M.D., Ph.D. Oleg Viktorovich Malesnikov, M.D., Ph.D. Gregorio Martínez Sánchez, Dr., Ph.D. Lamberto Re, M.D., Ph.D. Irina Avenerovna Gribkova, M.D. Coautores Mirta Copello, M.D. Genaddy O. Grechkanev, M.D., Ph.D. Fernando Kirchner, M.D. traductores Adriana Schwartz, M.D. Gastón Juan Mora de la Cruz, M.D. Revisores Adriana Schwartz, M.D. Gregorio Martínez Sánchez, Dr., Ph.D. N. I. Zhulina, M.D. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 3 05/09/11 01:09 DIRECtORA DE LA PUBLICACIÓN Adriana Schwartz, M.D., Ginecóloga-Obstetra, Directora de la Clínica Fiorela, Madrid, España. Directora del Instituto Clínico Fiorela, San Pedro Sula, Honduras. Presidenta y fundadora de la Asociación Española de Profesionales Médicos en Ozonoterapia (AEPROMO, www.aepromo.org). Presidenta de la International Medical Federation of Ozone (IMEOF, www.imeof.org), Secretaria del International Scientific Committee of Ozonetherapy (ISCO3, www.isco3.org). Profesora titular de AEPROMO. AUtORES Claudia Nikolaevna Kontorschikova, M.D., Ph.D., Doctora en Ciencias Bioquímicas. Profesora. Jefa del Departamento del Laboratorio de Diagnóstico Clínico, Academia de Medicina, Nizhny Nóvgorod, Rusia. Oleg Viktorovich Malesnikov, M.D., Ph.D., Internista. Profesor de la Academia de Medicina de Nizhny Nóvgorod, Rusia. Adriana Schwartz, M.D., Ginecóloga-Obstetra, Directora de la Clínica Fiorela, Madrid, España. Directora del Instituto Clínico Fiorela, San Pedro Sula, Honduras. Presidenta y fundadora de la Asociación Española de Profesionales Médicos en Ozonoterapia (AEPROMO, www.aepromo.org). Presidenta de la International Medical Federation of Ozone (IMEOF, www.imeof.org), Secretaria del International Scientific Committee of Ozonetherapy (ISCO3, www.isco3.org). Profesora titular de AEPROMO. Gregorio Martínez Sánchez, Dr., Ph.D., Doctor en Ciencias Farmacéuticas. Profesor e Investigador Titular. Director científico Medinat srl. (Ancona, Italia). Miembro de AEPROMO (www.aepromo.org) y del International Scientific Committee of Ozonetherapy (ISCO3, www.isco3.org). Profesor titular de AEPROMO. Lamberto Re, M.D., Ph.D., Profesor, Farmacología Clínica y toxicología, Universidad Politécnica de la Marche (Italia). Director Medinat srl. (Ancona, Italia). Miembro de AEPROMO (www.aepromo.org) y del International Scientific Committee of Ozonetherapy (ISCO3, www.isco3.org). Irina Avenerovna Gribkova, M.D., Médico Jefe del Centro de Ozonoterapia de Nizhny Novgorod, Rusia. COAUtORES Mirta Copello, M.D., Oftalmóloga, Centro Nacional de Referencia de Retinosis Pigmentaria, Hospital “Dr. Salvador Allende”, La Habana, Cuba. Miembro de AEPROMO (www.aepromo.org) y del International Scientific Committee of Ozonetherapy (ISCO3, www.isco3.org). Genaddy O. Grechkanev, M.D., Ph.D., Ginecólogo-Obstetra. Profesor del Departamento de Ginecología y Obstetricia de la Academia de Medicina de Nizhny Novgorod, Rusia. Fernando Kirchner, M.D., Traumatólogo. Director, Gabinet Mèdic Maresme, Mataró, Barcelona, España. Presidente de la Comisión de Formación de AEPROMO (www.aepromo.org). Profesor titular de AEPROMO. tRADUCtORES (del ruso) Adriana Schwartz, M.D., Ginecóloga-Obstetra. Gastón Juan Mora de la Cruz, M.D. REVISORES Adriana Schwartz, M.D., Ginecóloga-Obstetra. Gregorio Martínez Sánchez, Dr., Ph.D., Doctor en Ciencias Farmacéuticas. N. I. Zhulina, M.D., Doctora en Ciencias Médicas. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 4 05/09/11 01:09 Historia, reconocimientos y agradecimientos ...................................................... xi Abreviaturas ........................................................................................................... xiii Prefacio .................................................................................................................. xv Parte I. FUNDAMENtOS DE LA OZONOtERAPIA .................................... 1 Capítulo 1. Aspectos generales y fisicoquímicos del ozono .............. 3 1.1. Reseña histórica de la ozonoterapia ............................................................. 3 1.2. El ozono en la naturaleza ............................................................................... 5 1.3. Propiedades físicoquímicas del ozono .......................................................... 7 1.3.1. Solubilidad del ozono y su estabilidad en soluciones acuosas ...... 8 1.3.2. Descomposición del ozono y período de semidescomposición ..... 8 1.4. Modos de obtención del ozono ..................................................................... 11 1.5. El ozono médico ............................................................................................. 11 Capítulo 2. Reactividad del ozono .................................................... 13 2.1. Introducción .................................................................................................... 13 Índice de contenidos v AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 5 05/09/11 01:09 vi • Índice de contenidos 2.2. Carácter oxidante del ozono .......................................................................... 15 2.2.1. Reacción del ozono con compuestos orgánicos insaturados .......... 16 2.2.2. Reacción del ozono con compuestos orgánicos saturados ............. 19 2.2.3. Reacción del ozono con compuestos nitrogenados ........................ 21 2.2.4. Reacción del ozono con compuestos azufrados .............................. 21 2.3. El agua ozonizada........................................................................................... 22 2.3.1. Aspectos generales ........................................................................... 22 2.3.2. Tratamiento del agua potable con ozono ....................................... 25 2.3.2.1. Efectos principales de la ozonización del agua potable ................................................................ 25 2.4. Aceites vegetales ozonizados ....................................................................... 27 2.4.1. Preparación del aceite ...................................................................... 29 2.4.2. Estabilidad de los aceites vegetales ozonizados ............................. 31 2.4.3. Uso de los aceites ozonizados como germicidas ............................ 31 2.5. Ozonización de soluciones fisiológicas para infusiones intravenosas ......... 32 2.6. Reacción del ozono con los líquidos biológicos ........................................... 35 2.7. El ozono en el metabolismo del oxígeno .................................................... 36 Capítulo 3. Mecanismos básicos para el uso clínico de la ozonoterapia ......................................................... 39 3.1. Acción bactericida, viricida y fungicida del ozono ........................................40 3.2. Activación metabólica .................................................................................... 44 3.3. Modulador del estrés oxidativo ..................................................................... 50 3.4. Efecto antiinflamatorio del ozono ................................................................. 57 3.5. Efecto analgésico del ozono .......................................................................... 57 3.6. Efecto desintoxicante del ozono .................................................................... 57 3.7. Regulación inmunológica por el ozono ......................................................... 58 3.8. Efecto sobre la síntesis de los mediadores hormonales .............................. 63 3.9. Regulador metabólico .................................................................................... 64 3.10. Efecto del ozono dependiente de la dosis ................................................. 65 Capítulo 4. Vías de administración y contraindicaciones de la ozonoterapia ......................................................... 67 4.1. Formas y métodos de aplicación de los productos ozonizados ................... 67 4.2. Administración de mezclas gaseosas de ozono y oxígeno .......................... 68 4.2.1. Insuflación rectal de mezclas de ozono y oxígeno ......................... 69 4.2.2. Autohemoterapia menor con mezcla de ozono y oxígeno ........... 70 4.2.3. Autohemoterapia mayor con mezcla de ozono y oxígeno ............ 70 4.2.4. Gasificación en bolsa de plástico .................................................... 72 4.3. Contraindicaciones y valoración de los resultados de la ozonoterapia ....... 73 4.4. Complicaciones de la ozonoterapia ............................................................... 74 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 6 05/09/11 01:09 Índice de contenidos • vii Parte II. APLICACIONES DE LA OZONOtERAPIA POR ESPECIALIDADES ... 75 Capítulo 5. Ozonoterapia en las enfermedades cardiovasculares .... 77 5.1. Aterosclerosis ................................................................................................. 77 5.2. Enfermedad isquémica cardíaca, angina de pecho, arritmias, cardioesclerosis aterosclerótica .................................................... 81 5.3. Hipertensión arterial ...................................................................................... 87 5.4. Aterosclerosis obliterante de los vasos de las extremidades inferiores ..... 91 Capítulo 6. Ozonoterapia en las enfermedades musculoesqueléticas y del tejido conjuntivo ................. 97 6.1. Artritis reumatoide ......................................................................................... 97 6.2. Osteomielitis de los huesos largos tubulares ............................................... 101 6.3. Artritis supurante ........................................................................................... 102 6.4. Artrosis ............................................................................................................ 103 Capítulo 7. Ozonoterapia en las enfermedades endocrinas y metabólicas .............................................. 105 7.1. Diabetes mellitus ........................................................................................... 105 Capítulo 8. Bronquitis crónica .......................................................... 115 8.1. Bronquitis crónica ........................................................................................... 115 8.1.1. Bronquitis no obstructiva ................................................................. 118 8.1.2. Bronquitis obstructiva ....................................................................... 119 8.1.3. Resultados obtenidos ....................................................................... 119 8.2. Asma bronquial .............................................................................................. 120 Capítulo 9. Ozonoterapia en los trastornos hepáticos, renales y gastrointestinales ........................................... 127 9.1. Pielonefritis .................................................................................................... 127 9.2. Gastritis crónica .............................................................................................. 129 9.2.1. Gastritis crónica, en su forma antral, de tipo B............................... 131 9.2.2. Gastritis crónica, en su forma difusa, de tipo B .............................. 132 9.3. Enfermedad ulcerosa ..................................................................................... 133 9.3.1. Enfermedad ulcerosa gástrica .......................................................... 136 9.3.2. Enfermedad ulcerosa duodenal ....................................................... 137 9.4. Colitis crónica no ulcerosa .............................................................................. 141 9.5. Hepatitis crónica ............................................................................................. 144 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 7 05/09/11 01:09 viii • Índice de contenidos Capítulo 10. Ozonoterapia en cirugía ............................................... 151 10.1. Tratamiento de la peritonitis ...................................................................... 151 10.1.1. Peritonitis difusa ............................................................................. 151 10.1.2. Peritonitis local ............................................................................... 154 Capítulo 11. Ozonoterapia en ginecología y obstetricia ................... 157 11.1. Ginecología ................................................................................................... 157 11.1.1. Enfermedades inflamatorias de los órganos pélvicos (anexitis, endometritis, parametritis, pelviperitonitis) .............. 157 11.1.2. Enfermedades inflamatorias de la parte inferior de las vías genitales (vulvitis, vaginosis bacteriana) .................. 160 11.1.3. Craurosis vulvar ............................................................................... 162 11.2. Obstetricia..................................................................................................... 163 11.2.1. Amenaza de parto prematuro, toxicosis temprana ...................... 163 11.2.2. Obesidad del embarazo ................................................................. 165 11.2.3. Gestosis ........................................................................................... 166 11.2.4. Anemia en las embarazadas .......................................................... 167 11.2.5. Insuficiencia fetoplacentaria .......................................................... 168 11.2.6. Infección intrauterina ..................................................................... 169 Capítulo 12. Ozonoterapia en neurología ......................................... 171 12.1. Formas crónicas de las insuficiencias cerebrovasculares (encefalopatía por trastornos circulatorios) ................................................ 171 12.2. Síndrome de distonía vegetativa ................................................................ 174 12.3. Manifestaciones neurológicas de la osteocondrosis de la columna vertebral .............................................................................. 175 12.4. Migraña, cefalalgia ....................................................................................... 178 12.5. Mononeuropatías y polineuropatías isquémicas y por compresión .......... 179 12.6. Trastornos de la circulación sanguínea cerebral por infartos cerebrales isquémicos ............................................................. 181 Capítulo 13. Ozonoterapia en dermatologíay cosmetología ........... 183 13.1. Dermatología ................................................................................................ 183 13.1.1. Neurodermatitis, eccema, dermatitis atópica ............................... 184 13.1.2. Acné ................................................................................................ 185 13.1.3. Piodermia ........................................................................................ 186 13.1.4. Formas ulcerosas de la vasculitis cutánea ..................................... 187 13.1.5. Infección por virus del herpes ........................................................ 188 13.1.6. Psoriasis .......................................................................................... 190 13.1.7. Micosis ............................................................................................. 193 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 8 05/09/11 01:09 Índice de contenidos • ix 13.1.8. Heridas supurantes en los tejidos blandos.................................... 194 13.1.9. Úlceras tróficas y escaras ............................................................... 196 13.2. Cosmetología ................................................................................................ 198 13.2.1. Celulitis ............................................................................................ 198 13.2.2. Piel en proceso de envejecimiento, arrugas ................................. 200 13.2.3. Alopecia .......................................................................................... 200 Capítulo 14. Ozonoterapia en oftalmología ..................................... 203 14.1. Métodos de ozonoterapia local en oftalmología ........................................ 203 14.1.1. Ventilación ocular con una mezcla de ozono y oxígeno ............... 203 14.1.2. Administración subconjuntival de una mezcla de ozono y oxígeno ....................................................................... 204 14.1.3. Administración subcutánea orbitaria de una mezcla de ozono y oxígeno .............................................. 204 14.1.4. Irrigación de la bolsa conjuntival con una solución fisiológica ozonizada ...................................................................... 204 14.1.5. Lavado de las vías lagrimales con una solución fisiológica ozonizada ...................................................................... 204 14.1.6. Administración parabulbar y retrobulbar de una solución fisiológica ozonizada .......................................... 205 14.1.7. Aplicaciones en la conjuntiva y los tejidos oculares con aceite ozonizado ..................................................................... 205 14.2. Ozonoterapia en enfermedades oftalmológicas específicas .................... 205 14.2.1. Enfermedades inflamatorias de los párpados .............................. 205 14.2.1.1. Blefaritis ............................................................................ 205 14.2.1.2. Orzuelo, chalazión o quiste de Meibomio....................... 206 14.2.2. Conjuntivitis .................................................................................... 206 14.2.3. Enfermedades del aparato lagrimal .............................................. 207 14.2.4. Enfermedades de la córnea ........................................................... 208 14.2.5. Enfermedades de la esclerótica ..................................................... 210 14.2.6. Enfermedades de las envolturas vasculares ................................. 210 14.2.7. Enfermedades de la retina ............................................................. 211 14.2.8. Enfermedades del nervio óptico .................................................... 217 14.2.9. Alteraciones de la presión intraocular ........................................... 218 Capítulo 15. Ozonoterapia en otorrinolaringología .......................... 223 15.1. Otitis externa difusa ..................................................................................... 223 15.2. Otitis media purulenta ................................................................................. 224 15.3. Sordera neurosensitiva ................................................................................ 227 15.4. Rinitis ............................................................................................................ 228 15.4.1. Rinitis aguda ................................................................................... 228 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 9 05/09/11 01:09 x • Índice de contenidos 15.4.2. Rinitis crónica .................................................................................. 228 15.4.3. Rinitis vasomotora crónica ............................................................. 229 15.5. Sinusitis ......................................................................................................... 230 15.6. Amigdalitis ................................................................................................... 232 Capítulo 16. Ozonoterapia en estomatología ................................... 235 16.1. Enfermedades periodontales ..................................................................... 235 16.1.1. Gingivitis ......................................................................................... 236 16.1.2. Periodontitis .................................................................................... 237 16.1.3. Periodontosis .................................................................................. 238 Capítulo 17. Ozonoterapia en oncología .......................................... 239 Capítulo 18. Ozonoterapia en geriatría ............................................ 247 Capítulo 19. Ozonoterapia en traumatología ................................... 253 19.1. Introducción y reseña histórica .................................................................. 253 19.2. Generalidades .............................................................................................. 254 19.3. Ventajas de la ozonoterapia ........................................................................ 255 19.4. Técnicas para la columna vertebral ............................................................. 256 19.4.1 Columna lumbar .............................................................................. 256 19.4.2. Columna cervical ............................................................................. 264 19.5. Articulaciones, tendones y ligamentos. Generalidades ............................. 268 19.5.1. Técnicas de aplicación para el hombro ......................................... 268 19.5.2. Técnicas de aplicación para la articulación acromioclavicular ...... 270 19.5.3. Técnicas de aplicación para el codo ............................................... 272 19.5.4. Técnicas de aplicación para la muñeca ......................................... 273 19.5.5. Técnicas de aplicación en la rodilla ............................................... 274 19.5.6. Técnicas de aplicación en la cadera ............................................... 279 19.5.7. Tobillo .............................................................................................. 280 Bibliografía ...................................................................................... 283 Índice analítico ................................................................................ 309 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 10 05/09/11 01:09 La Profesora y Doctora Claudia Kontorschikova, y el Profesor y Doctor Oleg V. Males- nikov, integrantes de la Academia de Medicina de Nizhny Nóvgorod, Rusia, publicaron en ruso el «Manual de Ozonoterapia» (2008). Tras la propuesta de la Presidenta de la Aso- ciación Española de Profesionales Médicos en Ozonoterapia (AEPROMO),en diciembre de 2009, para que su publicación pudiera ser ampliamente conocida en el exterior, acepta- ron gentilmente que el Manual pudiese ser traducido al castellano, complementado y en- riquecido con otros trabajos de investigación. Finalizada la traducción por la Dra. Adriana Schwartz y el Dr. Gastón Juan Mora de la Cruz, se inició el trabajo de complementar y actualizar el Manual, de introducir modificaciones y de profundizar en los temas tratados, además de añadirse nuevos capítulos. Podemos afirmar que el Manual del año 2008 ha sido sustancialmente modificado y enriquecido en la obra actual. Agradecemos muy sinceramente a la Dra. Claudia N. Kontorschikova, al Dr. Oleg V. Malesnikov y a la Dra. Irina A. Gribkova por haber tenido la iniciativa de publicar el «Ma- nual de Ozonoterapia», ya que su esfuerzo de investigación nos sirvió para la elaboración de esta obra. Los autores y coautores queremos dejar constancia de nuestro agradecimiento a la Asociación Española de Profesionales Médicos en Ozonoterapia (AEPROMO) por haber creído en esta empresa de investigación, formación y divulgación, confianza que se ha con- cretado en la financiación y patrocinazgo para la publicación de este libro. Historia, reconocimientos y agradecimientos xi AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 11 05/09/11 01:09 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 12 05/09/11 01:09 .OH Radical hidroxilo AAO Actividad antioxidante ADN Ácido desoxirribonucleico ADP Difosfato de adenosina AGPI Ácido graso poliinsaturado AHTM Autohemoterapia mayor AHTMn Autohemoterapia menor AMP Monofosfato de adenosina AMPc Monofosfato de adenosina cíclico ARN Ácido ribonucleico ATP Trifosfato de adenosina ATPasa Adenosina trifosfatasa ATPasa H Adenosina trifosfatasa protonada BSH Base de Schiff Abreviaturas xiii AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 13 05/09/11 01:09 xiv • Abreviaturas CF Clase funcional (grupo funcional) DAO Defensa antioxidante DC Dienos conjugados DFG Difosfoglicerato DM Diabetes mellitus ECG Electrocardiograma FAO Formas activas del oxígeno FAT Factor de activación de trombocitos GDP Difosfato de guanosina GMP Monofosfato de guanosina GMPc Monofosfato de adenosina cíclico GSSG Glutatión oxidado GTP Trifosfato de guanosina HP Helicobacter pylori IAC Insuficiencia arterial crónica LDL Lipoproteínas de baja densidad MDA Malonildialdehído NAD Nicotinamida adenina dinucleótido (forma oxidada) NADH Nicotinamida adenina dinucleótido (forma reducida) NADP Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato NADPH2 Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido OLP Oxidación de lípidos por peróxidos PA Presión arterial RL Radicales libres SOD Superóxido dismutasa T citolíticos Linfocitos T citolíticos T colaboradores Linfocitos T colaboradores T efectores Linfocitos T efectores T supresores Linfocitos T supresores TC Trieno conjugado AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 14 05/09/11 01:09 La búsqueda de nuevos métodos terapéuticos en el campo de la Medicina es un proceso constante. Junto con los significativos éxitos alcanzados en el ámbito de la farmacoterapia y las intervenciones quirúrgicas, se utilizan ampliamente los métodos terapéuticos que no emplean medicamentos, como la fisioterapia, la acupuntura, la hidroterapia y la terapia ma- nual, entre otros. El uso de la mezcla de ozono y oxígeno es una de esas terapias conserva- doras y respetuosas con el organismo que permiten aplicar una solución cualitativamente novedosa a problemas terapéuticos actuales de muchas enfermedades que posiblemente no encuentran repuestas adecuadas en los tratamientos convencionales. El ozono se em- plea en medicina interna, cirugía, obstetricia y ginecología, dermatología, estomatología, traumatología, y en enfermedades infecciosas y de transmisión sexual. En los últimos años, el desarrollo y la difusión de la ozonoterapia como método tera- péutico efectivo han sido cada vez mayores. Un ejemplo de su importante desarrollo se en- cuentra en el fortalecimiento y el avance investigador de la escuela rusa de ozonoterapia, y en particular la de Nizhny Nóvgorod. Allí se han asimilado y perfeccionado esferas de apli- cación completamente nuevas, y han surgido nuevos procedimientos para la ozonoterapia. En la monografía «Tecnología del ozono en Obstetricia y Ginecología», los autores rusos T.S. Kachalina y G.O. Grechkanev describen los avances alcanzados: «La situación actual se diferencia sensacionalmente de la época de los años 1980, cuando el embarazo se con- sideraba una de las contraindicaciones para la utilización del ozono, y su aplicación en la esfera ginecológica se limitaba al tratamiento de las colpitis por Candida. La experiencia acumulada, el carácter unificador y la simplicidad de los procedimientos terapéuticos, así Prefacio “Lo más bello que podemos experimentar es el misterio. Allí está la fuente de toda ciencia verdadera” Albert Einstein xv AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 15 05/09/11 01:09 xvi • Prefacio como la existencia de modernos generadores de ozono permiten emplear con éxito la ozo- noterapia en la práctica diaria del ginecólogo-obstetra.» Los avances en la utilización médica del ozono en diferentes lugares del mundo se de- muestran con el aumento progresivo y constante del número de profesionales de la salud que utilizan esta terapia. Según estadísticas elaboradas por el Asesor Legal de AEPROMO, IMEOF e ISCO3, Roberto Quintero, el número de ozonoterapeutas en todo el mundo está muy por encima de los 26.000. También ha señalado que se trata de un dato aproximado, por lo que se puede deducir que la cifra es muy superior. También se han conseguido avances en el ámbito legal, si bien no de un modo tan rá- pido y amplio como cabría desear. En el momento de redactar este prefacio, tanto Rusia como Cuba, España y, en menor medida, Italia han desplegado enormes esfuerzos para lograr el reconocimiento de esta terapia ante las instituciones sanitarias. Un paso inicial, pionero y fundamental para la regularización de la ozonoterapia fueron las Resoluciones del Servicio Federal Ruso de Vigilancia en la Esfera de la Salud Pública, que emitió el certificado de registro N.º FC-2007/014 del 15/02/2007 sobre la «Aplica- ción del ozono medicinal en obstetricia, ginecología y neonatología» y, dos semanas des- pués, el N.º FC-2007/029-Y del 28/02/2007, sobre «Aplicación de la mezcla de oxígeno y ozono en traumatología». En Cuba, que cuenta desde 1994 con el Centro de Investigaciones del Ozono bajo la de- pendencia científica del Centro Nacional de Investigaciones Científicas de Cuba (CNIC), se otorgó entidad legal a la ozonoterapia a través de la Resolución Ministerial 261 del 24 de agosto de 2009, promulgada por el Ministerio de Salud Pública. En España, gracias a los esfuerzos desplegados por AEPROMO, se ha logrado la re- gularización de la ozonoterapia en 14 de sus 17 comunidades autónomas. Debido a las facultades delegadas en materia de sanidad a cada comunidad, la regularización no se ha realizado de manera homogénea en todas ellas. Lo que sí es importante destacar es que las 14 comunidades que sí lo han hecho han determinado los requisitos exigidos para que un ozonoterapeuta pueda practicar legalmente esta terapia en su territorio. Las regiones italianas de Lobardía, Emilia-Romagna y Marche se han pronunciado fa- vorablemente por el uso de la ozonoterapia, y a ello se suman dos sentencias positivas del Tribunal Administrativo de la Región de Lascio. En realidad, los países en los que la ozonoterapia ha sido regularizada son muy escasos, por lo que será necesario realizar más esfuerzos coordinados. Sin embargo, y afortunadamen- te, ya existen estos ejemplos, de los que otros países pueden y podrán obtener referencias. Debido a las ideas acumuladas sobre su toxicidad relacionada con las altas concentra- ciones empleadas en la industria, la aplicación del ozono en la prácticamédica ha sido cuestionada durante largo tiempo por los propios médicos, e incluso actualmente lo sigue siendo. Afortunadamente, sin embargo, el número de opositores se va reduciendo. Como todo medio curativo, la ozonoterapia depende de la dosis. Es importante saber que en la práctica clínica las concentraciones de ozono que se utilizan son inferiores a las tóxicas en varios órdenes de magnitud. En el diapasón de estas concentraciones, el ozono actúa como medio terapéutico, y muestra propiedades inmunomoduladoras, antiinflama- torias, bactericidas, antivíricas, fungicidas, analgésicas y otras. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 16 05/09/11 01:09 Prefacio • xvii Cada año, y en muchos países del mundo, miles de pacientes reciben tratamientos con ozono para afecciones como la enfermedad isquémica (corazón, cerebro, extremidades, retina), enfermedades víricas crónicas, gastritis, enfermedades ulcerosas, colitis, diabetes mellitus, déficits inmunológicos secundarios, procesos purulentos, afecciones del aparato de sostén del movimiento, enfermedades cutáneas, e incluso la infección por el VIH/SIDA y el cáncer. Se observan mejorías clínicas en la mayoría de los casos, así como la ausencia de cualquier indicio de toxicidad con el paso de los meses y los años una vez finalizado el tratamiento. En la actualidad, se dispone de estudios clínicos y experimentales que permiten ex- poner las cuestiones de la aplicación efectiva y segura de la ozonoterapia en una serie de afecciones, pero es necesario aumentar el número de esfuerzos dirigidos a la realización de más estudios científicos que puedan proporcionar a esta terapia el apoyo necesario para ser debidamente reconocida. A pesar de que la ozonoterapia cuenta con un gran potencial terapéutico y de que, en varios casos, supera las posibilidades de los métodos que emplean fármacos, de que su uti- lización es sencilla y variada, y de que desde el punto de vista económico es más rentable que otros métodos terapéuticos, los sistemas sanitarios no disponen de suficiente informa- ción sobre ello. Las investigaciones experimentales realizadas y las observaciones clínicas acumuladas han servido de base para la redacción de esta Guía. En el libro, se proporciona información sobre las propiedades y los mecanismos de acción del ozono, así como sobre las formas y métodos de aplicación en medicina interna, cirugía, ginecología y obstetricia, nefrolo- gía, dermatología y cosmetología, oftalmología, otorrinolaringología, estomatología y traumatología. Para comprender mejor la información expuesta y la esencia del método, en el libro se abordan los eslabones patogénicos del desarrollo de las diferentes enfermedades, las principales manifestaciones clínicas y los mecanismos de acción de la ozonoterapia sobre ellas. Asimismo, se analiza el tratamiento con mezclas de ozono y oxígeno como método independiente (monoterapia), pero también combinada con fármacos y otras alternativas terapéuticas. Los avances obtenidos en el ámbito de la investigación, de la aplicación más frecuente de la terapia y de los logros, aunque hasta ahora limitados, en el área legal de la regula- rización deben ir necesariamente acompañados por una capacitación mejor y eficaz por parte de los profesionales de la salud que la utilizan. La ozonoterapia es un acto médico de conformidad con la definición del Consejo General de Colegios Oficiales de Médicos de España (OMC): «Partiendo de la premisa fundamental de que toda terapia, conven- cional o no, alopática, holística u homeopática, es en sí misma un ACTO MÉDICO que precisa de un diagnóstico previo, de una indicación terapéutica y de una aplicación de la misma, y que debe ser realizada, necesaria y obligatoriamente, por una persona cualifica- da y legalmente autorizada para ello. Es decir, UN MÉDICO.» (http://www.cgcom.org/ noticias/2009/12/09). La ozonoterapia se caracteriza por la sencillez de su aplicación, la gran efectividad, la buena tolerancia y la ausencia prácticamente de efectos secundarios. Sin embargo somos AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 17 05/09/11 01:09 xviii • Prefacio conscientes de que el profesional tiene que estar debidamente formado y entrenado, y por ello nos decidimos a elaborar y publicar esta obra. Como su título indica, el contenido del libro está concebido con el objetivo de proporcionar al profesional de la salud una guía que le indique cómo utilizar la ozonoterapia, proporcionándole tanto fundamentos terapéuti- cos como indicaciones prácticas para su implementación. Desearíamos que la Guía se con- virtiera en referencia permanente del profesional en su práctica diaria, así como en un libro de consulta en el que pueda encontrar respuestas, al menos parciales, a sus interrogantes. La obra va dirigida a los estudiantes de los cursos superiores de medicina, odontología y veterinaria, residentes, supervisores, especialistas, médicos terapeutas de redes estacio- narias, policlínicos, odontólogos y veterinarios, y confiamos en que les ayudará en la asimi- lación práctica de este método terapéutico. Como toda empresa humana, este trabajo puede contener errores involuntarios. Ade- más, a medida que va avanzando, la investigación científica nos obliga, afortunadamente, a revisar nuestros conocimientos y, por tanto, lo que hemos plasmado por escrito. Esto será lo que, con toda seguridad, nos llevará a la publicación de una segunda edición; al menos, así lo esperamos. Dra. Adriana Schwartz Directora de publicación AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 18 05/09/11 01:09 Parte I FUNDAMENtOS DE LA OZONOtERAPIA 1 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 1 05/09/11 01:09 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 2 05/09/11 01:09 1.1. Reseña histórica de la ozonoterapia Debido al alto grado de alergización de la población, la adaptación de los microorganismos a los medicamentos y el elevado coste de éstos, los métodos terapéuticos que no emplean fármacos atraen cada vez más a un gran número de partidarios. La ozonoterapia se basa en la utilización, en calidad de medicamento, de una mezcla de ozono y oxígeno, componen- tes que existen en el medio ambiente. La utilización a gran escala de la ozonoterapia comenzó en Alemania, donde se estable- ció la producción de generadores de ozono medicinal. Los ozonoterapeutas italianos ob- tuvieron grandes éxitos y popularidad en la cosmetología terapéutica. Uno de los mayores centros de investigaciones del ozono se encuentra en Cuba, y en su programa científico se presta particular atención a los problemas de la gerontología. Existen clínicas especializa- das de ozonoterapia en España, Italia, Cuba, Alemania, Estados Unidos, México, Rusia y otros países de Europa Occidental. En Rusia, en los años 70 del pasado siglo, aparecieron las primeras comunicaciones sobre el éxito de la aplicación del ozono en el tratamiento de afecciones producidas por quemaduras. En la antigua Unión Soviética, la primacía la tuvo la clínica del académico E. I. Ceppa en Estonia. Al mismo tiempo, en Minsk, se emplearon con éxito inhalaciones de terpenos para el tratamiento de pacientes con asma bronquial. Los científicos de la Academia de Medicina de Nizhny Nóvgorod fueron los más entu- siastas en el estudio de la ozonoterapia en Rusia. Bajo la dirección del académico RAMN B. Capítulo 1 Aspectos generales y fisicoquímicos del ozono 3 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 3 05/09/11 01:09 4 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones A Korolev en el laboratorio central de investigaciones científicas de la academia de medici- na estatal de Nizhni Nóvgorod, se elaboró un nuevo modo de aplicación de la ozonotera- pia, la administración intravascular de soluciones ozonizadas. En octubre de 1977, se llevó a cabo en un perro el primer experimento sobre la fundamentación del «nuevo método», y en abril de 1979 se administró por primera vez en el mundo una solución cardioplégicaen el sistema coronario de un paciente durante la operación de una lesión cardíaca congé- nita. En noviembre de 1986, se llevó a cabo por primera vez la ozonización en la circulación artificial de la sangre, durante la colocación de una prótesis de válvula mitral. En el camino del estudio del nuevo método y de los medios técnicos para la utilización del ozono, se desarrollaron enfoques metodológicos para la aplicación parenteral de solu- ciones ozonizadas durante la realización de terapias transfusionales, el procesamiento de la sangre conservada, transfundida y propia de los pacientes en el período postoperatorio, y después de la reanimación. Se revelaron una serie de mecanismos fundamentales de la ac- ción del ozono que determinan el efecto de la ozonoterapia sobre diversas enfermedades; en otras palabras, a partir de bases científicas, se obtuvieron las pruebas de la efectividad de la ozonoterapia. La primera mención acerca del ozono que aparece en la bibliografía científica pertenece al físico holandés Mak Van Marum, y data de 1785. Durante la experimentación en una po- tente instalación para la electrificación, descubrió que al pasar una chispa eléctrica a través del aire aparecía una sustancia gaseosa con un olor característico, que poseía intensas pro- piedades oxidantes. En 1801, Kriunchenk detectó un olor semejante durante la electrólisis del agua. En 1840, Christian Frederick Schonbein, profesor de la Universidad de Basilea, relacionó los datos de los cambios en las propiedades del oxígeno con la formación de un gas concreto al que llamó ozono (de la palabra griega «oloroso»). Schonbein detectó por primera vez la capacidad del ozono para unirse con sustratos biológicos en las posicio- nes correspondientes a los enlaces dobles (Razumovski y Zaikov, 1974; Viebahn-Hansler, 1999). Posteriormente, De la Riva y Moriniak demostraron que el ozono es una variedad del oxígeno (citado por Lunin, 1998). En 1848, Xant planteó la hipótesis de que el ozono era oxígeno triatómico. En 1857, con ayuda del «moderno tubo de inducción magnética» creado por Verner Von Simens, se construyó el primer aparato técnico de ozonización, que fue empleado en una instalación para la purificación de agua potable. Desde entonces, la ozonización permite obtener de modo industrial agua potable higiénicamente pura y apta para el consumo. Cien años después, Hansler construyó el primer generador para el uso médico del ozono, ofreciendo así la posibilidad de obtener una dosificación precisa de la mezcla de ozono y oxígeno (Viebahn-Hansler, 1999). Es interesante el hecho de que en 1876, por primera vez en Rusia, la Universidad de Kazán B. Chemezov condujo investigaciones científicas acerca de la influencia del ozo- no en los tejidos de los animales. Mediante el paso del ozono a través de tejidos celulares subcutáneos, se observó en primer lugar un efecto de vasoconstricción, y a continuación, un efecto vasodilatador, así como también la deshidratación y la inhibición de los nervios periféricos. Las investigaciones realizadas en el siglo xix sobre las propiedades del ozono demos- traron que es capaz de reaccionar con la mayoría de las sustancias orgánicas e inorgánicas AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 4 05/09/11 01:09 Capítulo 1. Aspectos generales y fisicoquímicos del ozono • 5 hasta su oxidación completa, es decir, hasta la formación de agua, óxidos de carbono y óxidos superiores de otros elementos. En relación con los sujetos biológicos, se estableció la influencia selectiva del ozono sobre las sustancias que poseen enlaces dobles y triples, entre las que se encuentran las proteínas, los aminoácidos y los ácidos grasos insaturados, que forman parte de la composición de los complejos lipoproteicos del plasma y de las bicapas de las membranas celulares. Las reacciones con estos compuestos fundamentan los efectos biológicos de la ozonoterapia y tienen un significado en la patogenia de diversas enfermedades. 1.2. El ozono en la naturaleza El ozono, gas que de manera natural se ubica fundamentalmente en la atmósfera, se for- ma en la naturaleza a partir del oxígeno y la energía generada por las tormentas eléctricas. Este gas es más conocido precisamente por su papel esencial en la atmósfera como filtro de las radiaciones ultravioletas. Sus aplicaciones médicas son más recientes, y se basan fundamentalmente en aprovechar su gran capacidad oxidante frente a las biomoléculas, generándose de este modo un estrés controlado que activa las respuestas antioxidantes endógenas. La vida en la Tierra surgió primero en una atmósfera reductora, y no fue hasta la apa- rición de las algas con capacidad fotosintética que el oxígeno comenzó a encontrarse en la atmósfera en cantidades cada vez mayores. Esto representó una presión evolutiva muy seria, al crearse una atmósfera oxidante con concentraciones de O2 muy elevadas. Sin em- bargo, la aparición del O2 en la atmósfera de la Tierra permitió el desarrollo de organismos más complejos, que utilizaban esta molécula para la producción de energía de una forma mucho más eficiente. La masa total del ozono en la atmósfera terrestre es de 4 × 109 toneladas. La concen- tración estacionaria promedio del ozono es de 1 mg/m3. Se han registrado oscilaciones estacionales y diarias de la concentración del ozono en la troposfera. En la superficie de la Tierra, la concentración del ozono durante un día pasa por un máximo entre las 10 y las 18 horas y por un mínimo en la madrugada. En verano y primavera, la concentración de ozono es 3,5 veces mayor que en invierno y otoño, como resultado del reforzamiento del intercambio de capas de aire y la llegada del ozono a la estratósfera. En las regiones polares es mayor que en la zona ecuatorial, y en la atmósfera de las ciudades es mayor que en las zonas rurales. A mayor distancia desde la superficie de la Tierra, la concentración de ozono aumenta, alcanzando un máximo a la altura de 20-30 km. En esta región, y por la acción constante de la radiación ultravioleta de vacío del Sol, se forma el ozono como gas incoloro a partir del oxígeno atmosférico. Las reacciones que conducen a la formación del ozono pueden representarse de la si- guiente forma: O2 → O + O O + O2 → O3 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 5 05/09/11 01:09 6 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones Y, a la inversa, la molécula de ozono tiene la capacidad de absorber radiación ultravioleta, formando de nuevo dos átomos de oxígeno. Como resultado de este proceso, se formó y se mantiene la capa de ozono de la Tierra, la ozonósfera. Cada 11 años, la concentración de ozono en esta región alcanza un máximo, algo que está relacionado con el ciclo de la actividad solar. La anchura de la capa de ozono es muy pequeña; a una presión de 760 mm Hg y a una temperatura de 0 °C, el valor medio para toda la Tierra es de 2,5-3 mm; en la región ecua- torial es de casi 2 mm, y en latitudes elevadas, de hasta 4 mm. El ozono salvaguarda la conservación de la vida en la Tierra, ya que la capa que forma retiene la parte más mortífera para los organismos vivientes y las plantas, las radiaciones ultravioleta, que concretamente entre 260 nm y 280 nm, es capaz de desnaturalizar y des- truir las proteínas y los ácidos nucleicos. Además, junto con el gas dióxido de carbono, el ozono absorbe la radiación infrarroja procedente de la Tierra, obstaculizando de ese modo su enfriamiento. En la troposfera el contenido de ozono es muy pequeño, y cambiante a lo largo del tiempo y según la altitud. Periódicamente, como consecuencia de la interacción de las co- rrientes turbulentas de aire, una cantidad insignificante de ozono (difícil de determinar) desciende a la capa de la atmósfera cercana a la Tierra. Después de fuertes tormentas, pue- de apreciarse el olor característico del ozono en cantidades de trazas. En los últimos años, ha surgido el peligro de la desaparición de la capa de ozono. Seha establecido que la descomposición del ozono atmosférico se produce, no sólo como resul- tado de los procesos fotoquímicos, sino también en sus reacciones con los radicales ·OH y HO2·, los óxidos de nitrógeno, el cloro y sus compuestos. El lanzamiento masivo a la atmósfera de óxidos de nitrógeno como resultado del desa- rrollo de la aviación a reacción atómica y de los cohetes cósmicos, la utilización de refrige- rantes que contienen cloro (freones) y la aplicación de abonos constituidos por partículas muy pequeñas pueden llevar a la desaparición del ozono en la atmósfera. Las potentes erupciones volcánicas, que van acompañadas del lanzamiento de aerosoles a la atmósfera, también producen la disminución del contenido de ozono en latitudes medias en un 4-8 %. Según las valoraciones realizadas por los especialistas, una guerra nuclear con una po- tencia equivalente a 5.000 megatoneladas de TNT causaría la destrucción del 50 % de la capa de ozono, y para su restauración, se necesitarían entre 5 y 8 años. La cantidad de ozono en la atmósfera se determina por el análisis de muestras de aire mediante aparatos ópticos (espectrofotómetros) en la superficie terrestre o transportando estos aparatos con ayuda de sondas o cohetes a la atmósfera. Los terpenos e isoprenos expedidos por los árboles, y también el metano, que es un producto natural de la descomposición biógena de compuestos orgánicos, contribuyen a la formación de ozono en la troposfera. Los productos de la actividad antropogénica también contribuyen a la formación del ozono. Entre ellos se encuentran los hidrocarburos olefíni- cos, el formaldehido y el óxido de nitrógeno. Bajo la acción de la luz solar sobre el óxido de nitrógeno, que es parte integrante del smog, se forma ozono, que es relativamente fácil de determinar analíticamente y sirve como indicador en la determinación de la intensidad del smog. Por esta razón, en las regiones con un grado elevado de contaminación del medio ambiente, el ozono no es una causa, sino una consecuencia de la contaminación. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 6 05/09/11 01:09 Capítulo 1. Aspectos generales y fisicoquímicos del ozono • 7 Actualmente, en algunos países europeos y en Estados Unidos, se ha establecido ofi- cialmente una concentración límite de ozono en los puestos de trabajo de 0,2 mg/m3 para una jornada laboral de 8 horas, en una semana de 40 horas laborales. Hay que señalar que el umbral de sensibilidad de la nariz humana para el olor del ozono es 10 veces menor que la concentración límite permisible 0,02 mg/m3, por lo que se considera que nuestra nariz es el mejor indicador de su presencia (Viebahn-Haensler, 1999). 1.3. Propiedades físicoquímicas del ozono El ozono (O3) es una modificación alotrópica del oxígeno cuya molécula está compuesta por tres átomos de oxígeno y puede existir en los tres estados de agregación. La estructura de la molécula de ozono es una cadena de tres átomos de oxígeno que forman un ángulo de 117 grados, con una distancia entre los átomos enlazados de 0,127 nm. En corresponden- cia con esta estructura molecular, el momento dipolo es de 0,55 Debye. En la estructura electrónica de la molécula de ozono existen 18 electrones, los cuales forman un sistema resonante estable que existe en diferentes estados extremos. Los iones externos de la estructura reflejan el carácter dipolar de la molécula y justifican su compor- tamiento específico en las reacciones con respecto al oxígeno, que forma un radical libre con dos electrones no pareados. A temperatura ambiente, el ozono es un gas incoloro que tiene un olor característico que se percibe en una concentración 10-7 molar. En estado líquido, el ozono es de color azul oscuro, con una temperatura de fusión de -192,5 °C. El ozono sólido se presenta en forma de cristales de color negro, con una temperatura de ebullición de -111,9 °C. A una temperatura de 0 °C y una presión de 1 atm (101,3 kPa), la densidad del ozono es de 2,143 g/l. En estado gaseoso, el ozono es diamagnético y es repelido por un campo magnético; en estado líquido, es débilmente paramagnético, es decir, posee su propio campo magnético y es atraído por un campo magnético. El potencial estándar de reducción del ozono es de 2,07 V, por lo que su molécula no es estable y se transforma espontáneamente en oxígeno con desprendimiento de calor. En concentraciones bajas, el ozono se descompone lentamente; en concentraciones elevadas, lo hace con explosión, ya que la molécula posee exceso de energía. El calentamiento y el contacto del ozono con cantidades muy pequeñas de compues- tos inorgánicos (hidróxidos, peróxidos, metales de transición y sus óxidos) acelera brus- camente su transformación. Por el contrario, la presencia de pequeñas cantidades de ácido nítrico estabiliza al ozono; en recipientes de vidrio, de algunos tipos de plástico y de meta- les puros, el ozono se descompone prácticamente a 78 °C. La electroafinidad del ozono es de 2 eV; tan sólo poseen una electroafinidad tan alta el flúor y sus óxidos. El ozono tiene un máximo de absorción en la región ultravioleta a 253,7 nm, con absortivi- dad molar ε = 2.900 mol-1 · cm-1. Según esto, la determinación espectrofotométrica de la con- centración de ozono, junto con la valoración yodométrica, se han adoptado como referencias internacionales. El oxígeno, a diferencia del ozono, no reacciona con el yoduro de potasio. O3 + 2KI + H2O = I2 + O2 + 2KOH AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 7 05/09/11 01:09 8 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones 1.3.1. Solubilidad del ozono y su estabilidad en soluciones acuosas La velocidad de descomposición del ozono en solución es 5-8 veces mayor que en fase ga- seosa. La hidrosolubilidad del ozono es 10 veces mayor que la del oxígeno. Según los datos de diferentes autores, la magnitud del coeficiente de solubilidad del ozono en el agua oscila entre 0,49 ml y 0,64 ml de ozono/ml de agua. En condiciones termodinámicas ideales el equilibrio sigue la ley de Henry, es decir, la concentración de la solución saturada del gas es proporcional a su presión parcial: Cs = B · d · Pi donde: Cs = concentración de la solución saturada en el agua B = coeficiente de solubilidad d = masa de ozono Pi = presión parcial del ozono El cumplimiento de la ley de Henry para el ozono, como gas metaestable, es condicio- nal. La descomposición del ozono en la fase gaseosa depende de la presión parcial. En un medio acuoso, tienen lugar procesos que no cumplen con la ley de Henry; en su lugar, en condiciones ideales, actúa la ley de Gibs-Dukem-Margulesdu. En la práctica, se ha acordado expresar la hidrosolubilidad del ozono según la relación entre su concentración en el medio acuoso y su concentración en la fase gaseosa: B C C H O gas = . 2 La saturación con ozono depende de la temperatura y de la calidad del agua, ya que las impurezas tanto orgánicas como inorgánicas hacen variar el pH del medio. En las mismas condiciones, la concentración de ozono es de 13 µg/ml en agua corriente y de 20 µg/ml en agua bidestilada, y ello se debe a la significativa descomposición del ozono a causa de las impurezas iónicas presentes en el agua potable. 1.3.2. Descomposición del ozono y período de semidescomposición En un medio acuoso, la descomposición del ozono depende en gran medida de la calidad del agua, la temperatura y el pH del medio. El aumento del pH del medio acelera la des- composición del ozono y disminuye, por lo tanto, la concentración de éste en el agua. Ante el aumento de la temperatura se producen procesos análogos. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 8 05/09/11 01:09 Capítulo 1. Aspectos generales y fisicoquímicos del ozono • 9 El período de semidescomposición del ozono en agua bidestilada es de 10 horas; en agua desmineralizada es de 80 min, y en agua destilada, 120 min. Se sabe que la descomposición del ozono es un proceso complejo de reaccionesen cadena de radicales: O3 + ·H2O → 2 ·OH + O2 (comienzo de la cadena) O3 + ·OH → HO2· + O2 (desarrollo de la cadena) O3 + HO2 → ·OH + 2O2 ·OH + ·OH → H2O2 (rotura de la cadena) O3 + H2O2 → OH + HO2 · + O2 ·OH + HO2· → H2O + O2 La cantidad máxima de ozono en una muestra de agua se observa durante 8-15 min; al cabo de una hora, en la solución se detectan sólo radicales libres de oxígeno. El más impor- tante es el radical hidroxilo (.OH) (Staehelin, 1985), algo que debe tenerse en cuenta en la utilización del agua ozonizada con fines terapéuticos. Dado que en la práctica clínica se encuentran aplicaciones para el agua y la solución fisiológica ozonizada, se ha realizado una valoración de estos líquidos ozonizados depen- diendo de las concentraciones utilizadas en la práctica médica rusa. Los principales mé- todos que usaron fueron la titulación yodométrica y la determinación de la intensidad de quimioluminisencia con el empleo del equipo de luminiscencia para bioquímica BXL-06 (producido en Nizhny Nóvgorod) (Kontorschikova, Peretiagin, Ivanova, 1995). El fenómeno de la quimioluminiscencia está relacionado con las reacciones de recom- binación de radicales libres que se forman durante la descomposición del ozono en el agua. En el procesamiento de 500 ml de agua bidestilada o destilada con burbujeo de mezcla gaseosa de ozono y oxígeno, con una concentración de ozono entre 1.000-1.500 µg/l, con un flujo de corriente gaseosa de 1 l/min durante 20 min, la quimioluminiscencia aparece durante 160 min. De hecho, en el agua bidestilada la intensidad de iluminación es mayor, lo que se explica por la presencia de una mayor concentración de impurezas en el agua destilada que en la bidestilada, las cuales atenúan la luminiscencia. La solubilidad del ozono en soluciones de NaCl cumple con la ley de Henry, es decir, disminuye con el aumento de la concentración de sal. La solución fisiológica se procesó con ozono en concentraciones de 400, 800 y 1.000 µg/l durante 15 min. La intensidad general de la luminiscencia (en mv) aumentó con el incremento de la concentración de ozono. La duración de la iluminación fue de 20 min. Esto se explica por la recombinación más rápida de los radicales libres, lo que produce la atenuación de la luminiscencia debido a la presencia de impurezas en la solución fisiológica. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 9 05/09/11 01:09 10 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones Con independencia de su elevado potencial de reducción, el ozono posee una gran se- lectividad, que está relacionada con la estructura polar de la molécula. Los compuestos que contienen dobles enlaces libres (–C=C–) reaccionan de forma instantánea con el ozono. Como resultado de ello, los ácidos grasos insaturados, los aminoácidos aromáticos y los péptidos, sobre todo los que contienen grupos SH, son sensibles a la acción del ozono. De acuerdo con los datos de Criege (1953) (citado por Viebahn, 1994), el primer pro- ducto de la interacción de la molécula de ozono con sustratos orgánicos es una molécula dipolar 1-3. Ésta es la reacción fundamental en la interacción del ozono con sustratos orgá- nicos para un pH < 7,4. La ozonólisis se produce en fracciones de segundos. La velocidad de esta reacción en so- lución es del orden de 105 l · mol-1 · s-1. En el primer paso de la reacción, se forma un complejo pi de las olefinas con el ozono. Este es relativamente estable a una temperatura de 140 °C, y posteriormente se transforma en el ozónido primario (molozónido) 1,2,3 trioxolano. Otra posible dirección de la reacción es la formación de epóxidos. El ozónido primario no es estable, y se descompone formando compuestos carboxílicos y óxido de carbonilo. Como resultado de la interacción del óxido de carbonilo con los com- puestos carboxílicos se forma un ión bipolar, el cual se transforma después en el ozónido secundario, el 1,2,4 trioxolano. Este último se descompone por reducción, con formación de mezclas de compuestos carbonílicos 2-x, con formación posterior de peróxidos (I) y ozónidos (II). O C O O C O [– C – O – O – C – O ] (I) (II) En la ozonización de compuestos aromáticos, se forman ozónidos poliméricos. La in- corporación del ozono destruye el enlace aromático en el núcleo y requiere un gasto de energía, por lo que la velocidad de ozonización de los homólogos está relacionada con la energía del enlace. La ozonización de los hidrocarburos saturados está relacionada con mecanismos de introducción. La ozonización de compuestos orgánicos que contienen azufre o nitrógeno transcurre del siguiente modo: O3 RSH → RSO2H O3 RSR → R–S–R O3 RNH2 → RNHOH AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 10 05/09/11 01:09 Capítulo 1. Aspectos generales y fisicoquímicos del ozono • 11 Los ozónidos son con frecuencia poco hidrosolubles, pero muy solubles en solventes orgáni- cos. Ante el calentamiento o la acción de metales de transición se descomponen en radicales. La cantidad de ozónidos en un compuesto orgánico se determina por el índice de yodo, que es la masa de yodo, en gramos, que se combina con 100 g del compuesto orgánico. Como norma, el índice de yodo para los ácidos grasos es de 100-400, para las grasas sólidas, de 35-85, y para las grasas líquidas, de 150-200. 1.4. Modos de obtención del ozono El ozono se forma en todos los procesos que acompañan a la aparición de oxígeno atómico. Puede obtenerse mediante el paso de la corriente eléctrica a través del oxígeno. O2 + e– → O3 En laboratorios e industrias, el ozono se obtiene en ozonizadores por la acción de una descarga eléctrica silente sobre el oxígeno. Los principales tipos de ozonizadores indus- triales poseen una cámara de descarga plana o en forma de tubo, en calidad de materiales dieléctricos se emplean el vidrio o la cerámica. Los electrodos se fabrican de aluminio o cobre. La potencia del ozonizador es proporcional a la frecuencia de la corriente. El ozono se forma también por la aplicación de luz ultravioleta al oxígeno. En este prin- cipio se basa la síntesis del ozono en la naturaleza por la acción de los rayos ultravioleta con longitud de onda < 200 nm, y también la aparición de este gas al encender una lámpara bacteriológica o durante el tiempo de trabajo de una lámpara ultravioleta (p. ej., un espec- trofotómetro en el laboratorio). O2 + hμ → O3 También se ha observado formación de ozono por la acción de la radiación ionizante sobre el oxígeno, en campos de alta frecuencia y también en la descomposición electrolíti- ca del agua. En ese caso, la semirreacción de descomposición del agua en el ánodo es: O2 + O2 → O + O3 O + O2 + O2 → O + O3 1.5. El ozono médico El ozono que se usa con fines medicinales es una mezcla de ozono y oxígeno que se obtiene a partir del oxígeno mediante una débil descarga eléctrica, que se logra con ayuda de gene- radores de ozono medicinales (ozonizadores). El principio de la acción de los ozonizado- res con fines médicos es el siguiente: el oxígeno penetra entre dos tubos de alto voltaje que están unidos en serie y que se encuentran bajo voltajes de distinta potencia formando un campo eléctrico. Por la acción del potente campo eléctrico, una parte de las moléculas de AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 11 05/09/11 01:09 12 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones oxígeno se descomponen en átomos, los cuales reaccionan con otras moléculas de oxígeno y forman moléculas de ozono. Dependiendo del voltaje aplicado y de la velocidad de flujo del gas, se alcanzarán distintas concentraciones de ozono. Cuanto mayor sea el voltaje y menor la velocidad de la corriente de oxígeno, mayor será la concentración de ozono, y a la inversa. Para producir una mezcla de ozono y oxígeno para uso terapéutico, es imprescindible proporcionar solamente oxígeno de gran pureza (medicinal) al ozonizador. No se permite utilizar oxígeno demenor pureza, y en particular aire, debido a la presencia en ellos de una gran cantidad de nitrógeno que, bajo la acción de voltajes elevados, se transforma en óxido de nitrógeno tóxico. Entre otras exigencias que deben cumplir los ozonizadores medici- nales, se encuentra la precaución de evitar que el ozono escape al aire circundante, ya que actúa como irritante sobre el epitelio pulmonar. Con este propósito, los generadores de ozono disponen de destructores, a los que se conduce el exceso de ozono y donde éste se regenera de nuevo en oxígeno. Teniendo en cuenta las intensas propiedades oxidantes del ozono, en los generadores se emplean materiales resistentes al mismo, fisiológicamente limpios (el mejor es el cristal; fungibles siliconados). Los ozonizadores deben contar con reguladores de la velocidad del flujo gaseoso que garanticen un amplio diapasón de la concentración de ozono en la mezcla gaseosa y que puedan regularse con facilidad. Todos deben cumplir con las normativas establecidas. Los generadores que se venden en la Unión Europea deberán estar etiquetados con las siglas CE. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 12 05/09/11 01:09 2.1. Introducción La vida en la Tierra surgió en un principio en una atmósfera reductora (fig. 2-1). No fue hasta la aparición de las algas con capacidad fotosintética que el oxígeno comenzó a apa- recer en la atmósfera en cantidades cada vez mayores, lo que representó una presión evo- lutiva muy importante, al crearse una atmósfera oxidante con concentraciones de O2 muy elevadas. Sin embargo, la aparición del O2 en la atmósfera de la Tierra permitió el desa- rrollo de organismos más complejos, que utilizaban esta molécula para la producción de energía de un modo mucho más eficaz. La aparición del O2 en la atmósfera tuvo varias consecuencias: • El O2 liberado a la atmósfera era tóxico para los organismos anaerobios estrictos, que quedaron confinados a áreas restringidas. • La selección de microorganismos con cadenas respiratorias que usaran el O2 como aceptor final de electrones, con mayor rendimiento energético • Se estabilizaron el O2 y el CO2 en la atmósfera, y por lo tanto el carbono empezó a circular por la exosfera. • En la atmósfera superior, el O2 reaccionó para formar ozono (O3), que se acumuló hasta formar una capa que envolvió la Tierra e impidió que las radiaciones ultravio- letas del Sol llegaran hasta ella, pero con su ausencia disminuyó la síntesis abiótica de moléculas orgánicas.. Capítulo 2 Reactividad del ozono 13 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 13 05/09/11 01:09 14 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones En 1785, el holandés Von Marum percibió el olor característico del ozono al experi- mentar con máquinas electrostáticas. También lo hizo Ciukshank, en 1801, pero fue en 1840 cuando Schonbein lo clasificó y lo bautizó con el nombre de «ozono», término de origen griego que significa «olor». Actualmente, el ozono es conocido como el más poderoso de los desinfectantes de la naturaleza que puede producirse industrialmente. Sus aplicaciones son, entre otras, la desinfección de agua potable, instrumentos quirúrgicos o heridas. Sin embargo, las apli- caciones médicas del ozono van más allá de sus meros efectos oxidantes directos sobre diversos gérmenes. El descubrimiento de parte de los mecanismos moleculares de acción del ozono y su intervención en el control de diversos trastornos en los que interviene el estrés oxidativo han revolucionado su empleo en la medicina moderna. Las dificultades relativas a su generación a nivel clínico en las concentraciones necesarias se han superado gracias al diseño de equipos muy modernos cuyo funcionamiento se basa en hacer pasar una descarga eléctrica por un flujo de oxígeno médico. El control espectrofotométrico de las concentraciones de ozono permite obtener un gas de calidad médica con concentracio- nes óptimas para su empleo en los seres humanos. Desde el punto de vista práctico, el ozono tiene el inconveniente de que debe generarse prácticamente antes de su utilización, debido a su escasa estabilidad. La clave del éxito en la Figura 2-1. Evolución de la composición de gases (O2 y CO2) de la atmósfera terrestre. 35 % CO2 25 % 15 % 0,5 % 0,4 % 0,3 % 0,2 % 0,1 % -600 -500 -400 -300 -200 -100 0 Carbonífero Oxígeno Millones de años Co n ce nt ra ci ón d e ga se s (% ) -3,5 billones de años: radiación intensa, moléculas orgánicas complejas, vida anaerobia; -2,5 billones de años: cianobacterias, vida acuática, producción de O 2 ; -1,2 billones de años: atmósfera con 1 % de O 2 , desarrollo de vida eucariota; -500 millones de años: atmósfera con 10-15 % de O 2 , formación de la capa de ozono, vida marina; -65 millones de años: aparición de los primates; -5 millones de años: aparición los seres humanos 21 % de O 2 , 160 mmHg. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 14 05/09/11 01:09 Capítulo 2. Reactividad del ozono • 15 aplicación de la ozonoterapia se rige fundamentalmente por el cumplimiento de diferentes factores básicos: • El profesional que lo aplica debe tener la formación adecuada y conocer en profun- didad las bases teóricas que rigen este proceder. • Se deben respetar los procedimientos y técnicas normalizados, ya estudiados y pro- bados en la práctica médica. • El tratamiento se realizará siempre con equipos que generen ozono de calidad médi- ca y con un sistema riguroso de control de calidad. • Se respetarán rigurosamente las dosis recomendadas para cada tipo de patología, estipuladas en la Declaración de Madrid de junio de 2010. El cumplimiento de estos aspectos básicos garantizará el éxito de la ozonoterapia. El ozono puede clasificarse, desde el punto de vista farmacológico, como un profármaco, de- bido esencialmente a que la cadena de reacciones que desencadenan sus efectos farmaco- lógicos no está mediada por su acción per se, sino que las velocidades de reacción con las moléculas biológicas, y especialmente con los lípidos, son tan elevadas que estos derivados oxidados son los mediadores de sus efectos finales (fig. 2-2) (Re y cols., 2008). Debido a que los efectos biológicos del ozono se producen fundamentalmente a través de segundos mensajeros (productos de la reacción del O3 con las biomoléculas) y no por la molecula de O3 per se, se describen a continuación los productos de la reacción del O3 con diferentes moléculas o grupos químicos presentes en las biomoléculas. 2.2. Carácter oxidante del ozono El ozono es una de las moléculas con mayor poder oxidante, y es capaz de reaccionar con una gran variedad de compuestos orgánicos e inorgánicos. La reactividad química del ozo- Figura 2-2. Efectos fundamentales del ozono a través de su reacción con moléculas mediadoras. Modificado de V. Bocci. Toxicology and Applied Pharmacology 216 (2006):493–504. Sustratos Objetivos Efectos OZONO Lípidos Proteínas Carbohidratos Ácidos nucleicos Eritrocitos Leucocitos Plaquetas Endotelio Médula ósea Otros órganos Mejora la entrega de O2 Activa el sistema inmunitario Libera factores de crecimiento Liberación de eritrocitos superdotados Liberación de células madre Regulación excesiva de enzimas antioxidantes ⎧ ⎨ ⎩ ⎧ ⎨ ⎩ ⎧ ⎨ ⎩ AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 15 05/09/11 01:09 16 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones no y el oxígeno difieren considerablemente, y aunque el segundo se combina con prácti- camente todos los elementos, lo hace tan sólo a temperaturas elevadas, mientras que el ozono lo hace en condiciones de reacción mucho más nobles (Menéndez y cols., 2008). La relevancia de las potentes características oxidantes del O3 y la modificación de éstas dependiendo de diferentes factores (p. ej., el pH y la temperatura, entre otros) va a tener una influencia desde el punto de vista clínico, debidoa que, según el microambiente en el que tenga lugar la reacción, estas características serán variadas. Por ejemplo, la aplicación rectal del O3 se produce a una temperatura aproximada de 37 °C en condiciones de elevada irrigación sanguínea, lo que favorece la reactividad y la absorción del O3, a diferencia de lo que sucede con la aplicación local en bolsas, donde la temperatura y la irrigación sanguínea son menores (Menéndez y cols., 2008). 2.2.1. Reacción del ozono con compuestos orgánicos insaturados En este acápite, se describen las reacciones del O3 fundamentalmente con los lípidos. Los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) son los más sensibles a la oxidación. Para su nomen- clatura, se han establecido diferentes reglas, denominándose «carbono Δ» al carbono del grupo ácido, y «carbono ω» al carbono terminal del grupo CH3. Al numerar los C que participan en el doble enlace, sólo se hace referencia al que posee la numeración menor, y a ese número se le suele anteponer la letra Δ, que indica la presencia de una insaturación. Los dobles enlaces también se pueden especificar por su localización a partir del C en el que se ubica el primero de ellos, pero a partir del –CH3 (carbono ω). Ejemplo: Ácido linoleico 9-12 octadecanodienoico (serie ω6) 18:2(9-12) 18Δ9-12 En los ácidos grasos insaturados encontrados en organismos terrestres (tabla 2-1), los dobles enlaces se encuentran a partir del C9; si existen varios dobles enlaces, se disponen de forma no conjugada y predomina la configuración cis. Los AGPI se pueden clasificar en 3 series, si se tiene en cuenta que los dobles enlaces adicionales se añaden únicamente entre el átomo de carbono en el que se localiza el primer doble enlace (a partir del carbono ω) y el carbono del grupo –CO2H; por esta razón, las series son ω3, ω6 y ω9. Los grupos principales de productos derivados de los procesos de oxidación de los lípi- dos son: hidrocarburos volátiles, derivados de la oxidación del ácido araquidónico (AA), aldehídos, hidroperóxidos y dienos conjugados (Martínez-Sánchez y cols., 2010). carbono Δ COOH carbono ω CH3 ω 16 1291HO O AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 16 05/09/11 01:09 Capítulo 2. Reactividad del ozono • 17 Muchos de estos productos de la oxidación de los AGPI son generados cuando en- tran en contacto con el ozono e intervienen en sus efectos farmacológicos. Las reacciones del ozono con los compuestos insaturados presentan una energía de activación muy baja, próxima a cero, lo que permite unas velocidades de reacción elevadas, con constantes de velocidad del orden de 105 a 106 m-1 · s-1, por lo que son reacciones poco sensibles a las va- riaciones de la temperatura (Menéndez y cols., 2008). Un grupo de compuestos descritos durante el estudio de las reacciones de oxidación del ozono se denominaron ozónidos. Estos compuestos intermediarios se descomponen por dos rutas diferentes: una de ellas conduce a la formación de agua y un aldehído, y la otra da lugar a la formación de ácidos y productos poliméricos. A partir de un estudio más detallado del mecanismo de reacción del ozono, se llegó a la descripción de una estructura denominada 1,2,4-trioxolano u ozónido de Criegee (fig. 2-3). Diferentes técnicas analíticas permitieron dilucidar el mecanismo general mediante el cual el ozono reacciona con los compuestos insaturados (fig. 2-4). Este mecanismo explica que la reacción se produce en diferentes etapas con la formación de compuestos interme- diarios sumamente inestables. En todos los casos, los diferentes caminos que toma la reac- ción dependen de las condiciones específicas en las que ésta tiene lugar, por lo que pueden obtenerse diferentes productos de reacción como resultado final. De forma general, entre los productos de la reacción del ozono con los compuestos insaturados, pueden obtenerse: aldehídos, ácidos carboxílicos, hidroperóxidos, ozónidos, diperóxidos, peróxido de hidrógeno y peróxidos poliméricos. El concepto más importante del mecanismo de Criegee radica, precisamente, en la posibilidad de explicar la formación de todos los productos peroxídicos de la ozonólisis de los compuestos insaturados a partir tabla 2-1. Ácidos grasos insaturados principales para el ser humano. Nomenclatura* Nombre común Sistemático Serie 16:1(9) Palmitoleico 9-Hexadecenoico ω7 18:1(9) Oleico 9-Octadecamonoenoico ω9 18:2(9,12) Linoleico 9,12-Octadecadienoico ω6 18:3(9,12,15) Linolénico 9,12,15-Octadecatrienoico ω3 18:3 (6,9,12) γ-Linolénico 6,9,12-Octadecatrienoico ω6 20:3(8,11,14) Dihomo-γ-linolénico 8,11,14-Eicosatrienoico ω6 20:4(5,8,11,14) Araquidónico 5,8,11,14-Eicosatetraenoico ω6 20:5(5,8,11,14,17) - 5,8,11,14,17-Eicosapentaenoico ω3 * Nomenclatura basada en el número total de átomos de carbono: número de insaturaciones (posición de la insaturación to- mada a partir del carbono Δ). AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 17 05/09/11 01:09 18 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones Figura 2-3. Estructura 1,2,4-Trioxolano u ozónido de Criegee. Unión etérea Unión peroxídica Figura 2-4. Reacción del ozono con los compuestos insaturados. Ozono 1,3 cicloadición Compuesto insaturado Molozónido Óxido primario 1,2,3-trioxolano 1,3 cicloadición Zwitterion Retro Intermediarios de la reacción de Criegee 1,3 cicloadición Óxido de Criegee 1,2,4-trioxolano Grupos reductores Cetonas Aldehídos Grupos oxidados Ácidos de un único intermediario: el zwitterión de Criegee u óxido de carbonilo. Las diferentes vías que se presentan son competitivas y dan lugar, en la mayoría de los casos, a mezclas complejas con diferentes proporciones de los productos formados. Los rendimientos de algún producto en particular dependen de las condiciones de la reacción (Menéndez y cols., 2008). Desde el punto de vista analítico, se han estudiado menos las reacciones del ozono con los compuestos aromáticos que con los compuestos alifáticos insaturados, debido a su ma- ⎧ ⎨ ⎩ AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 18 05/09/11 01:09 Capítulo 2. Reactividad del ozono • 19 yor complejidad y la formación preferente de compuestos poliméricos. No obstante, en los últimos años, el interés por esta reacción se ha incrementado como resultado de la aplica- ción cada vez más creciente del ozono en el tratamiento de aguas residuales de diferentes orígenes, en las que los compuestos aromáticos se encuentran en concentraciones aprecia- bles. Esa reacción es mucho más lenta que las correspondientes al ozono con las olefinas o los alquinos, ya que presentan constantes de velocidad de reacción global de 101-102 m-1 · s-1 (Menéndez y cols., 2008). 2.2.2. Reacción del ozono con compuestos orgánicos saturados En los organismos vivos, hay una gran cantidad de compuestos en los que no existen do- bles o triples enlaces, por lo que se les denomina compuestos saturados. Ejemplos de estas estructuras son los hidrocarburos, los alcoholes, los aldehídos, los carbohidratos, los áci- dos y los aminoácidos, entre otros. Frente a este tipo de compuestos, el ozono reacciona generalmente con la sustracción de un átomo de hidrógeno en forma de radical, dejando formados otros radicales orgánicos y el HO·. Estos radicales, por su parte, inician una serie de reacciones de propagación. La velocidad de reacción del ozono con los compuestos saturados es entre mil y un mi- llón de veces menor que con los compuestos insaturados, por lo que, en un medio determi- nado, si existen compuestos saturados e insaturados, el ozono reaccionará preferentemente con estos últimos (Menéndez y cols., 2008). Una vez formados los radicales libres, las reacciones que éstos provocan son inespe- cíficas (reaccionan con cualquier molécula), pero también muestran preferencia por las insaturadas, como los AGPI. Los radicales libres de gran reactividad pueden sustraer un átomo de hidrógeno de los ácidos grasos y llevar a la reacción en cadena conocida como peroxidación lipídica(POL) (Martínez-Sánchez y cols., 2010). Los radicales libres causan la oxidación de los AGPI y de los fosfolípidos de membrana. La POL conduce a un aumen- to considerable de la permeabilidad de las membranas celulares, que causa alteraciones irreversibles de las propiedades funcionales de la célula que pueden conducir a su lisis total. Los procesos de peroxidación dan lugar a la formación de numerosos derivados tóxicos: los hidroperóxidos, los 4-hidroxialquenales, el malonildialdehído (MDA) y otros. La POL se produce en mayor medida en las membranas biológicas y en las lipoproteínas, y puede: • Disminuir la fluidez de las membranas biológicas. • Inactivar enzimas y receptores asociados a la membrana celular. • Aumentar la permeabilidad al Ca2+. En la figura 2-5, se muestra la cadena de reacciones responsables de la POL. En la fase de inicio, un radical de gran reactividad, como el hidroxilo, extrae un átomo de hidrógeno de un ácido graso insaturado para producir el radical lipídico, el cual se reorganiza y forma el dieno conjugado que, en su reacción con el O2, da lugar al radical alquil peroxilo, con reac- tividad suficiente como para atacar otro lípido y conducir a la propagación de la POL. En la fase de terminación, y en presencia de hierro, se producen aldehídos y otros compuestos AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 19 05/09/11 01:09 20 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones (Martínez-Sánchez y cols., 2010). Precisamente, estructuras como el malonildialdehído (MDA) y el 4-Hidroxinonenal (4–HN) son generados durante el contacto del ozono con el plasma o los tejidos, y no sólo constituyen productos de la oxidación lipídica, sino que tam- bién tienen actividad biológica per se, por lo que, en concentraciones adecuadas, se pueden considerar mediadores de los efectos beneficiosos del ozono. Por ejemplo, la aplicación de una autohemoterapia a un grupo de pacientes elevó las concentraciones de MDA de 0,2 µm a 1,2 µm; este valor plasmático retornó a la normalidad 25 min después, dada la alta capacidad de los antioxidantes del plasma para amortiguar una alteración del equilibrio redox. En estos mismos pacientes, la aplicación de un ciclo de autohemoterapia continuó Figura 2-5. Secuencia general de reacciones durante la peroxidación lipídica (Martínez-Sánchez y cols., 2010). COOH H · OH H 2 O · · COOH COO H | OO· O 2 L L · COOH | OOH LOO · L LO · L · Fe2+ LOH COOH | O | O Fe2+ Etano Pentano o O=C CH 2 C=O HH + C=O O Fe2+ Iniciación Terminación Lípido (L) Radical Lipídico (L·) Dieno conjugado Radical Alquil Peroxilo Hidroperóxido lipídico Radical Alcoxilo Endoperóxido Malonildialdehído 4-hidroxinonenal COOH P r o p a g a c i ó n AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 20 05/09/11 01:09 Capítulo 2. Reactividad del ozono • 21 elevando la concentración de MDA hasta un máximo de 0,6 µm tras 5 aplicaciones de au- tohemoterapia mayor (15 días después); a partir de ese momento, los valores retornaron a las concentraciones basales (0,2 µm), y la reducción se acompañó de un incremento de la actividad de la enzima superóxido dismutasa (Bocci, 2005). 2.2.3. Reacción del ozono con compuestos nitrogenados La presencia de nitrógeno, fundamentalmente en forma de grupos amino, es característica de los organismos vivos. Los aminoácidos, sillares estructurales de las proteínas, poseen este tipo de grupo químico. En los grupos amino existe un par de electrones libres sobre el nitrógeno, que es el objetivo fundamental de las reacciones con el ozono. Estas reacciones se ven favorecidas con pH bajos. Por cada molécula de compuesto nitrogenado, reaccionan tres moléculas de ozono has- ta su fase final, a pH elevado. Así pues, las aminas reaccionan a velocidades superiores ante los compuestos saturados e inferiores ante los insaturados. El incremento de las cadenas carbonadas enlazadas al nitrógeno de las aminas proporciona una mayor densidad de carga parcial negativa (por el efecto del nitrógeno) sobre el heteroátomo, lo que hace que la velo- cidad de reacción del ozono con las aminas primarias sea inferior que con las secundarias y terciarias, respectivamente. Se manifiesta así el carácter electrofónico del ataque de este gas a los electrones libres del nitrógeno (Menéndez y cols., 2008). 2.2.4. Reacción del ozono con compuestos azufrados En los sistemas biológicos, el azufre está presente en varios aminoácidos (metionina, cisti- na y cisteína), en el glutatión y en otras moléculas esenciales para la vida. La oxidación de estos compuestos azufrados por el ozono conduce a la formación de sulfóxidos y sulfonas. La oxidación de la metionina produce fundamentalmente la sulfona y el sulfóxido de me- tionina. Como mecanismo de defensa, la célula cuenta con la enzima metionina sulfóxido reductasa para regenerar la metionina una vez generada por el ataque de las ERO (fig. 2-6). Por otra parte, la oxidación de los grupos –SH de las enzimas altera su función biológi- ca. Por ejemplo, la oxidación de la enzima ATPasa dependiente de Ca2+ del retículo endo- Figura 2-6. Oxidación de metionina por las especies reactivas del oxígeno (ERO). H3C – S – CH2– CH2– CH(NH2) – COOH Metionina Metionina H 3 C - S - CH 2 - CH 2 - CH(NH 2 ) – COOH H 3 C – S – CH 2 – CH 2 – CH(NH 2 ) – COOH O Metionina sulfóxido reductasa Metionina sulfona Metionina sulfóxido = ERO AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 21 05/09/11 01:09 22 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones plásmico conduce a su inhibición (fig. 2-7) y a la consiguiente lesión celular causada por la pérdida de la homeostasis del Ca2+. Su entrada a la célula activa proteasas, endonucleasas y fosfolipasas (Martínez-Sánchez y cols., 2010). 2.3. El agua ozonizada 2.3.1. Aspectos generales Actualmente, el uso del ozono para tratamientos del agua está aumentando progresiva- mente en todos los países, tanto en el ámbito de las aguas potables, como en el de las in- dustriales y residuales, por ser un excelente esterilizador de bacterias, virus y hongos, así como por su efecto desodorante y decolorante. En consecuencia, la calidad organoléptica (olor, color y sabor) y microbiológica de las aguas tras el tratamiento con ozono asegura un agua totalmente tolerable para la salud pública. El agua ozonizada también tiene un gran campo de aplicación en la estomatología, ya que con su uso durante las intervenciones estomatológicas se logra un alto grado de asepsia que repercute en una mejor recuperación de los pacientes. Por otra parte, las propiedades germicidas del ozono no se limitan al ozono en sí, sino que se presentan también en los productos de la reacción de este gas con determinadas sus- tancias. Se han utilizado aceites de origen vegetal (p. ej., coco, palma, oliva, girasol, sésamo, entre otros) como medio adecuado para la ozonoterapia. Los aceites ozonizados estabi- lizados poseen un carácter germicida y parasiticida muy intenso, que los hace útiles para el tratamiento de un gran número de enfermedades. Hay que destacar que frente a estos agentes no es posible el fenómeno de resistencia microbiana, ya que actúan básicamente oxidando las paredes microbianas. Figura 2-7. Consecuencias de la oxidación de grupos sulfhidrilos proteicos. GSH, glutatión; GSSG, glutatión disulfuro. Su actividad disminuye drásticamente por la oxidación de los grupos sulfihidrilos ATPasa de Ca2+ Intercambiador Na+/Ca2+ Proteína alterada por S-tiolación S Pérdida de la función HS SH GSS SSG GSSG GSSG 2 GSH Activa HSHS SHSH GSSGSS SSGSSG GSSGGSSG GSSGGSSG 2 GSH Inactiva AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 22 05/09/11 01:09 Capítulo 2. Reactividad del ozono • 23 La hidrosolubilidad del ozono es 10 veces superior a la deloxígeno: 49,0 ml de O3 por cada 100 ml de agua, comparado con 4,89 ml de O2 por cada 100 ml de agua. El agua ozoni- zada se prepara haciendo pasar el ozono por un burbujeador de vidrio aglomerado y burbu- jeando el agua durante al menos 5 minutos, hasta lograr la saturación. Varios de los equipos modernos para uso clínico incluyen los dispositivos necesarios para producir agua ozonizada. La estabilidad del ozono en solución acuosa es escasa; unos 5 a 6 min después de ob- tenida el agua ozonizada, la concentración de O3 desciende un 25 % con respecto a la con- centración inicial. Cuando se necesita un agua ozonizada en una concentración elevada para fines médicos, se debe partir de una concentración de O3 de 80 µg/ml, que proporcio- nará una concentración aproximada de 20 µg/ml. Esta solución es útil para el tratamiento y la desinfección de las heridas, para eliminar el pus y las áreas necróticas, y para eliminar gérmenes en general. Una vez que las heridas comienzan a evolucionar, se recomienda el uso de una concentración inferior, es decir, partir de ozonizar el agua con una concentra- ción de O3 de 20 µg/ml para tener una concentración final de 5 µg/ml. ¿Qué grado de estabilidad presentan las soluciones acuosas de O3? Se puede decir que éste es el punto débil de las aguas ozonizadas. En la preparación de agua bidestilada ozoni- zada, una vez obtenida, ésta deberá mantenerse a 5 °C en un frasco de vidrio con una tapa firme de vidrio o silicona. En estas condiciones, la concentración de O3 se reduce a la mitad de la concentración inicial en unas 110 horas; sin embargo, si se deja a 20 °C, la semivida del ozono es de tan sólo 9 horas. Si se utiliza agua monodestilada, la semivida del O3 es de menos de 1 h. Esta información tiene una repercusión práctica, e indica que, para los pro- pósitos de desinfección de las heridas, se aconseja usar agua recién ozonizada, y si se decide almacenarla o que el paciente la lleve a su domicilio, deberán seguirse las recomendaciones de almacenamiento óptimas. En general, la solubilización del ozono en agua se ajusta a la ley de Henry (1803), que establece que el estado de saturación del gas en el agua es proporcional a su concentración. Sin embargo, la ley sólo es válida si se ozoniza agua pura; si el agua es monodestilada o contiene trazas iónicas, es prácticamente inutilizable para la desinfección porque los io- nes facilitan la formación de sustancias potencialmente tóxicas, como el ácido hipocloroso (Bocci, 2005). El agua ozonizada se utiliza ampliamente en diferentes campos de la medicina. En el ámbito de la gastroenterología, se emplea para administración interna en esofagitis, gastritis, úlceras y colecistitis crónica; se usa en forma de enemas, en casos de colitis. En la práctica es- tomatológica, se utiliza en forma de enjuague para la desinfección de la cavidad bucal en casos de periodontitis, estomatitis y abscesos en las cavidades de los canales radiculares. En cirugía, se usa para el lavado peroperatorio y postoperatorio de heridas infectadas abiertas o cerradas. En otorrinolaringología, se utiliza en forma de inhalaciones. Para solucionar diferentes tareas clínicas, se emplean diferentes métodos de administración y distintas concentraciones de sa- turación del agua con ozono. En las investigaciones experimentales y clínicas realizadas por Zarivchatckoi M.F. y cols. (2000), se demostró que, en relación con la acción antimicrobiana, la solución ozonizada óptima es la que cuenta con una concentración de ozono de 30 µg/ml a la salida del ozonizador y un tiempo de burbujeo de 30 minutos. En el manual de ozono- terapia del Centro Científico de Medicina Restaurativa y de Balnearios de Rusia (2000), AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 23 05/09/11 01:09 24 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones se recomienda la administración oral de agua destilada ozonizada con una concentración de ozono de 4-7 μg/ml para el tratamiento de enfermedades gástricas e intestinales. Para la utilización con fines prácticos, Boiarinov G.A y cols. (2000) han propuesto una tabla con indicadores de la concentración de ozono en el agua destilada que se correspon- den con diferentes tiempos de burbujeo y distintas concentraciones de ozono a la salida del ozonizador (tabla 2-2). En otro trabajo de los mismos autores, se expone que el tiempo de semidescomposición del ozono disuelto en agua destilada, con una concentración inicial de 0,3-1,2 µg/ml, es de 30 minutos en promedio, y con una concentración inicial de 0,03-0,3 µg/ml es de 20 minutos. Según los datos de J. Staehelin (1985), la cantidad máxima de ozono tabla 2-2. Solubilidad del ozono en 5 litros de agua destilada dependiendo del tiempo de burbujeo y de la concentración de ozono a la salida del aparato (M ± m). Concentración de ozono a la salida del aparato (µg/ml) Concentración de ozono en el agua destilada (µg/ml) Tiempo de burbujeo (min) 5 10 15 20 30 40 60 2,5 0,033 ± 0,0142 0,092 ± 0,008 0,13b ± 0,0142 0,275* ± 0,0148 0,358* ± 0,0148 0,466* ± 0,0142 0,475 ± 0,013 5 0,092a ± 0,0083 0,283* ± 0,011 0,491* ± 0,0148 0,583* ± 0,0148 0,691* ± 0,0083 0,816* ± 0,016 0,808 ± 0,0192 10 0,25* ± 0,015 0,525* ± 0,013 0,808* ± 0,0148 1,016* ± 0,011 1,225* ± 0,013 1,416* ± 0,011 1,408 ± 0,0083 20 0,591* ± 0,0083 1,216* ± 0,011 1,633* ± 0,011 1,916* ± 0,011 2,016* ± 0,011 2,025 ± 0,013 2,025 ± 0,013 30 1,208* ± 0,0083 2,408* ± 0,0083 2, 75* ± 0,015 3,016* ± 0,011 3,208* ± 0,014 3,2 ±0,017 3,19 ± 0,0148 40 2,01* ± 0,011 4,09* ± 0,0083 4,475* ± 0,013 4,88* ± 0,011 5,19* ± 0,0083 5,18 ± 0,011 5,19 ± 0,0083 50 2,48* ± 0,011 4,86* ± 0,014 5,39* ± 0,0083 5,858* ± 0,014 6,18* ± 0,011 6,19 ± 0,0083 6,18 ± 0,013 60 2,89* ± 0,0083 5,78* ± 0,011 6,49* ± 0,0083 7,05* ± 0,015 7,48* ± 0,011 7,49 ± 0,0083 7,475 ± 0,013 70 3,375* ± 0,013 6,79* ± 0,0083 7,358* ± 0,0148 8,08* ± 0,01 8,516* ± 0,011 8,508 ± 0,0086 8,525 ± 0,013 80 3,88* ± 0,011 7,758* ± 0,014 8,59* ± 0,0083 9,475* ± 0,013 9,925* ± 0,013 9,93 ± 0,014 9,91 ± 0,011 90 4,258* ± 0,0148 8,54* ± 0,0148 9,458* ± 0,0148 10,36 * ± 0,0142 10,958* ± 0,0148 10,94 ± 0,0148 10,94 ± 0,0148 100 4,69* ± 0,0083 9,38* ± 0,011 10,26* ± 0,0142 11,275* ± 0,013 11,875* ± 0,013 11,883 ± 0,011 11,866 ± 0,0142 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 24 05/09/11 01:09 Capítulo 2. Reactividad del ozono • 25 en solución acuosa se observa durante 8-15 minutos. Transcurrida una hora, ya no hay ozono en la mezcla, donde se encuentran sólo radicales libres del oxígeno. Todo ello debe tenerse en cuenta a la hora de utilizar el agua ozonizada con fines terapéuticos, y de todo lo expuesto se concluye que el agua ozonizada para el tratamiento debe ser empleada en los primeros 20-30 min después de la preparación. 2.3.2. tratamiento del agua potable con ozono El consumo de agua potable constituye un factor importante en enfermedades denomina- das hídricas y, en determinadas ocasiones, un aporte diario y prolongado de diversos tipos de contaminantes, ya sean de origen natural, debidos principalmente a la climatología y geología del terreno, como metales pesados, hierro y manganeso, entre otros; también se pueden encontrar contaminantes originados por la acción del hombre, entre ellos com- puestos orgánicos volátiles, pesticidas y nitritos. Para tratar y controlar las aguas destinadas al consumo humano, el cloro es el agente desinfectante más empleado, aunque no el único ni el mejor. El poder desinfectante del ozono es unas 3.000 veces superior y más rápido. Así pues, el tratamiento del aguapotable con ozono ofrece una serie de ventajas con respecto al tratamiento con cloro. En primer lugar, y debido al fuerte poder oxidante, la calidad de la desinfección con ozono es muy superior a la que se logra con el tratamiento con cloro. De esta forma, se consiguen eliminar virus, bacterias y otros microorganismos resistentes al cloro. Gracias también a este eleva- do potencial de oxidación, se logra precipitar metales pesados que pueden encontrarse en disolución, y eliminar compuestos orgánicos, pesticidas, y todo tipo de olores y sabores extraños que el agua pueda contener. Otra de las importantes ventajas del uso del ozono frente al cloro es la rapidez con la que actúa, lo que permite realizar tratamientos muy efec- tivos en pocos segundos o minutos, mientras que para la desinfección con cloro se necesita un tiempo de contacto muy superior. 2.3.2.1. Efectos principales de la ozonización del agua potable La ozonización del agua potable actúa fundamentalmente mediante: • Desinfección bacteriana e inactivación vírica. • Oxidación de elementos inorgánicos como hierro, manganeso, metales pesados or- gánicamente ligados, cianuros, sulfuros y nitratos. • Oxidación de elementos orgánicos como detergentes, pesticidas, herbicidas, feno- les, o sabores y olores causados por impurezas. A continuación, se expone el mecanismo de acción del ozono en cada uno de estos casos. Desinfección bacteriana e inactivación vírica La eliminación de las bacterias y la inactivación vírica se relacionan con la concentración del ozono en el agua y el tiempo de contacto con los microorganismos. Las bacterias son AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 25 05/09/11 01:09 26 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones las que se destruyen con mayor rapidez. Las bacterias E. coli son destruidas por concentra- ciones de ozono algo superiores a 0,1 µg/ml y una duración de contacto de 15 segundos, a temperaturas de 25 ºC y 30 ºC. Streptococcus faecalis son destruidos con mayor facilidad; con concentraciones de ozono de aproximadamente 0,025 µg/ml, se obtiene un 99,9 % de inactivación en 20 segundos o menos, a ambas temperaturas. Los virus son más resistentes que las bacterias. Los primeros estudios realizados por científicos de Salubridad Pública Francesa en la década de 1960 han demostrado que los poliovirus de los tipos I, II y III se inactivan mediante la exposición a concentraciones de ozono disuelto de 0,4 µg/ml duran- te un período de contacto de 4 minutos. Oxidación de elementos inorgánicos En el caso del hierro, el manganeso y varios compuestos arsenicales, la oxidación se pro- duce muy rápidamente, dejando compuestos insolubles que se pueden eliminar fácilmente mediante un filtro de carbón activado. Los iones sulfuro son oxidados a iones sulfato, que son inocuos. Oxidación de compuestos orgánicos El ozono es un agente muy poderoso para el tratamiento de materiales orgánicos. Los com- puestos orgánicos que contaminan el agua potable son, esencialmente, naturales (ácidos de humectación y fúmicos) o sintéticos (detergentes, pesticidas). Algunos compuestos or- gánicos reaccionan con el ozono muy rápidamente hasta su destrucción, en unos minutos o algunos segundos (fenol, ácido fórmico), mientras que otros lo hacen más lentamente (ácidos de humectación y fúmicos, varios pesticidas, como el tricloretano). En algunos casos, los materiales orgánicos tan sólo se oxidan parcialmente con el ozono. Una de las principales ventajas de la oxidación parcial de los materiales orgánicos es que, al hacerlo, los materiales orgánicos se polarizan mucho más que en su forma original, produciendo materiales insolubles y complejos que se pueden eliminar con filtros de carbón activado. Eliminación de la turbidez La turbidez del agua se elimina por ozonización a través de una combinación de oxidación química y neutralización de cargas. Las partículas coloidales que causan turbidez se man- tienen en suspensión por partículas con carga negativa que son neutralizadas por el ozono. Éste destruye, además, los materiales coloidales por medio de la oxidación de materias orgánicas. Eliminación de olores, colores y sabores La oxidación de materia orgánica, metales pesados, sulfuros y sustancias extrañas produce la supresión de sabores y olores extraños que el agua pueda contener, mejorando la calidad y el aspecto de ésta, y haciéndola más adecuada para el consumo y disfrute. La técnica de ozonización del agua se basa, fundamentalmente, en lograr un tiempo de contacto adecuado entre ésta y la cantidad apropiada de ozono. Son suficientes concentra- AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 26 05/09/11 01:09 Capítulo 2. Reactividad del ozono • 27 ciones de 0,5 µg/ml a 0,8 µg/ml de ozono durante unos 3 o 4 minutos para conseguir una calidad de agua excepcional y desinfectada. Tras el tratamiento, el ozono se descompone en oxígeno al cabo de varios minutos, sin dejar ningún tipo residual, pero al mismo tiempo, tampoco existirá ningún residual desinfectante que pudiera evitar el crecimiento bacteria- no. En los casos en los que sea necesario asegurar que el agua de consumo ha sido recién tratada con ozono, el sistema de ozonización se realizará en un depósito con un caudal de recirculación donde, mediante un inyector, se añadirá la proporción de ozono adecuada; esta cantidad de ozono y, por lo tanto, la concentración de ozono residual en el depósito depende, en primer lugar, de las características del equipo y, en segundo lugar, del tiempo de funcionamiento y parada del mismo. Es decir, mediante un temporizador, es posible aumentar y disminuir el tiempo de producción y de parada, consiguiendo en situación es- tacionaria una mayor o menor concentración de ozono. Para sistemas más complejos de regulación y control, puede instalarse una sonda de medición de ozono residual en el agua, que actúe directamente sobre la producción del equipo para alcanzar el valor preestableci- do como el ideal de concentración de ozono en el agua. En función del tipo de instalación y la demanda, pueden existir otras muchas posibi- lidades, como inyectar el ozono directamente en la tubería mediante una derivación (by- pass) o instalar el generador de ozono directamente en el grifo de consumo. 2.4. Aceites vegetales ozonizados Los aceites vegetales constituyen un medio eficaz en el campo de la ozonoterapia. En esen- cia, estos aceites se someten a una oxidación controlada, al hacerlos reaccionar con ozono en condiciones preestablecidas con éste. Una vez formados los productos de oxidación, se emplean diferentes técnicas para estabilizarlos durante un tiempo prolongado (general- mente, 2 años). Los principios activos resultantes son hidroperóxidos y otros productos de la peroxidación lipídica, que poseen propiedades germicidas inespecíficas y además in- ciden de un modo satisfactorio sobre los procesos de cicatrización y regeneración de los tejidos. Por todo ello, son de gran utilidad en el tratamiento de infecciones locales, úlceras, fistulas y otros procesos sépticos. La relativa estabilidad de los aceites con respecto al ozo- no gaseoso proporciona ventajas a este método terapéutico. Los aceites vegetales más empleados son el de girasol y el aceite de oliva. Con el uso de derivados ozonizados de estos aceites se han desarrollado numerosos estudios clínicos en los que se han demostrado sus propiedades bactericidas, fungicidas y viricidas, así como su capacidad para estimular la regeneración del tejido epitelial y ejercer otros efectos a mayor profundidad, como la reducción de las concentraciones de ácido láctico en el músculo tras la realización de un esfuerzo físico intenso. La composición de los ácidos grasos suele ser variable (tabla 2-3). De entre estos com- puestos, los ácidos grasos insaturados son los que reaccionan más fácilmente con el ozono para proporcionar los productos de oxidación que constituyen los principios activos. La reaccióndel ozono con los compuestos insaturados ha sido la más estudiada. Esta reacción produce, en mayor proporción, la rotura de la molécula en la posición corres- pondiente al doble enlace, con formación de fragmentos con grupos carbonílicos, car- AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 27 05/09/11 01:09 28 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones boxilicos y peroxílicos. Para estas reacciones se cumple el mecanismo descrito por Criegee (Menéndez y cols., 2008). Los diferentes pasos de la reacción son competitivos y, en la mayor parte de los casos, dan lugar a mezclas complejas con diferentes proporciones de los productos formados. Si se quisiera mejorar o incrementar preferentemente los rendimientos de algún producto concreto, sería necesario tener en cuenta una serie de factores en el establecimiento de las condiciones de la reacción, entre ellos: el uso o no de disolventes y su tipo, la presencia de otros compuestos, la temperatura de la reacción, el tipo de reactivo a emplear y la agitación de la mezcla de reacción. Los óxidos de carbonilo formados durante la reacción pueden interactuar entre ellos y formar diperóxidos y poliperóxidos. Además, en presencia de sustancias próticas (alcoho- les, aminas, ácidos, etc.), pueden dar origen a otros productos estables, que contienen al grupo hidroperóxido (Menéndez y cols., 2008). Todas las posibilidades de formación de compuestos oxigenados tienen lugar en ma- yor o menor grado, dependiendo de las condiciones en las que se produzca la reacción de ozonización y de la naturaleza del aceite vegetal, entre las que se destacan el aumento de la concentración de aldehídos en la mezcla de reacción y la variación de la viscosidad, que aumenta entre 5 y 10 veces con respecto al valor inicial, lo que demuestra que la etapa de polimerización desempeña un papel importante. Los aceites vegetales ozonizados, que contienen ácido linoleico en su composición, presentarán, entre los componentes volátiles de la mezcla de reacción, aldehídos y ácidos saturados de 3 y 6 átomos de carbono y monoinsaturados de 9 átomos de carbono, propios de la estructura del ácido y del mecanismo de ozonización. Por el contrario, como produc- to de la ozonización de los aceites vegetales que contienen ácido oleico como único ácido graso insaturado en su estructura, solamente se obtendrá, en su fracción volátil, el aldehído saturado de 9 carbonos (nonaldehído). Estos componentes, generalmente aldehídos y áci- dos, son los responsables del olor característico de esos productos. tabla 2-3. Composición porcentual de los ácidos grasos insaturados de los aceites vegetales seleccionados. Aceite vegetal Oleico Linoleico Oliva 65-85 4-15 Girasol 28-35 60-70 Soja 20-30 50-65 Coco 5-8 0,9-2 Teobroma 37-38 1-2 Palma 39-46 7-11 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 28 05/09/11 01:09 Capítulo 2. Reactividad del ozono • 29 Hay que señalar que prácticamente todos los aceites vegetales comercializados han sido ozonizados, utilizando distintos procedimientos o condiciones de ozonización, y patenta- dos. A principios del siglo xx (1911), se aceptó la primera patente sobre la ozonización de un aceite vegetal (aceite de coco). Posteriormente, se patentaron otros métodos de ozoni- zación de distintos aceites vegetales, corno soja, ricino y oliva. En las dos últimas patentes, se realiza la ozonización del aceite en estado puro y con fines farmacéuticos. En otra pa- tente, se ha descrito la ozonización de distintos aceites vegetales como los del maíz, oliva y sésamo. Asimismo, se sabe que su autor realizó la ozonización de estos aceites vegetales para el tratamiento del acné y que, dos años más tarde, desarrolló un método para la ozoni- zación de un aceite de origen cérico, el aceite de jojoba. A pesar de la utilidad de este tipo de preparados, demostrada en diversos estudios clíni- cos, no existe un consenso sobre los índices de calidad que deben reunir, lo que ha afectado a la generalización de su uso a nivel clínico. De un modo general, se han establecido como índices de calidad de los aceites el índice de peróxidos, el índice de acidez, la viscosidad y la concentración de aldehídos. Los aceites vegetales ozonizados proporcionan una prolongada acción de pequeñas do- sis de ozono y de peróxidos en los tejidos, y se emplean básicamente por sus propiedades desinfectantes. Además de su acción bactericida, también aceleran los procesos de cicatri- zación de las heridas y poseen una acción antifúngica significativa. Se ha demostrado que sus propiedades antisépticas son cientos de veces más activas que las de las soluciones ozo- nizadas. Su administración es interna y también en aplicaciones locales, y en este caso, son capaces de llegar a puntos que otros antisépticos no pueden alcanzar. Pueden emplearse con éxito para el tratamiento de las quemaduras y en las infecciones cutáneas. Según la opinión de Rilling y Viebahn (1987), la aplicación del aceite ozonizado es necesaria en un gran número de enfermedades causadas por hongos (dermatomicosis), que siempre son difíciles de curar. Los buenos resultados de su utilización evitan a los pacientes los importantes gastos que conllevan los preparados medicinales de coste elevado. Se han documentado los buenos resultados de la aplicación conjunta de aceite vegetal ozonizado, agua ozonizada y aplicación local en bolsas de plástico (Viebahn-Haensler, 1999). 2.4.1. Preparación del aceite Los aceites purificados (refinados) de girasol, oliva, maíz y otros se ozonizan bien. El pro- ceso de ozonización se lleva a cabo en condiciones de diferentes concentraciones y distin- tos tiempos de burbujeo: • Para la aplicación interna (bebida) con una concentración de ozono en la mezcla oxigenada de 20 µg/ml, el tiempo de burbujeo para 100 ml de aceite es de 10 minu- tos; para una concentración de 40 µg/ml, es de 5 minutos, y así sucesivamente. • Para la aplicación externa con una concentración de ozono de 20 µg/ml, el tiempo de burbujeo de 100 ml de aceite es de 15 minutos; para una concentración de 40 µg/ml, será de 8 minutos, y así sucesivamente. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 29 05/09/11 01:09 30 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones • Para la aplicación externa (micosis) con una concentración de ozono de 24 µg/ml, el tiempo de burbujeo para 100 ml de aceite es de 15 minutos; para una concentración de 50 µg/ml, será de 8 minutos, y así sucesivamente. El aceite ozonizado se guarda en un recipiente de vidrio oscuro. Su conservación depen- de mucho de la temperatura de almacenamiento. Según datos recientes, proporcionados por Miura T. y cols. (2001) con ayuda de un equipamiento moderno, el aceite ozonizado conserva su actividad a temperatura ambiente durante 3 meses, y en refrigeración, durante 2 años. Cuando el uso es interno, la cantidad de aceite que se tomará al principio será de una cuchara de té, 20-30 minutos después de las comidas, 2-4 veces al día, y se aumentará pau- latinamente hasta una cuchara sopera 2-4 veces al día. Basándose en observaciones experimentales y clínicas, Lipatov (2000) llegó a la conclu- sión de que el aceite ozonizado debe ser un componente obligatorio del tratamiento de las quemaduras químicas del tubo digestivo, y recomienda su prescripción en dosis de 30 ml 3 veces al día. Cuando se administra por vía interna, el aceite vegetal ozonizado no sólo ejerce una ac- ción antiinflamatoria. En los trabajos de Alferina y cols. (2000) y Mamikina y cols. (2000), realizados con pacientes afectados por diferentes enfermedades infecciosas, se demostró la influencia inmunológica sobre los indicadores de la inmunidad celular y humoral, tanto en la específica como en la inespecífica. En todas las patologías infecciosas estudiadas, la inclusión del aceite ozonizado en el tratamiento basal (5 ml dos veces al día) permitió nor- malizar a corto plazo el contenido absolutoy porcentual de linfocitos T, disminuyó la canti- dad de linfocitos B y aumentó la actividad de la fagocitosis. La aplicación del aceite vegetal ozonizado llevó a la normalización o el aumento de la inmunidad humoral inespecífica, la actividad bactericida y las lisozimas del suero sanguíneo. Recomendaciones para la utilización de los aceites ozonizados según la concentración de ozónidos en el aceite (R se refiere al índice de peróxidos) • En la administración oral de aceite ozonizado (en enfermedades del aparato digesti- vo y tras intervenciones quirúrgicas intestinales), se utilizará un índice de peróxidos R = 400. • Para aplicaciones a más largo plazo (algunas horas) en la mucosa vaginal, rectal o na- sal, para úlceras tróficas en fase de epitelización, y para cuidados del cuero cabelludo y la piel, se utilizará un R = 400-600. • Para el tratamiento de heridas, úlceras tróficas, y quemaduras en fase de clara y fran- ca granulación, se utilizará un R = 800. • En la psoriasis, en enfermedades víricas y en infestaciones cutáneas por hongos, se utilizará un R = 1.200. • Para aplicaciones terapéuticas breves (1-10 min) en afecciones gingivales, en afecciones víricas y micóticas cutáneas de difícil tratamiento por resistencia (p. ej., queilitis angular, tricofitosis del cuero cabelludo y otras), se utilizará un R = 2.400-2.800. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 30 05/09/11 01:09 Capítulo 2. Reactividad del ozono • 31 2.4.2. Estabilidad de los aceites vegetales ozonizados El desarrollo de métodos y estrategias para preservar los aceites vegetales ozonizados, y por tanto oxidados, ha sido una tarea ardua. En general, los aceites oxidados siguen rutas de descomposición muy difíciles de detener. El resultado de la oxidación de las grasas es el desarrollo de rancidez (término utilizado para describir la oxidación de las grasas), acom- pañada de sabor y olores desagradables, además de un cambio en las propiedades físicas (p. ej., incremento de la viscosidad). Aunque el deterioro de los aceites puede deberse a otras causas distintas a la oxidación, como la acción de enzimas o microorganismos, la oxi- dación es la causa más importante desde el punto de vista práctico. La luz, el calor y ciertas impurezas, como el agua y los metales, aceleran ese proceso. Se sabe que los peróxidos son los compuestos de descomposición primaria de la oxidación de las grasas y aceites. En la reacción secundaria, los productos de descomposición que resultan de la oxidación son los peróxidos, los aldehídos y los ácidos, entre otros. La reacción entre un aceite vegetal y el ozono es una reacción de oxidación en la que se forman compuestos peroxídicos que elevan considerablemente el índice de peróxido del aceite tratado y, por lo tanto, favorecen los procesos de oxidación y degradación posterior. Las reacciones que ocurren después de la reacción de ozonización, en las etapas de alma- cenamiento y preparación de formulaciones, son tan complejas que es imposible desarro- llarlas al detalle, por lo que sólo mencionaremos las tres más importantes: formación de ácidos, despolimerización y autotransformación de los derivados de hidroperóxidos. Durante la ozonización de estos aceites, y después durante el almacenamiento del pro- ducto, se observa la formación de ácidos libres, tanto volátiles como no volátiles, en peque- ñas cantidades. Esto demuestra que se produce la oxidación de una parte de los aldehídos con el ozono y el oxígeno molecular a un estado de oxidación superior, correspondiente a los ácidos grasos, y una autooxidación de los hidroxilhidroperóxidos. Asimismo, durante el almacenamiento del aceite vegetal ozonizado, se observa una ligera disminución de la viscosidad, como consecuencia de la despolimerización de los poliperóxidos que se forman durante el proceso. Los compuestos formados entre el óxido de carbonilo y el compuesto prótico en el medio de reacción son capaces de autodescom- ponerse, quedando el aldehído y el hidroperóxido en equilibrio dinámico. Estas reacciones, en su conjunto, hacen que los aceites vegetales ozonizados durante su almacenamiento cambien sus propiedades químicas, físicas y microbiológicas. Por to- dos estos factores, el conocimiento de la estabilidad de los aceites vegetales ozonizados constituye una premisa fundamental para preestablecer su tiempo de vida útil con buenas condiciones de calidad (Menéndez y cols., 2008). 2.4.3. Uso de los aceites ozonizados como germicidas Los comúnmente llamados aceites ozonizados pueden prepararse en diferentes formas: líquido oleoso, emulsiones lipófilas e hidrófilas, y cremas, pomadas, óvulos, supositorios o cápsulas blandas. Estas formas tienen actividades biológicas locales y efectos terapéuticos similares a los del ozono administrado in vivo. Entre las propiedades terapéuticas de esta AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 31 05/09/11 01:09 32 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones clase de aceite ozonizado, pueden destacarse, en relación con algunos de sus efectos loca- les, las siguientes: • Intensa actividad germicida general (antimicótica, antibacteriana, antivírica). • Activación de la microcirculación local. • Mejora del metabolismo celular del oxígeno. • Estimulación del crecimiento del tejido de granulación, como epitelización y revita- lización del tejido epitelial. Esta forma de aplicación local de los metabolitos del ozono es muy apropiada para mu- chos de los tipos de patologías tratadas tradicionalmente por la ozonoterapia, lográndose re- sultados similares, aunque a veces se necesitan períodos de tratamiento algo más prolongados, probablemente a causa del menor poder oxigenante o el menor efecto sistémico. Por otra par- te, una de las ventajas que tienen sobre el propio ozono es la posibilidad de aplicar la ozono- terapia «en el domicilio», sin que sea necesaria la presencia física de los pacientes en el lugar donde deben aplicarse los tratamientos con ozono gaseoso. Esto puede combinarse también con las aplicaciones de gas ozono durante los períodos entre las sesiones de ozonoterapia. Algunos ejemplos de las afecciones en las que la aplicación de aceites ozonizados ha proporcionado buenos resultados son: • Acné. • Escaras, fistulas y heridas posquirúrgicas. • Úlceras gástricas. • Giardiasis. • Gingivoestomatitis. • Úlceras de los miembros inferiores (insuficiencia venosa o arterial). • Infecciones vulvovaginales. • Quemaduras cutáneas. • Herpes simple labial y genital recidivante. • Otitis externa crónica. • Onicomicosis. • Epidermofitosis (infección de conductos radiculares dentales). • No relacionados con procesos infecciosos: − Atenuación de las arrugas. − Dermatitis y manchas de la piel. − Celulitis y piel deteriorada. − Hiperestesia dental. 2.5. Ozonización de soluciones fisiológicas para infusiones intravenosas La idea de emplear soluciones fisiológicas como portadores de mezclas gaseosas de ozono y oxígeno procede de algunos investigadores rusos (Kontorschikova y Peretiagin). Según AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 32 05/09/11 01:09 Capítulo 2. Reactividad del ozono • 33 los datos de Rilling y cols. (1987), Bocci (1994) y Richermi (1995), el ozono disuelto existe normalmente en el organismo, por lo que su utilización en dosis terapéuticas es ab- solutamente inofensiva. En las células de los organismos superiores, la utilización con fines medicinales del ozo- no disuelto en concentraciones decenas de veces inferiores a las concentraciones tóxicas no sólo no produce ningún tipo de cambio degradativo, sino que tiene una acción estimu- lante (Paponov y cols., 1992; Alekseeva y cols. 1992; Koksharov y cols., 1992). En la práctica clínica, durante la preparación de las soluciones fisiológicas para la adminis- tración intravenosa, se emplea un amplio rango de concentraciones de mezclas ozono-oxí- geno a la salida del ozonizador, desde 800 µg/l (Kachalinay cols., 1998) hasta 100.000 µg/l (Karataev, 2000). Existen dos formas para la administración de la solución fisiológica ozonizada. Según la primera, la solución se ozoniza hasta alcanzar determinada concentración, después de lo cual se detiene el burbujeo y, posteriormente, se administra la solución por vía intravenosa (Boiarinov y cols., 1999; Gustov y cols., 1999). Los partidarios de este modo de prepa- ración mencionan entre sus ventajas la posibilidad de determinar la cantidad de ozono disuelto en el medio de infusión antes de la administración al paciente. La preparación de la solución por el método antes descrito permite alcanzar concen- traciones de ozono bastante elevadas. Así, Yakovlev y cols. (2000) emplearon soluciones fisiológicas con concentraciones de ozono de 1 µg/ml para las infusiones intravenosas por goteo, Bikov y cols. (2000) 1-3,0 µg/ml, Struchkov y cols. (2000) 2-4 µg/ml y Minenkov y cols. (2000) 2-6 µg/ml. Karataev (2000) obtuvo la solución fisiológica ozonizada mediante el burbujeo de la mezcla de ozono y oxígeno en un matraz volumétrico de 200 ml, con una concentración de ozono en el rango de 60 μg/ml a 100 µg/ml; el tiempo de ozonización fue de 5 minutos. En estas condiciones, se alcanzó una concentración de ozono disuelto de 3 µg/ml a 4 µg/ml, y la dosis unitaria de ozono en la administración de la solución por vía intravenosa fue de 1,2 mg a 1,6 mg. Después de la preparación, la solución debe administrarse tan rápido como sea posi- ble, dado que el ozono se descompone rápidamente en la solución. Según los datos de Boiarinov y cols. (2000), la concentración de ozono disuelto en la solución fisiológica a temperatura ambiente disminuye un 17 % a los 5 minutos, un 29 % después de 10 min, un 37 % después de 15 min, un 43 % después de 20 min y un 46 % después de 25 min. Esto es uno de los inconvenientes de este modo de preparación. Además de lo ya comentado, hay que señalar que en la actualidad se han desarrollado aparatos que permiten estabilizar la concentración de ozono disuelto en la solución fisiológica después del burbujeo durante todo el tiempo que dura la infusión, algo que compensa dicho inconveniente (Nazarov, 2003, 2004). Como segundo inconveniente de este modo de preparación, hay que tener en cuenta la frecuente aparición de flebitis en los lugares de administración de la solución, debido a que la concentración inicial de ozono en la misma es bastante elevada. En el segundo modo de preparación, la administración de la solución fisiológica por goteo se realiza en la zona de burbujeo de la mezcla gaseosa; se precisan unos 10-15 min AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 33 05/09/11 01:09 34 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones de burbujeo, tiempo necesario para la saturación de la solución. La ozonización se produce con una concentración mucho menor de ozono (400-2.500 µg/l a la salida del ozoniza- dor). En consecuencia, la solución fisiológica llega al paciente con una concentración me- nor y menos cantidad de ozono disuelto. Según Durnovo y Jomutinnikoba (2000), para una concentración de ozono entre 1.500 μg/l y 2.500 µg/l a la salida del ozonizador, la concentración en la solución fisiológica será de 172-220 µg/l. Una de las ventajas de este método es que, durante todo el período en que se administra la solución ozonizada a la sangre del paciente, se garantiza la concentración precisa de ozo- no en la solución, y no las formas activas del oxígeno, cuya concentración aumenta cuanto mayor es el tiempo transcurrido después del cese del burbujeo (Staehelin, 1985). Una forma práctica para realizar el procedimiento de saturación y suministro de la so- lución fisiológica es la siguiente: a un frasco de 200 ml de volumen que contiene una solu- ción estéril, se incorpora un sistema de un solo uso para infusiones intravenosas por goteo. Mediante el burbujeo del ozonizador acoplado, se hace que la mezcla de ozono y oxígeno pase a través del frasco durante 10 minutos y, después de ese tiempo, se administra la solu- ción por goteo intravenoso durante 15-30 min. Al utilizar este método de administración, debe vigilarse el gotero con mucha atención, ya que aumenta el peligro de que se produzca una embolia gaseosa si no se separa a tiempo al paciente del sistema de administración intravenosa. Por lo tanto, mientras dura la administración de la solución, deberá finalizarse la ozonización (desconectar el gotero del aparato, interrumpir la llegada de la mezcla de ozono y oxígeno al frasco) cuando en el frasco queden unos 50 ml de líquido. Como se ha comentado anteriormente, las concentraciones de ozonización de las solu- ciones fisiológicas propuestas por diferentes autores se caracterizan por abarcar un amplio intervalo, dependiendo de los diferentes objetivos del tratamiento y de cada caso concreto. Para alcanzar un efecto metabólico general, se puede emplear un procedimiento que produce buenos resultados clínicos y evita complicaciones, según el cual la cantidad de ozono a la salida del ozonizador se determina calculando 20 µg por cada kg de masa corpo- ral del paciente. Por ejemplo, si el peso de un paciente es de 80 kg, la cantidad de ozono para ese paciente será de 20 × 80 = 1.600 µg. Basándose en las investigaciones (Kontorschikova, 1992) y los trabajos de otros autores (Boiarinov y cols., 2000), se propone una tabla que relaciona los diferentes factores que hay que tener en cuenta (tabla 2-4). Con este modo de administración, no se utilizan concentraciones superiores a 3.000 µg/l a la salida del ozonizador, ya que el aumento por encima de este nivel conduce a la manifesta- ción de procesos de activación de la producción de radicales libres y viola el equilibrio entre la peroxidación de los lípidos y el sistema antioxidante (Gustov y cols., 1999). Ante la necesidad de emplear concentraciones más altas en la infusión, las soluciones fisiológicas se acompañan de la introducción posterior de antioxidantes (ácido ascórbico). Al utilizar el método mediante el cual la solución se ozoniza previamente, se detiene el burbujeo y después se administra la solución por vía intravenosa gota a gota. Las experien- cias de la escuela rusa, recomiendan para calcular la concentración de ozono a la salida del ozonizador, la estimación de 40 µg por 1 kg de masa corporal. Por ejemplo, si el peso del paciente es de 80 kg, la cantidad de ozono que le correspondería sería de 4 × 80 = 3.200 µg. Como conclusión, hay que señalar que los autores que han empleado la administración por AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 34 05/09/11 01:09 Capítulo 2. Reactividad del ozono • 35 goteo intravenoso de soluciones fisiológicas ozonizadas, tanto por el primero como por el segundo de los métodos anteriormente descritos, documentan buenos resultados de los tratamientos. 2.6. Reacción del ozono con los líquidos biológicos Las propiedades terapéuticas del ozono están básicamente condicionadas por dos meca- nismos independientes. 1. Su capacidad oxidante directa: es decir, el gran poder oxidante que puede hacer que el ozono reaccione directamente con las paredes microbianas y ejerza sus efec- tos germicidas o, por ejemplo, que reaccione directamente con mediadores de la inflamación y el dolor o receptores de citocinas, y bloquee respuestas biológicas (Re y cols., 2008b). 2. Efectos indirectos: están relacionados con los que se producen tras la interacción O3-biomoléculas; en este caso, los peróxidos orgánicos, el H2O2, los ozónidos y alde- hídos, y otros productos de la oxidación generados en cantidades adecuadas y con- troladas activan mecanismos endógenos de respuesta al estrés que logran equilibrar de nuevo el ambiente redox que había sido alterado por la patología basal. Mientras que el primer mecanismo se corresponde con los efectos a corto plazo del O3, el tabla 2-4. Relaciones entre la concentración de ozono en la mezcla gaseosa a la salidadel ozonizador y los indicadores medios de la concentración y la cantidad de ozono disuelto en el frasco de la solución fisiológica, de 200 ml de volumen, durante el burbujeo y la administración intravenosa simultáneos. Concentración de ozono a la salida del ozonizador (µg/l) Concentración de ozono disuelto (µg/l) Cantidad de ozono disuelto (µg) 1.000 220 44 1.200 264 53 1.400 308 62 1.600 352 70 1.800 396 79 2.000 428 86 2.200 472 94 2.400 528 105 2.600 572 114 2.800 616 123 3.000 660 132 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 35 05/09/11 01:09 36 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones segundo requiere tiempo, por lo que, para lograr la mayoría de los efectos del O3, se necesita la aplicación de un ciclo terapéutico (Martínez-Sánchez y Re, 2010). Con respecto al segundo mecanismo, el Profesor Bocci refiere que la reacción del ozono con la gran variedad de compuestos moleculares presentes en los organismos vivos implica dos procesos fundamentales: una fase inicial de reacción en la que, a pesar de consumirse una buena parte del ozono, los antioxidantes presentes en el plasma, se forma una cantidad de especies reactivas del oxígeno (ERO), capaces de desencadenar algunas vías bioquími- cas (aunque estas ERO son neutralizadas en 0,5 min a 1 min por los sistemas antioxidantes, convirtiendo el ozono en agua), y una fase tardía, en la que se forman productos de oxida- ción lipídica, como radicales alquil peroxilo ROO·, hidroperóxidos (R–OOH), mezclas complejas de productos finales de aldehídos de peso molecular bajo (malonildialdehído) y alquenales (4-droxi-2,3-trasnonenal) y también, H2O2 (un oxidante que, aunque no es un radical, se incluye dentro de las ERO). Tanto éste como los POL son responsables de los efectos terapéuticos y biológicos tardíos del ozono. La presencia transitoria de con- centraciones elevadas de H2O2 en el citoplasma de células tratadas con O3 indica que el H2O2 actúa como uno de los mensajeros químicos del ozono y que su concentración es crítica, lo que significa que debe ser superior a un cierto umbral para ser efectiva, pero no tan superior como para causar daño. Este pequeño, transitorio y calculado estrés oxidativo que se alcanza con el ozono en dosis terapéuticas es necesario para activar un conjunto de funciones biológicas inhibidas, sin causar efectos adversos. Se reconoce que el H2O2 es un compuesto de señalización intracelular, capaz de activar una tiroxina cinasa, que fosforila el factor de transcripción nuclear NFĸB, con la consiguiente síntesis de diferentes proteínas. El H2O2 es capaz de actuar en células sanguíneas mononucleares, en las plaquetas, las célu- las endoteliales y los eritocitrocitos. Con respecto a los POL, que también pueden alcanzar cualquier órgano, su toxicidad depende de su concentración final y el tipo de tejido en el que se distribuyan, pudiendo ser perjudiciales o mensajeros fisiológicos capaces de reacti- var un sistema biológico deteriorado (Niki, 2009). Es importante insistir en que estas diversas acciones biológicas logran resultados te- rapéuticos cuando el ozono se aplica en dosis adecuadas por una vía no nociva para el organismo. De este modo, no se producen reacciones adversas ni lesión genotóxica, y el amplio espectro de efectos que genera posibilita su aplicación en una gran diversidad de especialidades médicas y, dentro de éstas, en una disímil variedad de procesos (fig. 2-8). 2.7. El ozono en el metabolismo del oxígeno El aporte de oxígeno a los tejidos se ve favorecido tras la ozonoterapia. Estos efectos res- ponden a diferentes mecanismos, y existen diversas evidencias experimentales que lo con- firman. La ozonoterapia invierte la agregación eritrocitaria de las enfermedades arteriales oclusivas mediante cambios en las cargas eléctricas de la membrana eritrocitaria. El incre- mento en la velocidad de la glucólisis en el eritrocito va acompañado de un significativo aumento en el intercambio de iones sodio y potasio, que son los responsables de mantener el potencial eléctrico de membrana, normalizando el intercambio de tales iones. Las enfer- AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 36 05/09/11 01:09 Capítulo 2. Reactividad del ozono • 37 medades arteriales oclusivas están relacionadas con la pérdida del potencial normal de la membrana plasmática eritrocitaria. La normalización del intercambio de iones por el ozo- no y sus productos favorece la restauración del potencial normal. Por consiguiente, la rege- neración de las condiciones eléctricas normales de la membrana propicia la recuperación de la flexibilidad y la plasticidad de los eritrocitos, mejorando de esta forma las propieda- des reológicas de la sangre, lo que mejora en consecuencia el transporte de oxígeno. Se sabe que, al tratar pacientes con enfermedad arterial oclusiva con ozono por autohemoterapia, se produce una ligera peroxidación de la membrana eritrocitaria que, a su vez, induce un incremento en la fluidez de la membrana, con un aumento de la deformidad y la capacidad de filtración. Además, durante el tratamiento con O3, se observa una menor velocidad de sedimentación, con una disminución de la viscosidad, lo que explica la mejoría de los indi- cadores hemorreológicos de estos pacientes (Menéndez y cols., 2008). Por otro lado, al estudiar el efecto del ozono en el flujo sanguíneo cerebral, se observa- ron incrementos en la velocidad diastólica en la arteria cerebral media, compatibles con una disminución de la resistencia vascular, una mejoría en las propiedades reológicas y, por lo tanto, un incremento del flujo sanguíneo (corroborado por los incrementos observados de flujo sanguíneo en la arteria carótida común). Algunos experimentos también han ob- servado resultados satisfactorios en cuanto a la oxigenación de los músculos en reposo tras el tratamiento con O3, sobre todo en aquellos con mayor hipoxia. Sin embargo, se conocen otros trabajos en los que se afirma que no se produce peroxi- dación de la membrana por la acción del ozono. En estos casos, se expone que los eritroci- tos están bien protegidos por los sistemas de defensa antioxidantes, los cuales evitan que se produzca una peroxidación lipídica de la membrana. Por lo tanto, se necesitan estudios Figura 2-8. Efectos biológicos del ozono en dependencia de la dosis, el objetivo y los métodos que se apliquen. Ozono (0,7-0,77 mg/d) Toxicidad Exposición aguda (1-10 mg/d) Dosis adecuada Blanco adecuado Métodos adecuados Exposición crónica Sangre Órganos blanco Autohemoterapia Rectal Punción local Punción paravertebral Otros Eficacia terapéutica Paracelso (1493-1541) ¿Hay algo que no sea veneno? Todas las cosas son veneno, y no hay nada que no lo sea. Solamente la dosis determina que una cosa sea o no veneno: dosis sola facit venenum. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 37 05/09/11 01:09 38 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones adicionales para corroborar si, en esas circunstancias, se produce realmente una peroxida- ción muy leve que propicie una mejoría de las propiedades hemorreológicas. La reactividad selectiva del ozono para la formación de POL y ERO facilita la activación directa del metabolismo eritrocitario. El primer paso de la reacción consiste en la adición electrófila del ozono a los dobles enlaces de los ácidos grasos poliinsaturados, presentes en un porcentaje elevado en los líquidos y estructuras celulares del organismo. De esta forma, los peróxidos de cadena más corta formados (por la ruptura de la cadena carbonada a nivel del doble enlace) pueden penetrar en el eritrocito e influir en su metabolismo de un modo característico. La secuencia funcional tiene lugar a través de un pequeño y controlado es- trés oxidativo; por lo tanto, entran en función los sistemas de defensa antioxidante. El aumento de la oxigenación y los efectosbeneficiosos de la ozonoterapia en las enfer- medades isquémicas podría estar asociado a la microliberación de ATP en los eritrocitos y a la vasodilatación encontrada. Durante la autohemoterapia, algunas trazas de POL presentes en la sangre ozonizada pueden activar la diferenciación a nivel eritropoyético y favorer la for- mación de nuevos eritrocitos con características bioquímicas mejoradas a los que podría lla- marse «eritrocitos superdotados». Si esta hipótesis pudiera demostrarse, podría suponerse que la médula ósea liberará nuevos eritrocitos capaces de satisfacer los incrementados reque- rimientos energéticos y biosintéticos impuestos por el tratamiento (Bocci, 2005). Aunque esta hipótesis no ha sido demostrada, está apoyada parcialmente por los resulta- dos de trabajos previos sobre la efectividad de la ozonoterapia en modelos de I/R. (Ajamied y cols., 2004, 2005; Martínez-Sánchez y cols., 2005b). Además, las mejorías clínicas obser- vadas en los pacientes tratados con ozonoterapia no desaparecen al cesar el tratamiento, sino que persisten durante 3 a 4 meses, hecho que probablemente esté relacionado con la prolon- gación de la vida de esos eritrocitos superdotados presentes en la circulación. El 2,3-DPG desempeña ciertas funciones esenciales, entre ellas actuar sobre la desatura- ción del oxígeno de la oxihemoglobina, provocando una mayor cesión de éste a los tejidos vecinos. El desplazamiento hacia la derecha de la curva de disociación de la oxihemoglo- bina (la P50 aumenta) puede ser observado bien por una ligera disminución del pH intra- celular (acidosis) o un aumento de la PCO2 (efecto Bohr), y por el aumento del 2,3-DPG. En algunos estudios, se demuestra la detección de un aumento de éste en pacientes con enfermedad arterial oclusiva tratados con ozonoterapia por autohemoterapia, sobre todo en aquellos pacientes que inicialmente presentaban bajas concentraciones. Este compor- tamiento también se observó en ancianos tratados durante 13 semanas con ozono por vía rectal. Este compuesto se forma en la vía glucolítica cuando el 1,3-difosfoglicerato se con- vierte en 2,3-DPG por la acción de la enzima 2,3-difosfoglicerato mutasa (2,3-DPGM). A su vez, el 2,3-DPG se transforma en fosfoglicerato a través de la 2,3-difosfogliceratofosfatasa (2,3-DPGP). No se sabe exactamente cómo el ozono es capaz de incrementar las concen- traciones de 2,3-DPG. Normalmente, los tejidos isquémicos tratan de liberar mediadores, como el factor de hipoxia inducible, para corregir la hipoxia local. Habría que investigar si se liberan estos factores al ozonizar la sangre, así como el modo de actuación, favoreciendo la actividad enzimática de la 2,3-DPGM o regulando su síntesis e inhibiendo la 2,3-DPGP. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 38 05/09/11 01:09 En la valoración de los efectos clínicos del ozono, deben considerarse las reacciones con di- ferentes compuestos biológicos que forman parte de la composición de los tejidos del orga- nismo. Así, en la administración por vía sanguínea, los principales elementos que reacciona son las membranas celulares de los elementos formes de la sangre (eritrocitos, linfocitos, trombocitos), los metabolitos plasmáticos y también las células del endotelio vascular. No hay que olvidar que, en cada caso concreto, una parte del ozono pierde las propiedades oxidantes por la presencia de antioxidantes en el organismo, y en el torrente sanguíneo en particular. Así, en el plasma se encuentran compuestos que poseen grupos que atrapan los radicales libres del oxígeno: los grupos sulfhidrilo de los aminoácidos (cistina, cisteína, metionina), ácidos grasos, péptidos, proteínas, los grupos NH y NH2– de la urea, el ácido úrico, la taurina, la bilirrubina, el tripéptido glutatión (glicina, metionina, ácido glutámi- co), hormonas esteroidas y vitaminas (principalmente, el tocoferol y el ácido ascórbico). Ante esto, resulta muy difícil imaginar todas las variantes de productos de la ozonólisis que se forman cada vez, tanto desde el punto de vista cualitativo como desde el punto de vista cuantitativo, y conocer todas las posibles reacciones de respuesta del organismo a los compuestos individuales o a su acción conjunta. Por todo ello, a pesar de casi un siglo de utilización eficaz del ozono en medicina, se siguen estudiando los mecanismos biológicos de su acción, y se puede afirmar que no se prevé que se lleguen a dominar en un futuro próximo. Se ha estudiado de forma más completa la interacción del ozono con los lípidos, en la que se forman productos de peroxidación. Sin embargo, hay que tener en cuenta también Capítulo 3 Mecanismos básicos para el uso clínico de la ozonoterapia 39 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 39 05/09/11 01:09 40 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones las posibles reacciones y, en consecuencia, las diferentes respuestas debidas a la interacción del ozono con los hidrocarburos complejos, las proteínas, las glucoproteínas y los esfingo- lípidos. Considerando que la cantidad de ozono introducida es insignificante en compara- ción con la cantidad de sustratos, los principales efectos biológicos del primero se pueden explicar por la formación de los diferentes productos de la ozonólisis. Al parecer, algunos de ellos, que poseen actividad biológica, son capaces, a expensas del mecanismo de equi- librio, de poner en marcha procesos bioquímicos en cascada que corrigen las afecciones patológicas. 3.1. Acción bactericida, viricida y fungicida del ozono Entre los efectos biológicos del ozono, el primer lugar lo ocupa tradicionalmente el efecto bactericida, viricida y fungicida. Esta acción directa del ozono se manifiesta de forma gene- ral cuando se aplica por una vía externa, siguiendo las diversas modalidades terapéuticas, principalmente en concentraciones elevadas. A diferencia de muchos antisépticos cono- cidos, el ozono no irrita ni destruye los tejidos protectores de las personas, debido a que, a diferencia de los microorganismos, el organismo multicelular del ser humano posee un potente sistema antioxidante de defensa. El primer objetivo del ozono son las membranas plasmáticas de las células. Las mo- dificaciones inducidas por el ozono en el contenido intracelular (oxidación de proteínas citoplásmicas, alteración de las funciones de los orgánulos) se producen probablemente por la acción de los oxidantes secundarios, productos de la ozonólisis de los lípidos de las membranas. La acción del ozono en las membranas se dirige en primer lugar a las partes más polares, algo que no está relacionado con la mayor similitud del ozono con ellas, sino con su mayor accesibilidad desde el lado de la fase acuosa en el exterior de la célula. La causa directa de la destrucción de las bacterias por la acción del ozono es el deterioro local de las membranas plasmáticas, lo que hace que las células bacterianas pierdan la capacidad de vivir, la capaci- dad de reproducirse o ambas. En las levaduras, la causa fundamental es la alteración de la homeostasis en el interior celular como consecuencia de la alteración de las propiedades de barrera de las membranas plasmáticas. Mediante estudios con microscopía electrónica, se ha descubierto la formación de su- turas transversales proteína-proteína y proteína-lípido durante la oxidación lipídica (OLP) bajo la acción del ozono. Uno de los agentes suturantes puede ser el malonildialdehído, algo que se confirma por el hecho de que, con dosis letales para Candida albicans, las fi- suras longitudinales son sustituidas por fisuras transversales, lo que conlleva una rápida variación en las ultraestructuras de las membranas plasmáticas. Es importante señalar que las moléculas de ozono no sólo interactúan con los componentes de la superficie de las membranas, sino que, al variar su permeabilidad, producen la destrucción de los orgánulos intracelulares en 10-20 minutos. No se puede descartar tampoco el mecanismo que los organismosvivos emplean para eliminar los antígenos extraños, que consiste en la acción de los radicales libres de oxígeno AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 40 05/09/11 01:09 Capítulo 3. Mecanismos básicos para el uso clínico de la ozonoterapia • 41 que se forman con la descomposición del ozono en un medio acuoso. La presencia del radi- cal OH, de gran reactividad, explica precisamente la acción letal del ozono sobre la mayoría de los microorganismos. Según los datos obtenidos a partir de estudios microbiológicos in vitro, el ozono es capaz de destruir todos los tipos conocidos de bacterias grampositivas y gramnegativas, entre ellos Pseudomonas aeruginosa y legionela, todos los virus hidrófilos y lipófilos, en- tre ellos los virus de las hepatitis A, B y C, las esporas y las formas vegetativas de todos los hongos patógenos y protozoos conocidos (Carpendale y Griffis, 1993). Según los da- tos proporcionados por diversos autores, en concentraciones que oscilan entre 1 μg/ml y 5 µg/ml, el ozono destruye el 99,9 % de E. coli, Enterococcus faecalis, Mycobacterium tuber- culosum, Cryptosporidium parvum, Varavium y otros, en un intervalo de 4-20 minutos. Con una concentración de 0,1 µg/ml, se necesitan 15-20 minutos incluso para la destrucción de las esporas muy resistentes de Penicillinum notatum. La experimentación sobre las propiedades bactericidas in vitro del agua destilada ozonizada con una concentración de ozono de 4 µg/ml ha demostrado que se produce la inhibición total del crecimiento de las colonias de estafilococos, bacilos intestinales, y Pseudomonas aeruginosa, Proteus y Klebsiella con concentraciones de microorganismos de 103-104 UFC/ml. Con concentraciones mayores de microorganismos (cerca de 105-107 UFC/ml), se observa una inactivación incompleta de los mismos. Subrayando la expresión del efecto bactericida del ozono en la microflora gramposi- tiva de las heridas supurantes y de las úlceras tróficas, junto con la disminución dinámi- ca de la resistencia de los microorganismos ante el ozono, se aprecia también el aumento de la sensibilidad de éstos a los antibióticos. Es fundamental la disminución de la activi- dad de la exotoxina de Staphylococcus aureus, así como de la exotoxina y la endotoxina de Pseudomonas aeruginosa. Se ha demostrado el aumento de la sensibilidad de las bacterias a la acción bactericida del sistema del complemento en presencia de ozono. Las soluciones de ozono son muy efi- caces frente a Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. Los mismos autores detecta- ron también la potente acción antivírica frente a los enterovirus y el virus de la poliomielitis. Según los datos de Bolton (1982), los virus encapsulados son más sensibles a la ac- ción del ozono que los no encapsulados, hecho que se explica porque la cápsula contiene muchos lípidos (p. ej., en el virus del herpes, hasta un 22 %) que interactúan fácilmente con el ozono. La detección del efecto antivírico de este elemento en el cultivo de linfo- citos infectados con VIH-1 (Carpendale y Griffis, 1993) fue un descubrimiento muy importante. El efecto del ozono sobre las micelas de los hongos patógenos cambia al principio la estructura exterior de las mismas (membrana citoplasmática) y, a continuación, se incor- poran al proceso las membranas intracelulares de la estructura y los orgánulos. Como resul- tado de esta acción, las hifas de los hongos patógenos se aplanan, se retuercen y se arrugan, apareciendo defectos de las paredes celulares hasta la destrucción completa de todos los componentes de la estructura celular de los hongos. Al administrar concentraciones menores de ozono, por medio de diferentes técnicas, el efecto antivírico está condicionado por mecanismos más complejos. Incluso cantidades AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 41 05/09/11 01:09 42 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones insignificantes de oxidantes, existentes en forma de ozónidos, conducen a los siguientes resultados: • Destrucción parcial de las envolturas de los virus y pérdida de sus propiedades. • Inactivación en los virus de la transcriptasa inversa, con la consiguiente inhibición de los procesos de transcripción y síntesis de las proteínas y, por lo tanto, de la for- mación de nuevas células víricas. • Alteración de la capacidad de los virus para combinarse con los receptores de las células diana. Según los datos de Viebahn-Haensler (1999), la molécula electró- fila de ozono puede reaccionar con el par de electrones libres del nitrógeno en la N-acetilglucosamina, la cual se detecta en los aceptores célula-huésped de los virus. Esto disminuye la sensibilidad de las células por los virus y elimina el fenómeno de dependencia. De hecho, se ha demostrado que el ozono puede desactivar el virus tanto de forma extracorporal como en el interior de la célula. Asimismo, muchas infecciones que acompañan a la infección por el VIH se mostraron resistentes a los antibióticos, aunque pueden ser inactivadas por el ozono en concentracio- nes no tóxicas para las células del organismo. La influencia del ozono desempeña un papel primordial sobre el sistema de defensa inespecífico del organismo (activación de los fagocitos, refuerzo de la síntesis de citocinas- interferones, factor de necrosis tumoral e interleucinas), y también sobre los componentes de la inmunidad celular y humoral. El efecto bactericida del aceite vegetal ozonizado se debe a la presencia de ozónidos e hidroperóxidos, que se forman en las reacciones del ozono en los puntos donde se locali- zan los enlaces dobles del ácido graso. Se supone que, debido al enlace de oxígeno, el ozónido del ácido graso no saturado «se acopla» en el receptor para los microorganismos y lo bloquea. El aceite con un índice de peróxido de 2.500-3.000 es el que posee el mayor efecto bactericida, e incluso con la dilu- ción de la solución del aceite 10, 20, 50 y 100 veces, ésta conserva el efecto germicida. El efecto del aceite ozonizado se ha observado en cultivos de T. rubrum, T. interdigitale, mohos y levaduras de hongos del género Candida. Se ha detectado eficacia terapéutica en las mi- cosis de los pies, la onicomicosis, la candidiasis de los pliegues cutáneos y la dermatofítide inguinal (Sukolin y cols., 1992). Las primeras aplicaciones del ozono en el ámbito de la medicina iban encaminadas ha- cia la desinfección de las heridas y el instrumental quirúrgico, aprovechando sus propie- dades intensamente oxidantes. En 1915, A. Wolf emplea las propiedades germicidas del ozono en el campo de la medicina. Las aplicaciones iniciales iban dirigidas al tratamiento local de las heridas infectadas. Posteriormente, tras el descubrimiento de los materiales plásticos resistentes a la reacción con el ozono, fue posible el tratamiento local con ozono gaseoso de extremidades sépticas, introduciéndolas en bolsas de plástico de fácil produc- ción y adquisición. Con el progresivo desarrollo de la ozonoterapia, Werkmeister intro- duce en 1976 el tratamiento con sistemas de baja presión (subatmosférica). La acción germicida (bactericida, viricida y fungicida) de amplio espectro del ozono permite que AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 42 05/09/11 01:09 Capítulo 3. Mecanismos básicos para el uso clínico de la ozonoterapia • 43 la ozonoterapia sea un tratamiento valioso para la limpieza y desinfección de las heridas infectadas, así como en procesos sépticos locales. Además, esta forma de aplicación puede combinarse con otros procedimientos también derivados de las aplicaciones del gas (ozonoterapia sistémica y aplicaciones locales de agua y aceites vegetales ozonizados), sin el peligro de resistencia de los microorganismos, ni de la aparición de toxicidad o efectos adversos, y con la ventaja de conseguir resultados curativos más precoces en afecciones en las que la evolución suele llegar a ser de semanas o meses. En los tratamientos locales, se podría plantear la aparición de unainacti vación de los microorganismos por la acción directa del ozono, a causa de la rotura oxidativa de sus membranas. Sin embargo, en la actualidad, sigue sin existir un acuerdo sobre el mecanismo de acción por el que el ozono ejerce su acción germicida sistémica. Se ha propuesto que podría ser el resultado de la formación de ERO, derivados de la interacción del ozono con diferentes compuestos orgánicos, que potenciarían la acción defensiva normal del organis- mo, así como de su efecto sobre la regulación del sistema inmunológico a través de la libe- ración de citocinas. En la sepsis grave, con o sin shock séptico, el tratamiento puede ser extremadamente di- fícil. Los antibióticos son claramente los medicamentos que suelen utilizarse, pero a la vez, con frecuencia no resultan adecuados en los pacientes inmunodeprimidos. Además, hay que tener en cuenta la resistencia que los antibióticos crean en diferentes microorganismos. Hasta la fecha, se han documentado numerosos modelos de experimentación de ca- sos de peritonitis, con el fin de estudiar la patogenia de esta afección y encontrar nuevos métodos terapéuticos. En un modelo de peritonitis letal, se demostró que el tratamiento, de forma profiláctica, con 5 aplicaciones intraperitoneales de ozono antes de producirse la sepsis lograba aumentar la supervivencia de los animales, que estaba rela cionada con la dosis de ozono aplicada. Con una concentración de ozono de 10 µg/ml, la supervivencia fue del 56 %, mientras que con concentraciones de 50 µg/ml y 100 µg/ml fue del 34 % y el 23 %, respectivamente, en comparación con un 5 % que se observó en los animales que no fueron tratados con ozono. Además, la asociación del tratamiento previo con ozono y diferentes antibióticos consiguió un aumento significativo de la eficacia de estos últimos, al comparar los resultados con los correspondientes al grupo tratado sólo con antibióticos. Las quema duras constituyen un tema de gran interés médico por su intensa relación con la sepsis, los síndromes de inflamación sistémica generalizada y de disfunción orgánica múltiple, el shock y los traumatismos, entre otros. Los resultados de un estudio experimen- tal sobre quemaduras en ratones, con el fin de evaluar la efectividad del tratamiento con ozono en la evolución de la lesión multiorgánica, demostraron que con las quemaduras se produce un importante edema con isquemia tisular local. La falta de riego sanguíneo complica la necrosis y disminuye la velocidad de cicatrización, y aumenta la posibilidad de aparición de sepsis. En esta investigación, se demostró que el tratamiento mediante la insuflación rectal de ozono produce una disminución de la mortalidad, un aumento de la actividad del tejido linfoide esplénico, y menor lesión hepática y renal, en comparación con los resultados obtenidos con un tratamiento intraperitoneal con suero fisiológico o aloe. También se ha podido demostrar mediante experiencias clínicas el efecto germicida del ozono por vía sistémica. Es el caso de un estudio en el que se utilizó la ozonoterapia como AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 43 05/09/11 01:09 44 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones coadyuvante en el tratamiento de un paciente quemado en estado crítico. Después de 23 días en situación crítica, se decidió iniciar la ozonoterapia con autohemoterapia mayor y local. Para ello, se introdujo el cuerpo del paciente en una bolsa de plástico, dejando fuera de ella la cabeza. Antes de aplicar el tratamiento local en la bolsa, se limpiaron las heridas con agua ozonizada y, una vez retirada la bolsa, se cubrieron éstas con aceite ozonizado. Se aplicaron cuatro tratamientos de autohemoterapia mayor y tres con bolsa. Al inicio del tratamiento con ozono, se realizaron 12 cultivos microbiológicos de las lesiones, cuyos resultados fueron todos positivos. Después del tratamiento con ozono, se realizaron 13 cultivos microbiológi- cos, todos ellos negativos, y 22 estudios bacteriológicos (de las lesiones, de la punta de los ca- téteres, de urocultivos, de esputo y de exudados faríngeos), todos con resultados negativos. Se realizó otro estudio en 19 pacientes politraumatizados ingresados en una unidad de cuidados intensivos; el tratamiento con ozono consistió en la aplicación de autohemotera- pia (cinco sesiones con una dosis de 9 mg). El ozono utilizado precozmente en pacientes en estado crítico evitó la aparición de sepsis respiratoria y, en los casos en los que fue ne- cesario el uso coincidente de antibióticos, se logró un mejor control del proceso séptico (Menéndez y cols., 2008). 3.2. Activación metabólica Como resultado de las investigaciones realizadas en los últimos años, se ha establecido que el uso del ozono refuerza el consumo de glucosa por los tejidos y órganos, disminuye el contenido de metabolitos parcialmente oxidados en el plasma (Viebahn-Haensler, 1999) y disminuye la frecuencia respiratoria. A lo largo de muchos años, se llevaron a cabo investigaciones de procesos bioquímicos cuya actividad se mostraba sensible a dosis muy pequeñas de ozono independientemente del modo de administración al organismo. Los objetos de esos estudios fueron: animales de laboratorio, sangre completa y órganos aislados. Las reacciones del ozono con los ácidos grasos insaturados son las que se han estudiado más completamente. En experimentos realizados in vitro con plasma sanguíneo humano, se evaluó la influen- cia de la solución fisiológica ozonizada preparada con una mezcla gaseosa con una con- centración de ozono de 800 µg/l. Se midió el número de enlaces dobles con ayuda de un aparato analizador de éstos fabricado en el Instituto de Química Física de la Academia de Ciencias de la Federación Rusa. En el estado inicial, el contenido de enlaces dobles era de 2,4 · 10-2 mol/l; tras 5 minutos de interacción con la solución ozonizada, el contenido disminuyó a 2,2 · 10-2 mol/l, y después de 40 minutos, disminuyó a la mitad. Al multiplicar por 2-3 el volumen de la solución ozonizada, el número de dobles enlaces disminuyó a la mitad a los 5 minutos. La variación en el número de dobles enlaces se correspondía con la disminución, en el plasma sanguíneo, en 2-3 veces del contenido porcentual de los ácidos grasos no saturados, C20:4, C20:3, C18:3, C18:2, en presencia de un incremento signi- ficativo de ácidos monoolefínicos C16:1 y de ácidos saturados C14:0, C15:0, C16:0. La influencia de la solución ozonizada sobre el índice de insaturación puede explicarse por la reacción en las posiciones de los dobles enlaces de los ácidos grasos, lo que produce su ro- AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 44 05/09/11 01:09 Capítulo 3. Mecanismos básicos para el uso clínico de la ozonoterapia • 45 tura y acortamiento, o a la formación de los productos correspondientes (Kontorschikova, 1992) en la dirección del aumento de los ácidos grasos de cadena más corta. La unión 1-3 dipolar del ozono con el doble enlace da lugar a la formación de ozónidos. En forma de un denso paquete de lípidos y proteínas en las biomembranas, las membranas plasmáticas actúan precisamente como el objetivo principal de la acción del ozono en la célula (Konev y Matus, 1992). Considerando el elevado contenido de ácidos grasos no saturados y de sus éteres, una gran parte del ozono introducido se consume en la reacción con los enlaces –C=C– , con formación de grupos funcionales biológicamente activos, los ozónidos. En condiciones in vitro y con ayuda de la resonancia magnética protónica, cien- tíficos japoneses demostraron que, en la ozonización del aceite de oliva, el enlace doble de los triglicéridos se transforma en ozónidos sin que aparezcan productos de la degradación de estos últimos (aldehídos y ácidos carboxílicos). Mediante la cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC, high-performance liquid chromatography), es posible valorar de forma cuantitativa esos compuestos (Miura y Suzuki, 2001). Dado quela dosis de ozono introducida en sangre o la de la solución fisiológica es tan pequeña, en comparación con los numerosos puntos de reacción en el organismo, no se puede explicar el efecto de la ozonoterapia a través de sus reacciones directas con todas las membranas. Según todos los datos, consiste en un mecanismo de equilibrio de los ozóni- dos, que pone en marcha la síntesis de diferentes compuestos biológicamente activos o la activación de enzimas primarias. En la actualidad, se conocen dos vías fundamentales para la puesta en marcha de las reacciones intracelulares que acompañan a determinadas respuestas fisiológicas: • A través de la interacción de las hormonas con los receptores. • A través de variaciones en la estructura de las bicapas lipídicas de las membranas, con la posterior conexión del sistema de segundos mensajeros intracelulares, que transmiten la señal al genoma. Los efectos reguladores del ozono se pueden explicar por la interacción con los compo- nentes lipídicos de las membranas celulares y la formación en éstas de diferentes compues- tos como resultado de la ozonólisis, entre ellos los ozónidos. Son los fosfolípidos de las membranas los que, precisamente, cumplen la función de eslabón enlazante entre los receptores de las membranas y los primeros mensajeros secun- darios, el sistema de la adenilciclasa, que controla la actividad de la lipasa y de la fosforilasa. Las investigaciones a nivel de los segundos mensajeros, el AMP cíclico (AMPc) y el GMP cíclico (GMPc), en diferentes modelos experimentales in vivo confirman el papel de estos compuestos únicos en las reacciones de compensación de las células ante interacciones extremas. Así, en el hígado de ratas con sarcoma 45, se produjo un aumento de las concentra- ciones de ATP y de AMPc, que puede explicarse por el rápido restablecimiento de las funcio- nes de síntesis y de desintoxicación de este órgano tras la administración de ozono al animal. La normalización de los procesos de intercambio en el hígado desempeña un papel fun- damental en la contención del crecimiento neoplásico (Scherbatiuk, 1997; Goncharova, 1998). En los tejidos encefálicos de ratones, los principales cambios y sus correcciones se relacionaban con las concentraciones de GMPc y GTP. El aumento de GMPc activa AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 45 05/09/11 01:09 46 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones la proteína cinasa, que a su vez asegura la fosforilación de un conjunto de proteínas del músculo liso. Como resultado de este proceso, la musculatura lisa se debilita y el diámetro de los vasos encefálicos aumenta, algo que suele observarse en la práctica clínica durante la utilización del ozono (Kotov, 2000). Incluso con la administración de dosis muy pequeñas de ozono se advierte una rápida activación de las enzimas que catalizan los procesos de oxidación de carbohidratos, lípi- dos y proteínas, lo que produce la formación del sustrato energético ATP. Muchos autores indican el reforzamiento de las reacciones aeróbicas en el proceso de administración del ozono. En primer lugar, se ha demostrado la activación de las enzimas de la vía de la hexosa- monofosfato y del ciclo de Krebs, y la betaoxidación de los ácidos grasos. Se ha demostrado además el aumento de las concentraciones de ATP tanto en experimentos con órganos aislados como en el organismo íntegro. En la activación del acoplamiento de los procesos respiratorios con la fosforilación oxi- dativa, se muestra el aumento de la actividad de la adenosina trifosfatasa protonada (ATPasa H) en las mitocondrias del miocardio. En experimentos con el modelo de muerte clínica en las ratas, se detectó, durante la corrección con ozono de trastornos por hipoxia del me- tabolismo, un aumento significativo de la actividad de esta enzima, en comparación con la hipoxia (Kontorschikova, 1992). En la monografía de Demurov E.A. (1985), se señala que la fosforilación oxidativa discurre por la vía del acoplamiento directo con participación de sistemas de electrones pi que se forman en los ácidos grasos poliinsaturados. Se ha mostra- do que en las membranas de las mitocondrias se producen dos patrones de utilización de los radicales lipídicos. Uno de ellos es la peroxidación de los lípidos (OLP); con el paso de este régimen al segundo, funcional, se produce la inhibición de la OLP. En el proceso de síntesis del ATP, los radicales lipídicos toman electrones de la cadena respiratoria. Según todos los datos, el regreso de los electrones se produce con la participación de proteínas con hierro y azufre, que contienen hierro no asociado a los hematíes. En la formación de los radicales lipídicos, los ácidos grasos devuelven los equivalentes reducidos en forma de átomos de hidrógeno a las proteínas, que contienen grupos que los devuelven en forma de electrones a la cadena respiratoria. Como resultado de este intercambio, el balance gene- ral de equivalentes reducidos en su camino desde el sustrato hasta el oxígeno permanece constante. Merece mención aquí la hipótesis de Nedelina O. S. (1981) sobre la producción de formas de radicales libres ATP/ATPO en el centro activo de la ATPasa; la capacidad de reacción del ADP radica en la asociación con el fosfato inorgánico para formar ATP. Para el paso del ATP a la forma de radical libre, se necesita un flujo de electrones desde la cadena respiratoria de las mitocondrias al complejo de la ATPasa, y su regreso a la cade- na. Relacionado con ello, la elevación de la PO2 conlleva también el aumento de la síntesis del ATP. El cambio en la actividad de la ATPasa H en las mitocondrias durante la ozonización confirma esta hipótesis. Se sabe que esta enzima, que participa en la formación del ATP ante la generación del µ-H, es al mismo tiempo ATPasa. El aumento de la generación de µ-H es la causa de la síntesis del ATP. La acción de la ATPasa H está directamente relacionada con los procesos de fosfo- rilación oxidativa. El transporte de electrones a la cadena respiratoria se acompaña de AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 46 05/09/11 01:09 Capítulo 3. Mecanismos básicos para el uso clínico de la ozonoterapia • 47 procesos que forman un gradiente de concentración de protones en la membrana y, en consecuencia, la formación de una diferencia de potencial electroquímico del ión H+, ya que los hidrogeniones no son capaces de difundir a través de la membrana mitocondrial. Por medio de la ATPasa H, se sintetiza el ATP, a partir del ADP y el fósforo inorgánico, a expensas del potencial electroquímico de los hidrogeniones que se forma. La ATPasa H se denomina factor conjugado F. Si F se separa, en la membrana sólo se conserva el transporte de los electrones. El déficit de oxígeno produce el descenso de µ-H y la disminución de la actividad de la ATPasa H. Este descenso de la actividad de la ATP asa H se relacionó con la disminución de la cantidad de ATP. La restauración de la oxidación aeróbica repone los µ-H. Además, en condiciones de hipoxia se acumula una gran cantidad de portadores redu- cidos. Por ello, la saturación con oxígeno crea las condiciones adecuadas para la generación de los µ-H. En la ozonización, se observa el desplazamiento del equilibrio entre el NAD oxidado y el NAD reducido hacia la forma oxidada, que es extremadamente necesaria para la realiza- ción de los procesos de betaoxidación de los ácidos grasos. La acetilcoenzima A formada en ese proceso se incorpora al ciclo de Krebs. El NAD desempeña un papel importante en la oxidación y la descarboxilación del piruvato. En los resultados de muchos autores, se señala la disminución de las concentraciones de lípidos, carbohidratos y varios productos de la oxidación incompleta. Se ha estudiado de forma más exhaustiva la influencia del ozono sobre los procesos bio- químicos en los eritrocitos, debido a la simplicidad del modelo. Al mismo tiempo, es algo que posee no poca significación, debido a que en la prácticamédica se usa con bastante frecuencia el método de introducción del ozono en la sangre por vía parenteral. Las reacciones dependientes del oxígeno en los eritrocitos se ponen en marcha con la formación de ozónidos en las bicapas lipídicas de las membranas celulares. Los ácidos grasos poliinsaturados de la membrana hacen que la bicapa de lípidos sea mullida y, de este modo, condicionan una determinada elasticidad de la misma. La curvatura de las molécu- las en las localizaciones de los dobles enlaces sirve de centro activo para la interacción con la molécula de ozono. Según todas las probabilidades, ésta es la única reacción conocida que permite la entrada de los peróxidos a las células. A pesar de la gran capacidad de reac- ción del ozono, la estructura polar de la molécula no permite que penetre a través de la membrana celular, por lo que se descartan las reacciones intracelulares del ozono. La ozonólisis de las membranas celulares de los eritrocitos se produce por la división de las cadenas de ácidos grasos insaturados, con formación de hidroperóxidos. Los peróxidos penetran en el espacio intracelular (al menos, parcialmente), y de esta forma influyen en el metabolismo de los eritrocitos. Su acumulación se evita mediante la activación del sistema antioxidante dependiente del glutatión reducido. En los trabajos de Chow y cols. (1981) y de Rokitanski (1982), se demostró el aumento de la actividad del sistema del glutatión, que forma parte de las defensas intracelulares antioxidantes. La acumulación de formas oxida- das del glutatión (GSSG) es el resultado de la oxidación de los grupos sulfhidrilo; también lo es el desplazamiento de la relación entre las fracciones oxidadas y reducidas del glutatión. Rokitansky (1982) demostró que el donante de protones para la reducción del gluta- tión oxidado es el NADPH2, formado a través de la vía de las pentosas fosfato, que entra en AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 47 05/09/11 01:09 48 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones acción para mantener el equilibrio dinámico del glutatión oxidado y el glutatión reducido (1:500). Además del glutatión, el NADPH2 reduce también otros antioxidantes intracelu- lares, principalmente la vitamina E y el ácido ascórbico. A su vez, la vía de las pentosas fosfato posibilita el reforzamiento de la glucólisis y el metabolismo de la glucosa. En condiciones in vitro, Rokitansky (1982) demostró la dis- minución de las concentraciones de glucosa en el plasma sanguíneo. Otros experimentos realizados posteriormente confirmaron los datos mencionados, y es algo que se observa con particular claridad en los enfermos con diabetes mellitus (Pavlovskaia, 1998). El NADPH2 que se forma en la vía de las pentosas fosfato se oxida a NAD. Como re- sultado, y por medio de la activación de las reacciones enzimáticas, aumentan significati- vamente las concentraciones de 1,3-difosfoglicerato (1,3-DPG). Cualquier aumento de las concentraciones de éste causa un aumento de las concentraciones del 2,3-DPG. De este modo, como resultado de la ozonólisis, los peróxidos inducen una reacción en cascada, que finalmente conduce al aumento de las concentraciones de 2,3-DPG y al incremento del número de hidrogeniones. Precisamente, el aumento de las concentraciones de 2,3-DPG desempeña una función clave en el efecto curativo del ozono: HbO2 + 2,3-DPG → Hb2,3-DPG + O2 El aumento de la concentración de 2,3-DPG facilita el desprendimiento de oxígeno des- de la hemoglobina oxidada. En los trabajos de Rokitansky (1982), se demostró, en el 90 % de los casos, una elevación significativa de este compuesto. Diversas investigaciones sobre la medición de gases en la sangre demostraron la disminución de la PO2 desde el valor nor- mal (40 mm Hg) hasta valores de 20 mm Hg e incluso inferiores, lo que quiere decir que, en los tejidos con un aporte insuficiente de sangre, se desprende más oxígeno, algo a lo que no se puede llegar por medio de medicamentos. El aumento complementario del número de iones hidrógeno, debido al incremento en la capacidad amortiguadora de la hemoglobi- na oxidada, también tiene un efecto desoxigenante, conocido como «efecto Bohr». La activación de los procesos metabólicos condiciona la acumulación de compuestos de alto contenido energético-ATP. Como resultado, se restablece la actividad de las bom- bas de transporte, entre ellas, como se demostró en varias investigaciones, la ATPasa de sodio y potasio. En consecuencia, se normalizan las concentraciones de ambos cationes, el potasio intracelular y el sodio extracelular, se restablece el potencial eléctrico en reposo de la célula y su carga, así como la actividad de adhesión y agregación celular, que determinan las propiedades reológicas de la sangre. Además, la formación de los peróxidos en las bica- pas lipídicas de las membranas disminuye su viscosidad. El tratamiento de una suspensión de eritrocitos con ozono en una determinada concentración redujo la viscosidad de la bi- capa lipídica de la membrana, lo que se demostró mediante fluorescencia con el uso de una sonda de pireno (Kontorschikova, 1992, y Kokcharov, 1992). En esas condiciones, se ob- servó un aumento de la capacidad de deformación de los eritrocitos, valorándose mediante el método de aspiración con pipeta con medición de la tensión isotrópica y la elasticidad de la membrana. La capacidad de deformación de los eritrocitos depende del estado de la red espectrina-actina y de su interacción con la bicapa lipídica. Como resultado total, AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 48 05/09/11 01:09 Capítulo 3. Mecanismos básicos para el uso clínico de la ozonoterapia • 49 se observó la mejora de las propiedades reológicas de la sangre, que ha sido señalada por muchos autores (Tarasova, 1991), lo que constituye una parte importante de la base de la eficacia de la ozonoterapia. Barjotkina (2001) obtuvo resultados más exactos sobre la normalización de la estruc- tura de los eritrocitos bajo la acción del ozono con la utilización de la microscopía holográ- fica de interferencia. En esa investigación, se demostró que después de la administración intravenosa de la solución fisiológica ozonizada a enfermos con sordera neurosensitiva disminuye el número de cambios anatomopatológicos de las formas destructivas, que constituyen agregados de células; los eritrocitos adquieren forma de disco bicóncavo y, de hecho, en los casos con alteraciones patológicas iniciales más graves, el efecto terapéutico se expresa más claramente en la forma de los eritrocitos. En la sangre de donantes sanos con eritrocitos en forma de disco bicóncavo evidente, la administración de ozono no tuvo influencia alguna. La restauración de la forma de los eritrocitos después de la ozonoterapia conllevó un aumento de la superficie, para un volumen determinado, y se correspondió con el aumento de la capacidad funcional. Uno de los efectos sugeridos del ozono sobre las propiedades reológicas de la sangre es la activación de la NO-sintetasa, enzima que se encuentra en las células del endotelio y cuya activación es el resultado de la interacción del ozono con la pared vascular. En la actualidad, existen estudios bastante completos sobre las propiedades vasodilatadoras del radical óxido nítrico como factor de relajación del endo- telio. En conjunto, todo ello constituye el fundamento de la mejoría de la microcirculación sanguínea y de las propiedades reológicas de la sangre, el aumento de la disponibilidad de oxígeno en el plasma y el aporte de oxígeno por la oxihemoglobina a las células, y además, gracias al carácter fundamental de estos mecanismos antihipóxicos, la disminución del gra- do de expresión de la hipoxia en los tejidos (Peretiaguin, 1991; Kontorschikova, 1992). La ozonización del perfusato mantiene una velocidad relativamente alta de la corriente sanguínea en la microcirculación, obstaculiza la aparición de paresia en el tono vascular de vénulasy arteriolas, así como la disminución significativa del número en funcionamien- to y el aumento de la cantidad de capilares plasmáticos (Zhemarina, 1997; Boiarinov y Sokolov, 1999), y también, al mostrar una acción positiva en el metabolismo de los eritro- citos, evita la formación de conglomerados a partir del contenido intracelular y aumenta la resistencia de las membranas, y evita la formación de gran cantidad de formas destructivas y cambiantes de las células y sus agregados. En el hígado, el ozono activa los procesos de utilización de la glucosa, los ácidos grasos y el glicerol, aumenta la intensidad de la reacción de fosforilación oxidativa y mantiene elevada la síntesis de ATP mediante la conservación del contenido normal de glucógeno (Zelenov, 1988; Lebkova, 1995). En los riñones, al intensificar los procesos de utilización de la glucosa, la glucosa-6-fos- fato, el lactato, el piruvato y la reacción de fosforilación oxidativa, el ozono normaliza los valores de ATP en presencia de una gran actividad de gluconeogénesis. Al ejercer una ac- ción positiva en el metabolismo del hígado y de los riñones, la ozonización disminuye el grado de expresión de los cambios distróficos en estos órganos durante la circulación ar- tificial de la sangre, y también aumenta la resistencia de las membranas de los orgánulos intracelulares, los hepatocitos y las células renales. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 49 05/09/11 01:09 50 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones En caso de shock hemorrágico, la administración de ozono en cualquiera de sus formas sistémicas (goteo de solución fisiológica ozonizada, autohemoterapia mayor, insuflación vaginal o rectal) refuerza las reacciones de adaptación del sistema cardiorrespiratorio. Al mejorar el metabolismo del músculo cardíaco, aumenta la función de contracción y bom- beo del corazón, y aumenta las concentraciones de serotonina en la sangre. Las investigaciones realizadas en animales de laboratorio sobre el estudio del espectro de las proteínas en el plasma sanguíneo no revelaron cambios en las proporciones entre las fracciones, lo que indica que las concentraciones terapéuticas del ozono no dañan las estructuras de las proteínas (Kontorschikova, 1992). Al mismo tiempo, se observó que, particularmente en enfermos con afecciones inflamatorias del rostro y el cuello, la fun- ción de síntesis proteica hepática se normalizó tras la ozonoterapia, lo que se acompañó de un aumento de la albúmina y una disminución de los valores de proteínas de fase aguda (Durnovo, 1998). En experimentos in vitro, se mostraron las posibiles reacciones del ozono con los ami- noácidos, que son antecesores de los compuestos biológicamente activos (dopamina, no- radrenalina, adrenalina). Como resultado, se puede suponer un suministro más rápido de ácidos grasos, que desempeñan un papel fundamental en la actividad muscular del cora- zón, movilizan la glucosa en calidad de energía para el cerebro y disminuyen la secreción de insulina (Peretiagin, 1991). 3.3. Modulador del estrés oxidativo La optimización de los sistemas oxidantes y antioxidantes del organismo es uno de los efectos biológicos fundamentales de la interacción sistémica de la ozonoterapia, que se realiza a través de la influencia en las membranas celulares, y consiste en la normalización del balance de los niveles de productos de la peroxidación de los lípidos y el sistema de defensa antioxidante. Como respuesta a la introducción del ozono en los tejidos y órganos, se produce un au- mento compensador sobre todo de la actividad de las enzimas antioxidantes, la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa y la glutatión peroxidasa, ampliamente representadas en el músculo cardíaco, el hígado, los eritrocitos y otros tejidos. Los resultados de diferentes experimentos preclínicos y clínicos en diferentes patolo- gías y en diferentes tejidos indican que, como respuesta a la introducción de las primeras dosis de ozono (con diferentes modos de administración), se observan incrementos no significativos de los procesos oxidativos, lo que se determina con el método de quimio- luminiscencia de los tejidos biológicos analizados y con el análisis de las concentraciones de productos de peroxidación de los lípidos: primarios (DC, TC: conjugados dienólicos y trienólicos), secundarios (MDA: malonildialdehído) y finales (BSH: bases de Schiff). No obstante, la activación posterior de los sistemas antioxidantes enzimáticos y no enzimáti- cos del organismo restaura la actividad de la OLP y, al final del tratamiento, se observa la normalización de todos los componentes del sistema redox. La restauración del sistema antioxidante no fermentativo es un proceso complejo, y requiere la activación de reacciones metabólicas que permiten la acumulación del NADH AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 50 05/09/11 01:09 Capítulo 3. Mecanismos básicos para el uso clínico de la ozonoterapia • 51 y el NADPH2 del ciclo de Krebs y de la vía de la pentosas fosfato, que son donantes de protones para la reducción de los componentes oxidados del sistema antioxidante no fer- mentativo (glutatión, vitamina E, ácido ascórbico y otros). Para la valoración del equilibrio general del sistema antioxidante del organismo, se han propuesto diferentes métodos, entre ellos el que emplea la quimioluminiscencia, con ayuda del cual pueden realizarse investigaciones en distintos líquidos biológicos y prepa- raciones de homogeneizados de tejidos. Basándose en la determinación de la actividad de los procesos de la OLP y del sistema antioxidante, se puede escoger y fundamentar la concentración de ozono para diferentes estados patológicos, en particular en nefrología, en la práctica obstétrica, y en la acción conjunta de la quimioterapia y la ozonoterapia en oncología. (Kontorschikova, 1992; Kotov, 2000). La posible dosis de ozono se determina por la potencia del sistema de defensa antioxidante del organismo. La escuela rusa utiliza el método de quimioluminiscencia como criterio de seguridad para la utilización de la ozo- noterapia (Kontorschikova, 1992). La aplicación de antioxidantes exógenos, con el cálculo preliminar de la dosis administrada, sólo es necesaria para concentraciones elevadas de ozono, y también en presencia de indicadores iniciales muy bajos del sistema de defensa antioxidante en los pacientes. La ozonoterapia está muy vinculada al concepto de equilibrio oxidación-reducción (am- biente redox) debido a que, como parte de su mecanismo de acción, genera un efecto anti- oxidante, siendo, paradójicamente, un tratamiento oxidativo empleado en enfermedades en las que interviene el proceso de estrés oxidativo. Además, el mecanismo general por el que actúa la ozonoterapia sistémica es a través de la producción de un pequeño y controlado (por las defensas antioxidantes del organismo) estrés oxidativo, que se convierte en un reto oxi- dante para la célula. La repetición sistémica de este estímulo induce en el organismo diversas respuestas terapéuticas. La ozonoterapia está, por lo tanto, estrechamente ligada al proceso biológico conocido como estrés oxidativo (fig. 3-9) (Martínez-Sánchez y Re, 2010). La relación que existe entre la concentración de radicales libres y el estado de salud de los seres humanos es un hecho actualmente aceptado por la comunidad cientificomédica. Vocablos nuevos como estrés oxidativo, radicales libres y antioxidante son cada vez más habituales, y la cantidad de eventos científicos internacionales que se organizan cada año, así como los artículos que aparecen tanto en revistas científicas como de divulgación po- pular, indican el interés cada vez más mayor por este tema. Este alud informativo ha dado lugar a la aparición de miles de productos, de origen natural o sintético, que se expenden por lo general como «productos para la salud» con el calificativo de «antioxidantes», con lo que se quiere señalar su capacidad para disminuir laconcentración de radicales libres en el organismo humano y, por lo tanto, mejorar el estado de salud de quien los consume. A partir de la década de 1960, el número de publicaciones científicas sobre los radicales libres y su participación en las patologías humanas ha aumentado de forma considerable y continua. Si bien en el periodo comprendido entre los años 1990 y 1998 se observó una elevada proporción de trabajos sobre el tema de los «radicales libres», con una menor proporción acerca de los «antioxidantes», a partir de esa fecha y hasta nuestros días el tema de los «antioxidantes» ha presentado un despegue considerable. Las razones para ello son diversas, pero el hecho se relaciona en gran medida con la observación de que en AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 51 05/09/11 01:09 52 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones el periodo anterior a 1998 se realizaron fundamentalmente investigaciones básicas. Entre los principales hallazgos hasta esta fecha, se pueden señalar, en primer lugar, la demostra- ción en la fase preclínica y, a continuación, en la clínica, de la participación de los radicales libres en diferentes mecanismos fisiopatológicos. En 1997, se establecen los fundamentos para el uso de terapias antioxidantes, y a partir de ese año aumentan los estudios que in- tentan demostrar la efectividad de estos tratamientos en diferentes afecciones clínicas. El «estancamiento» en cuanto al número de investigaciones por año que se produce a partir de 1998 está, para muchos expertos, estrechamente relacionado con dos factores (Núñez Sellés y cols., 2009): • Los métodos analíticos que se emplearon en las fases de investigación básica no pue- den aplicarse fácilmente a los estudios en los humanos. • El personal que es responsable directo de la salud humana no domina el significa- do de las variables analíticas referentes al estrés oxidativo, ya que, debido al rápido avance de las investigaciones en este ámbito, esos conocimientos no formaron parte de su preparación básica. En las aplicaciones de la ozonoterapia sistémica, es muy importante contar con un sistema de control terapéutico y de seguridad toxicológica. Cada vez es más esencial la utilización de indicadores bioquímicos específicos para controlar las dosis aplicables en términos de seguridad y efectos terapéuticos satisfactorios, constituyendo la base para una aplicación no empírica del ozono en el ámbito médico. Sin embargo, todavía no existe un criterio generalizado en cuanto a qué indicadores bioquímicos específicos pueden ser úti- les en la evaluación tanto de la ausencia de aparición de efectos tóxicos, como de los efectos beneficiosos aportados por la ozonoterapia sistémica. El desequilibrio del sistema redox está relacionado con un gran número de patologías en el ser humano, desde procesos infecciosos o autoinmunitarios hasta afecciones neu- rodegenerativas, muchos de ellos con una gran morbimortalidad. Todo este grupo de patologías puede tratarse con la ozonoterapia, y existen numerosos resultados clínicos y experimentales que avalan su aplicación; sin embargo, se necesitan nuevos estudios clíni- cos controlados que apoyen aun más el uso de esta terapia (Martínez-Sánchez, 2007). En términos de seguridad, hay que tener en cuenta que en las células normales existe un delicado equilibrio entre la actividad oxidante y la antioxidante. No obstante, este equi- librio puede ser perturbado por una producción excesiva de ERO o por deficiencias en los sistemas de defensa antioxidante propios del organismo o los aportados por la dieta, lo que conduce hacia un estado oxidativo. Un prolongado estado de actividad oxidante es lo que caracteriza al establecimiento del estrés oxidativo que posteriormente causa importantes efectos nocivos, como sucede en la hiperoxia. Por esta razón, es conveniente conocer la ac- tividad prooxidante y antioxidante del paciente, así como la capacidad metabólica antes y durante la aplicación de la ozonoterapia. A este respecto, el conocimiento del estado redox proporciona una base real para seleccionar la dosis de ozono en el comienzo y durante el transcurso del tratamiento y, sobre todo, para determinar analíticamente si hay una res- puesta positiva al mismo. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 52 05/09/11 01:09 Capítulo 3. Mecanismos básicos para el uso clínico de la ozonoterapia • 53 El seguimiento del estado de estrés oxidativo se ha convertido en un interesante reto para los bioquímicos clínicos. Es prácticamente imposible valorar directamente el control y el seguimiento (diagnóstico) del estrés oxidativo en el organismo completo o intacto. A causa de esta limitación, se considera la medición de variables indirectas en las que inter- vienen las concentraciones circulantes de antioxidantes (enzimáticos y no enzimáticos), los productos de la oxidación de los lípidos y las proteínas, la sensibilidad a la oxidación de las lipoproteínas o las concentraciones de anticuerpos dirigidos contra moléculas oxidadas. La valoración, independiente de indicadores, de la actividad antioxidante o prooxidan- te no revela exactamente el estado del equilibrio redox del organismo en un momento de- terminado, ya que estas variables forman parte de un sistema muy complejo y, en muchos casos, la variación individual de una variable no muestra el comportamiento del sistema en su conjunto. Habitualmente, se usan más de 50 índices para evaluar el estrés oxidativo, lo que ha llevado al desarrollo de más de 100 métodos (tabla 3-1). Se ha documentado que los pro- cedimientos en los que se mide la capacidad de una muestra para resistir la oxidación son métodos inespecíficos y no van dirigidos a los mecanismos fisiopatológicos relevantes del estrés oxidativo, por lo que su utilidad se limita a estudios comparativos (Martínez- Sánchez y cols., 2005). Del mismo modo, se han propuesto complejos procedimientos bioquímicos, sensibles para la determinación de niveles mínimos de estrés oxidativo in vivo. Sin embargo, muchos de estos métodos también presentan una especificidad relativa, son inmensamente labo- riosos y muy caros, y necesitan equipos complejos, por lo que deben utilizarse teniendo en cuenta estas características. Las industrias que producen material de diagnóstico para los laboratorios clínicos se han implicado en investigaciones millonarias para tratar de desarro- llar procedimientos sencillos y rentables que puedan ser incorporados a la práctica clínica tabla 3-1. Comparación entre diferentes grupos de bioindicadores según algunos criterios y exigencias para ser considerados biomarcadores. Exigencia Acanos Aldehídos iP 8-OH-dG Aminoácidos oxidados Velocidad de análisis - ± - - - Sensibilidad ± ± ± ± ± Facilidad de análisis - ± - - ± Técnicas no invasivas + + - ± - Interferencias - - ± ± ± Especificidad para el efecto ± ± + ± ± Correlación con el daño + + + ± ± Aplicabilidad en los humanos + ± - ± ± iP, isoprostanos; 8-OH-dG, 8-Hidroxidesoxiguanina; -, no aplicable; ±, aplicable con inconvenientes; +, aplicable. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 53 05/09/11 01:09 54 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones habitual. Por último, debe considerarse también que el estudio de parámetros individuales no permite abordar totalmente el, fenómeno del estrés oxidativo, por lo que debe prestarse atención a la selección de una metodología conveniente según la situación clínica específi- ca (Martínez-Sánchez y cols., 2010). Para poder seleccionar indicadores específicos del estrés oxidativo para la ozonoterapia, es necesario revisar las diferentes reacciones químicas en las que puede intervenir el ozono al ponerse en contacto con las biomolécuIas. Los sustratos críticos para el ozono son los lípidos, las proteínas y los ácidos nucleicos; sin embargo, los lípidos y las proteínas son los principales objetivos del ozono en el plasma sanguíneo,la mucosa rectal o los líquidos biológicos. La reacción con los lípidos se produce casi exclusivamente con los dobles enla- ces carbono-carbono que se encuentran en los ácidos grasos insatura dos y con los grupos funcionales laterales de las cadenas de varios residuos de aminoácidos en las proteínas. Estas reacciones dan lugar a diferentes productos de ozonización, que son los encargados de transmitir los efectos del ozono a localizaciones distantes en el organismo. Sin embar- go, cuando las cantidades de los productos de la ozonización sobrepasan los niveles del sistema antioxidante, se produce un efecto tóxico que causa lesión tisular (fig. 3-1) y la aparición de enfermedades. Por lo tanto, el efecto terapéutico depende de la medición cui- dadosa de la dosis de ozono para obtener la concentración apropiada en los productos de la ozonización y lograr el efec to deseado sin riesgo de toxicidad. El mecanismo a través del cual estos productos producen el efecto terapéutico no está bien definido actualmente, pero es evidente que en él interviene un pulso oxidativo transi torio que actúa como un disparador metabólico celular. En otras palabras, estos productos oxidados pueden actuar como moléculas de transducción de señales para iniciar una serie de cascadas metabólicas que desembocan en el denominado «pulso metabólico» de la ozonoterapia. Los principales productos que se originan durante la ozonización de lípidos y proteí- nas son: ozónidos de Criegee, hidroxihidroperóxidos, H2O2 y aldehídos. Los ozónidos de Criegee son catabolizados por la enzima glutatión-S-transferasa (GST), usando glutatión (GSH) como agente reductor, para generar aldehídos y glutatión disulfuro (GSSG). Los aldehídos son metabolizados por la enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH), utilizando como cofactor el dinucleótido oxidado de dicotinamida adenina (NAD+), o mediante la enzima GST, como sucede en el caso del 4-hidroxinone nal, usando el GSH como cofactor. La regeneración del GSH se logra por la acción de la enzima glutatión reductasa (GR). Los hidroxihidroperóxidos (ROOH) son metabolizados principalmente a través de la acción de la enzima glutatión peroxidasa (GPx), con el GSH como cofactor. En las aplica- ciones de la ozonoterapia sistémica por autohemote rapia mayor o insuflación rectal, se ha documentado una estimulación significati va de la actividad de esta enzima. Sin embargo, los hidroperóxidos orgánicos también son degradados catalíticamente por la enzima GST en presencia de pequeñas cantidades de GSH. La importancia del GSH es aun mayor si se tiene en cuenta que la concentración de glutatión puede regular las acciones catabólicas de la GPx y la GST sobre los ROOH. En concentraciones fisiológicas, el peróxido de hidróge- no es catalizado por la enzima GPx, pero en concentraciones elevadas es la catalasa la que presenta una mayor actividad. La superóxido dismutasa (SOD) cataliza la dismutación del ra dical anión superóxido a peróxido de hidrógeno. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 54 05/09/11 01:09 Capítulo 3. Mecanismos básicos para el uso clínico de la ozonoterapia • 55 Por otra parte, también debe tenerse en cuenta la línea de defensa antioxidante no en- zimática. En este contexto, el GSH tiene actividad antioxidante por si mismo, debido a la gran reactividad del ozono por el residuo de cisteína en la molécula de GSH, y nutrientes Figura 3-1. Relación entre la peroxidación lipídica originada por ozono y los mecanismos de transducción de señales. O3, ozono; OLP, oxidación de lípidos por peróxidos (Martínez-Sánchez y cols., 2010). Ozono O3 Capa bilipídica COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH No OLP OLP baja OLP moderada OLP elevada Señal de estrés Señal de estrésAdecuado equilibrio prooxidantes / antioxidantes Daño metabólico o estructural grave Vida Muerte apoptótica Muerte necrótica Inducción de mecanismos antioxidantes Inducción de programa de muerte apoptótica AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 55 05/09/11 01:10 56 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones antioxidantes como el α-tocoferol, el ácido ascórbico y el β-caroteno, que protegen a la célula contra la lipoperoxidación. También se ha documentado que los uratos poseen una impor tante actividad protectora contra la oxidación. Todas estas sustancias an tioxidantes, actuando como eliminadores de radicales, parecen tener una importancia vital en la pro- tección de las membranas biológicas contra la peroxidación de los lípidos. En un estudio realizado con conejos normocolesterolémicos e hipercolesterolémicos, se demostró que el incremento significativo del contenido de GSH sanguíneo discurría en paralelo con la disminución de la actividad de peroxidación lipídica tras el tratamiento con ozonoterapia sistémica por insuflación rectal. Las proteínas plasmáticas y de los líquidos intersticiales son también buenos sustratos para la reacción del ozono durante las aplicaciones de la ozonoterapia sistémica. En este caso, los aminoácidos libres y los de las secuencias proteicas son sensibles a la reacción con el ozono, particularmente la cisteína, el triptófano, la metionina, la tirosina, la fenilalanina y la histidina. Las cons tantes de velocidad para la reacción del ozono con estos aminoáci- dos son entre dos y seis órdenes de magnitud mayores que con los aminoácidos leucina, valina y otros. Las proteínas oxidadas por el ozono generan un conjunto de metabolitos, como ozónidos de Criegee, ROOH, peróxido de hidrógeno y aldehídos, que son los mis- mos compuestos generados por la ozonización de los lípidos. Por lo tanto, puede evaluarse la acti vidad oxidativa en las proteínas mediante la determinación de hidroperóxidos pro- teicos, aminoácidos oxidados, grupos carbonilos proteicos, degradación de grupos tiólicos proteicos y otros. El estrés oxidativo no puede definirse en términos universales porque es un proceso biológico complejo que necesita ser evaluado a partir de diferentes puntos. Por ese mo- tivo, se acepta actualmente, de un modo universal, que la valoración del estado de estrés oxidativo requiere una combinación de métodos, que permitirán establecer el tipo de una forma personalizada, ya que muchas patologías pueden estar asociadas a diversos tipos de desequilibrio oxidativo, lo que obliga al uso de varios índices de evaluación. La evaluación del estado de estrés oxidativo antes, durante y al final del tratamiento de ozonoterapia facilita la personalización de la terapia y asegura un resultado óptimo. Por ello, para certificar el uso óptimo de las aplicaciones de la ozonoterapia, es muy útil un sis- tema de control bioquímico. La propuesta real es que siempre que se utilice la ozonoterapia sistémica, se debe aplicar un sistema de control del estrés oxidativo. En la aplicación de la ozonoterapia sistémica, el diagnóstico del estrés oxidativo es un aspecto importante para definir el estado biológico del paciente antes de comenzar el tra- tamiento y, junto con los datos clínicos, tomar decisiones en cuanto a las dosis iniciales, así como para el control y seguimiento del tratamiento. A través del diagnóstico del estrés oxidativo, el especialista puede seleccionar la vía de aplicación más adecua da, dirigir el tra- tamiento hacia la obtención de un precondicionamiento oxidativo, escoger directamente las dosis o concentraciones adecuadas de ozono que posibiliten alcanzar los beneficios anteriormente señalados, y ampliar o suspender el esquema de tratamiento. El hecho de no poder llegar a realizar el diagnóstico del estrés oxidativo, no significa que no pueda aplicar- se la ozonoterapia, sino que no se cuenta con una información importante para personali- zar el tratamiento. En este caso, pueden utilizarse dosis bajas y avanzar lentamente, según AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 56 05/09/11 01:10 Capítulo 3. Mecanismos básicos para el uso clínico de la ozonoterapia • 57 la respuesta clínica,en la dosificación. La evaluación clínica que realiza el especialista y el diagnóstico del estrés oxidativo que proporciona el laboratorio clínico son los aspectos fundamentales para elaborar el protocolo terapéutico adaptado a cada paciente. 3.4. Efecto antiinflamatorio del ozono El efecto antiinflamatorio del ozono se basa en su capacidad para oxidar compuestos que contienen enlaces dobles, entre ellos el ácido araquidónico (20:4) y las prostaglandinas, sustancias biológicamente activas que se sintetizan a partir de dicho ácido y que participan en grandes concentraciones en el desarrollo y en el mantenimiento del proceso inflama- torio (Wong, Gómez, citados por Viebahn-Haensler, 1999). En los pacientes con asma bronquial, se puede explicar parcialmente el efecto de la ozonoterapia por sus reacciones con otros productos del ácido araquidónico, los leucotrienos. Precisamente los leucotrie- nos, que se forman en los leucocitos a partir del ácido araquidónico y son compuestos particularmente patológicos, provocan la aparición de reacciones alérgicas lentas, como el inicio del asma bronquial. Además, el ozono disminuye el grado de hipoxia de los tejidos y restaura los procesos metabólicos en el punto de inflamación de los tejidos afectados, corrige el pH y el equilibrio electrolítico. 3.5. Efecto analgésico del ozono En muchos estados patológicos y, principalmente, en los procesos inflamatorios (reumatis- mo, artritis), el efecto analgésico del ozono se manifiesta claramente. Este efecto posee un doble carácter. Por un lado, está motivado por la entrada progresiva del oxígeno en la zona inflamada y la oxidación de los mediadores algogénicos, que se forman en el área tisular dañada, y participan en la transmisión de la señal nociceptiva al SNC (Riva-Sanseverino, 1987). Todo ello explica la eliminación por parte del ozono del dolor agudo que existe en los procesos inflamatorios traumáticos. En la resolución de los síndromes crónicos de las enfermedades, se asigna un impor- tante papel a la restauración del equilibrio entre los productos de la peroxidación y los valores antioxidantes de los sistemas de defensa. Como resultado, disminuye la canti- dad de productos moleculares tóxicos de la peroxidación de los lípidos (MDA y BS) en las membranas celulares, que son los que varían las funciones de las enzimas presentes en las membranas, participantes en la síntesis del ATP, que mantienen la actividad vital de los tejidos y órganos, algo que se observa en muchas enfermedades crónicas acompañadas por dolor. Además, no debe descartarse la activación de los mediadores antinociceptivos del sistema (Kostov, 2000). 3.6. Efecto desintoxicante del ozono El efecto desintoxicante se observa claramente y se manifiesta a través de la optimización del sistema microsómico de los hepatocitos y el reforzamiento de la filtración hepática. El ozono también altera el metabolismo de los hepatocitos. Durante el tratamiento, se ha AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 57 05/09/11 01:10 58 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones observado que en las células hepáticas se acumulan enzimas del sistema del citocromo P450 y catalasa, lo que aumenta el número de moléculas de glucógeno y de los antioxidan- tes más importantes, que a su vez aumentan la producción de ATP. En la reorganización del metabolismo se basan también los cambios morfofuncionales de los hepatocitos: hi- perplasia por los peróxidos, normalización de la estructura de los elementos del retículo endoplásmico liso y disminución del grado de cambios distróficos. Gracias a la acción recí- proca de estos mecanismos, muchas funciones hepáticas, entre ellas la antitóxica, mejoran (Peretiagin, 1991; Boiarinov, 1999). En los riñones, el ozono intensifica los procesos de utilización de la glucosa, la glucosa- 6-fosfato, el lactato y el piruvato, manteniendo una actividad elevada de la gluconeogénesis (Zelenov, 1998). Se ha observado una conservación del ATP y el aumento de la resistencia de las membranas de las células renales. Después de un tratamiento de ozonoterapia, mu- chos investigadores han observado una disminución de los valores de las moléculas de masa media, que caracterizan la toxicidad en el organismo en diferentes estados de gravedad. 3.7. Regulación inmunológica por el ozono El efecto de regulación inmunológica por parte del ozono fue demostrado de forma con- vincente por primera vez en los estudios de la acción de este elemento sobre el sistema inmunitario con ayuda del análisis inmunoenzimático de los investigadores occidenta- les Winkler (1989) y Bocci (1997), y confirmado en las investigaciones del Instituto de Inmunología del Ministerio de Salud de la Federación Rusa (Moscú). Se demostró que, en la administración parenteral, el ozono ejerce indudablemente un efecto de regulación en el cambio de la composición de los indicadores de la inmunidad celular: disminuye los niveles aumentados y, a la inversa, aumenta los niveles disminuidos de los linfocitos T. Largos años de estudios sobre la influencia del ozono en el estado inmunológico han demostrado su propiedad de inducir la síntesis de citocinas, cada una de las cuales cumple una función defensiva determinada. La mayoría de los investigadores señalan que los efec- tos del ozono sobre el sistema inmunológico dependen de la dosis. Las concentraciones terapéuticas del ozono posibilitan la acumulación en las membranas de células fagocíticas, monocitos y macrófagos, y de compuestos hidrófilos, los ozónidos, que estimulan la sínte- sis de distintas clases de citocinas en estas células. Las citocinas, que son péptidos biológicamente activos, posibilitan la activación de los sistemas de defensa inespecíficos (aumento de la temperatura corporal, producción he- pática de proteínas de fase aguda) y, además, activan la inmunidad celular y la humoral. Así, el interferón obstaculiza la aparición de virus en la célula hospedadora, y el factor de necrosis tumoral es capaz de destruir las células extrañas en formación. Se sabe que la in- terleucina 6 posibilita la síntesis de inmunoglobulinas y que la interleucina 8 estimula la leucocitopoyesis, lo que se refleja en la normalización de los niveles de linfocitos T y B. La interleucina 1 aumenta la temperatura del cuerpo, y refuerza la síntesis hepática de proteína C reactiva, de α1-antitripsina, de transferrina y de ceruloplasmina, que son antioxidantes fundamentales. Asimismo, la interleucina 1 activa los linfocitos T citolíticos y los linfocitos T colaboradores. Como respuesta a la acción de la interleucina 1, los T-H1 empiezan a AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 58 05/09/11 01:10 Capítulo 3. Mecanismos básicos para el uso clínico de la ozonoterapia • 59 sintetizar una serie de sustancias biológicamente activas, las linfocinas, que causan la pro- liferación de los linfocitos T y la transformación de los linfocitos B en células plasmáticas, con aumento de la síntesis de inmunoglobulinas (Bocci, 1997). Se observan cambios en la actividad fisiológica de las células fagocíticas, lo que se manifiesta por la aceleración de la homeostasis, la activación de la capacidad de variación de los fagocitos y la disminución confirmada del nivel inicialmente elevado de los inmunocomplejos circulantes (Shajova, 1996; Grechkaniev, 1995). Todo lo anteriormente mencionado posibilita, indudablemen- te, la curación de los déficits inmunológicos secundarios (Bocci, 1997). Las concentraciones elevadas de ozono aumentan el estado de los procesos de peroxi- dación de lípidos en la membrana celular de las células fagocíticas (macrófagos). La acu- mulación de productos tóxicos de la peroxidación de los lípidos (malonilaldehído y bases de Schiff) aumenta la rigidez de la membrana celular, altera el metabolismo de esas células y, en particular, inhibe la síntesis de citocinas. Asimismo, se interrumpe la activación de los linfocitos T colaboradores, que va dirigida a la regulaciónde la producción de inmuno- globulinas por los linfocitos B. La disminución del nivel de anticuerpos permite la mejoría en pacientes con trastornos autoinmunitarias, consiguiendo retirar o disminuir las dosis de fármacos (citostáticos y hormonas esteroideas) que tienen efectos secundarios. Especialistas alemanes en ozonoterapia demostraron en sus estudios la efectividad del enfoque anterior en el tratamiento de la artritis reumatoide (Fahmy, 1993), y los estudios de especialistas rusos lo hicieron en el tratamiento de la esclerosis difusa (Kotov, 2000), la esclerodermitis y el lupus eritematoso diseminado (Glavinskaia y Bitkina, 1998). El sistema genético de las células humanas no se ve afectado por la acción del ozono gracias a la capacidad de los organismos superiores para restaurar el ADN y el ARN. La ausencia de efecto genotóxico por el ozono se ha confirmado en los cromosomas. Se ha demostrado que durante la aplicación de la ozonoterapia no se detectan cambios en el nú- mero de aberraciones cromosómicas (Musarella, 1989). Se ha demostrado también que el ozono potencia la acción de otros fármacos, debido a que bajo el efecto de su acción las membranas celulares se vuelven más porosas, lo que facilita la entrada del medicamento a la célula. De esta forma, por ejemplo, al aplicarse de un modo conjunto el ozono y los anti- bióticos, la dosis de estos últimos puede reducirse a la mitad (Ivanov y Kocheleva, 2000). El tratamiento con ozono ha sido descrito como un inductor ideal de las citocinas, ya que, hasta la fecha, su toxicidad es escasa (cuando se usa en el intervalo de dosis apropiado y con los métodos correctos), no es antigénico y produce una respuesta inmunológica po- sitiva sin efectos secundarios adversos. Además, esta acción también puede ser catalogada como moduladora si se tiene en cuenta que la liberación de citocinas se produce de forma endógena ya que la acción inmunológica del ozono sobre la sangre está dirigida funda- mentalmente sobre los monocitos y los linfocitos T. Se considera que durante la administración del ozono con fines terapéuticos puede in- crementarse la liberación de anta gonistas de las citocinas, o de citocinas como la interleu- cina 10 (IL-10) y el factor transformador del crecimiento β1 (TGF-β1), capaces de suprimir la citotoxicidad autorreactiva; por lo tanto, la inducción de citocinas no sobrepasaría valo- res superiores a los necesarios una vez que se activaran los elementos contrarreguladores, también éstos de carácter y naturaleza fisiológicos. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 59 05/09/11 01:10 60 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones Tras el tratamiento con O3, se generan diferentes mediadores, entre ellos el H2O2. Un pequeño aumento de H2O2 en el citosol actúa como mensajero intracelular del ozono y activa el factor NFĸB. El H2O2, activa la tirosina cinasa, que fosforila la IĸB, con lo que las dos subunidades pasan del citosol al núcleo y se regula la expresión génica de citoci- nas, pro teínas de fase aguda, hematopoyetinas, moléculas de adhesión y otras proteínas (fig. 3-2). La activación del H2O2 ha ido adquiriendo importancia en los últimos años, y su papel fisiológico (regulando procesos metabólicos o procesos de muerte celular) de- Figura 3-2. Un pequeño incremento de H2O2 en el citosol, actúa como mensajero intracelular del ozono y dispara el factor NFkB (Menéndez y cols., 2008). TNFR-2Extracelular Intracelular Apoptosis Núcleo Transcripción IKB NFKB NFKB TNFR-1 TRAF2 Ozono O3 O3- Intermediarios lipoperóxidos H 2 O 2 TNF-α IL-1β Otras citocinas Moléculas de adhesión ICAM-1, VCAM-1 Proteína de shock térmico HSP-70 Proteínas de fase aguda Óxido nítrico sintasa inducible (ONSi) SOD dependiente de Mn Hematopoyetinas Otras proteínas AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 60 05/09/11 01:10 Capítulo 3. Mecanismos básicos para el uso clínico de la ozonoterapia • 61 pende de sus concentraciones. Los linfocitos presentan concentraciones elevadas de GSH y, aunque tienen menos catalasa que los eritrocitos, están bien equipados con el sistema de la GPx-GR. De ahí la importancia de la dosis de ozonoterapia que se va a utilizar: si es muy baja, los sistemas de defensa antioxidante eliminan el efecto, pues la concentra- ción de H2O2 es incapaz de activar el NFĸB, y si es muy elevada (o el número de antio- xidantes es muy pequeño), puede producir toxicidad por saturación de los sistemas de defensa antioxidante. Ésta es la explicación fundamental para la toxicidad que se obser- va cuando el ozono es inhalado (este gas es capaz de estimular la liberación de citocinas proinflamatorias por las células broncoalveolares), daño que se potencia debido a la mí- nima capacidad antioxidante de los líquidos de las vías respiratorias, algo muy diferente a lo que sucede en la sangre, que posee una capacidad antioxidante potente (tabla 3-2) (Bocci, 2006; Menéndez y cols., 2008). Estudios realizados in vitro han demostrado que las concentraciones de ozono com- prendidas entre 10 µg/ml y 78 µg/ml de sangre producen la liberación progresiva de citoci- nas como el interferón (IFN) β y γ, el factor de necrosis tumoral (TNF), interleucinas (IL) 1β, 2, 4, 6, 8 y 10, el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y el factor transformador del crecimiento 1β (TGF-1β). Por lo tanto, el ozono es capaz de estimular las células del sistema inmunitario y liberar así una pequeña cantidad de citocinas inmunoestimulado ras e inmunodepresoras, que son captadas por las células vecinas. De este modo, el sistema inmunitario se mantiene en estado de alerta (Bocci, 2005). tabla 3-2. Comparación del contenido de antioxidantes del líquido alveolar superficial con respecto a la sangre (Bocci, 2006). Líquido alveolar superficial Sangre Volumen 17-20 ml Plasma ~ 2,71 l Proteínas totales ~7 µg/ml Total ~130 mg ~75 µg/ml Total ~202 g Albúmina ~3,5 µg/ml Total ~63 mg ~45 µg/ml Total ~122 g transferrina ~0,3 µg/ml 2-3 µg/ml Ceruloplasmina ~25 µg/l 140-400 µg/l Lactoferrina ~0,5 µg/l ? GSH 300-400 µM Plasma ~3 µM Eritrocitos ~2,2 mM Vitamina E ~2 µg/l ~10-20 µg/l Vitamina C ~3,5 µg/l ~9 µg/l Ácido úrico ~0,05 µg/ml ~0,04-0,07 µg/m Bilirrubina ? ~1,0 mg/dl Glucosa ~0,4 µg/ml ~0,7-1,0 µg/ml AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 61 05/09/11 01:10 62 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones Se ha demostrado que la proteína MX (marcadora del interferón) inducible por el interfe- rón detectada durante infecciones víricas bloquea la transcripción del genoma vírico. Existen datos sobre la expresión de interferón en un voluntario sano, a quien se aplicó ozono median- te autohemoterapia mayor (seis sesiones de tratamiento), medido indirectamente a través de la proteína MX en células sanguíneas mononucleares. Mientras que el interferón tiene una se- mivida de unas horas después de su administración por vía subcutánea, la proteína MX tiene una semivida de 24 h a 36 h, y puede detectarse en células sanguíneas mononucleares 2 días después de la total desaparición del interferón en el plasma. Tras el tratamiento, se detectó en este paciente un aumento progresivo, aunque variable, de MX, probablemente debido a la liberación de interferón, llegándose a alcanzar un estado antivírico (Bocci, 2005). En estudios preclínicos realizados en Cuba [empleando el modelo de I/R (isquemia/ reperfusión) en hígado] sobre el factor de transcripción nuclear NFĸB, el TNF-α y la pro- teína de shock térmico HSP-70, se detectó una intensa expresión de la subunidad p65, el TNF-α y la HSP-70 en el grupo I/R. Sin embargo, el tratamiento con ozono (pretratamien- to y, a continuación, + I/R) moduló espectacularmente la expresión de estas biomoléculas reguladoras de la función celular, con respecto al grupo tratado con I/R. Durante la I/R hepática, la activación de las células de Kupffer es un hechoimportan- te en la lesión hepática. Estas células activadas secretan una gran cantidad de mediadores proinflamatorios, como el TNF-α y la Il-1, que amplían la respuesta inflamatoria genera- lizada, afectando órganos distantes, como el pulmón. El TNF-α se produce a expensas de la activación del factor de transcripción nuclear NFĸB (p65) y, al mismo tiem po, esta ci- tocina es responsable de la activación de este factor, creando un lazo que podría asociar- se a los procesos inflamatorios crónicos. La activación de NFĸB conduce a la expresión de diferentes genes, que codifican un amplio espectro de enzimas y proteínas, entre ellas la óxido nítrico sintasa inducible (ONSi), la SOD dependiente de Mn y la proteína de shock térmico HSP-70, que participan tanto en la citoprotección como en la muerte ce- lular. Manipulaciones farmacológicas han demostrado que la inhibición del TNF-α y la IL-1 durante la reperfusión proporciona protección hepática. En el estudio mencionado anteriormente, se pudo comprobar cómo el tratamiento previo con ozono logró modular la expresión de NFĸB y TNF-α, protegiendo las células hepáticas contra la lesión por I/R (Ajamieh y cols., 2004, 2005). En el suero de ratones tratados con ozono, tanto por vía intraperitoneal como rectal, se observó un efecto inhibidor significativo en la liberación del TNF-α. Las concentraciones del TNF-α en los animales tratados previamente con ozono era similar a la de los controles negativos. Este efecto inhibidor del ozono sobre el TNF-α puede ser una consecuencia de la estimulación de los sistemas de defensa antioxidantes inducidos por la ozonoterapia. Se sabe que las ERO intervienen intensamente en la inducción de los procesos inflamatorios y en la patogenia del shock endotóxico, así como en el efecto de los agentes antioxidantes en la inhibición del NFĸB. En un modelo animal de peritonitis letal, en el que se indujo sepsis por inyección intra- peritoneal de materia fecal de una rata donante, se aplicó tratamiento previo con ozono por vía intraperitoneal durante 5 días (con una concentración de ozono de 10 µg/ml y 80 ml del gas/kg de peso), una vez al día. La infección con la materia fecal se realizó 24 h después AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 62 05/09/11 01:10 Capítulo 3. Mecanismos básicos para el uso clínico de la ozonoterapia • 63 de la última aplicación del ozono. La supervivencia del grupo tratado con ozono fue de un 35 %, mientras que todos los animales de los grupos no tratados o trata dos con aire mu- rieron tras sufrir la infección. En cuanto a las citocinas proinflamatorias medidas (IL-1β, IL-2, TNF-α,), no se observó efecto modulador alguno en su expresión derivado del tra- tamiento con ozono, a pesar de la supervivencia alcanzada en este grupo. Sin embargo, cuando se utiliza este mismo modelo, pero se aplica, combinada con el ozono, una mezcla formada por piperacilina sódica (penicilina semisintética) y tazobactam sódico (inhibidor de la betalactamasa), se logra incrementar la supervivencia un 93 % cuando se aplican dos dosis de esta mezcla (la primera al mismo tiempo que la infección, y la otra, 1 h después); además, se observó una disminución significativa de la IL-10 y el TNF-α (medidos en el bazo y el hígado). Sin embargo, la mezcla por sí sola no aumentó la supervivencia ni tuvo efecto alguno sobre las citocinas medidas. Se observaron resultados similares en cuanto a la modulación de citocinas proinflamatorias al utilizar diferentes productos anestésicos después de la administración, durante 5 días, de ozono por vía intraperitoneal. Esta característica moduladora atribuible a la ozonoterapia se observa en algunos de los hallazgos clínicos que, aunque aparentemente paradójicos, se aprecian en el tratamiento de pacientes con afecciones de tipo inmunológico. Se han documentado resultados satis- factorios al aplicar este método terapéutico a pacientes con una respuesta inmunológica exagerada, como en las enfermedades consideradas de etiología autoinmunitaria, así como en otros tipos de pacientes con déficit en sus funciones inmunológicas. En cuanto a este último aspecto, en un estudio realizado en 59 niños con inmunodeficiencia humoral se detectó una estimulación de las inmunoglobulinas IgA, IgG e IgM hasta concentracio- nes normales con tres ciclos de tratamiento con ozono por vía rectal a lo largo de un año. Asimismo, en un estudio realizado en 25 pacientes quemados muy graves, críticos y críticos extremos que, además del tratamiento habitual en estos casos, recibieron autohemoterapia mayor desde el primer día del ingreso (en dosis de 12 mg), se demostró una normalización de diferentes indicadores inmunológicos (IgG, IgM, complemento C4 y antitrombina 3) tras recibir 10 sesiones de ozonoterapia. Este hecho es muy importante destacarlo, porque el paciente quemado presenta, entre sus graves complicaciones, una profunda inmunode- presión, lo que, sumado a sus amplias superficies quemadas, le hacen extremadamente pro- penso a las infecciones, que con frecuencia le causan la muerte (Menéndez y cols., 2008). 3.8. Efecto sobre la síntesis de los mediadores hormonales Durante el tratamiento con saunas de ozono, se han registrado cambios hormonales tem- porales, particularmente de la hormona del crecimiento (somatotropina) y las betaendor- finas. Además, se ha propuesto que los tratamientos repetidos con saunas de ozono serían útiles para disminuir la presión arterial en pacientes hipertensos, debido a que reajusta el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Estos cambios hormonales que se producen du- rante la ozonoterapia son breves y reversibles. En algunos casos, se ha observado clínica- mente que el ozono potencia el efecto de la hipertermia; se cree que tanto la hipertemia como la ozonoterapia ejercen su efecto liberando una cascada hormonal: CRH, ACTH, AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 63 05/09/11 01:10 64 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones cortisol, DHEA, hormona del crecimiento y otras. Sin embargo, el papel del ozono no se ha estudiado todavía profundamente en el sistema neuroendocrino, y se desconoce la impor- tancia de la ozonoterapia para modificar los perfiles hormonales (Bocci, 2005). Algunas observaciones clínicas (no publicadas) del Dr. Lamberto Re han demostrado que tras el tratamiento con autohemoterapia se produce una regulación y estabilización del ciclo menstrual, observación que debe acompañarse de un estudio del perfil hormonal para corroborar si la terapia incide o no de manera decisiva en la cascada de regulación hormonal. 3.9. Regulador metabólico Diversas observaciones preclínicas y clínicas realizadas han permitido observar la acción reguladora del ozono sobre indicadores metabólicos, y se ha detectado, en general, una mo- dulación de los indicadores inicialmente patológicos hacia valores normales. Entre ellos, se encuentran: glucosa, creatinina, hemoglobina, hematocrito, proteínas totales, lactato des- hidrogenasa, colesterol, triglicéridos, lipoproteínas, enzimas hepáticas, bilirrubina, ácido úrico, ácido láctico y calcio. No existe una explicación clara sobre los mecanismos de acción mediados por el ozono que intervienen en este caso. Probablemente, el reequilibrio del sis- tema redox ajuste vías metabólicas relacionadas con la estabilización de estos indicadores. Así, por ejemplo, en 22 pacientes con cardiopatía isquémica, se observó una dismi- nución estadísticamente significativa del colesterol (COL) y de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en el plasma, a los 5 y 15 días de tratamiento con ozono mediante autohe- moterapia, con una concentración de 50 µg/ml y 200 ml del gas, sin modificación alguna de las lipopro teínas de alta densidad (HDL) ni de los triglicéridos (TG). Al quinto día, el COL y las LDL disminuyeron un 5,5 % y un 15,4 %, respectivamente, mientras que al decimoquinto día, la reducción fue del 9,7 % y el 19,8 %, respectivamente. La disminuciónde las concentraciones de COL y LDL fue mayor en los pacientes que recibieron un mayor número de tratamientos con ozono. En un estudio del metabolismo lipídico realizado con ratas alimentadas con dieta abun- dante en grasas (durante 25 días) y tratadas luego con 15 inyecciones intramusculares de 0,2 ml de sangre ozonizada (con una concentración de ozono de 10 µg/ml), se demostró un cambio significativo en el contenido de los lípidos del hígado, caracterizado por una dismi- nución del colesterol total en el grupo alimentado con dieta grasa y tratado con ozono, en comparación con el grupo que tan sólo recibió dieta grasa. En experiencias de insuficiencia renal aguda, y utilizando el modelo de cisplatino, se pudo apreciar que, tanto cuando se trataba previamente con ozono y luego se inyectaba el cisplatino, como cuando se aplicaba el cisplatino y después se trataba con ozono, las concentraciones de creatinina en sangre dis- minuían significativamente con respecto a los animales tratados solamente con cisplatino. En un estudio realizado en pacientes diabéticos de tipo 2 con pie diabético neuroin- feccioso, de los que un grupo recibió tratamiento con ozono por vía rectal y local (en la lesión), y otro grupo fue tratado con antibióticos (sistémicos y locales), se detectaron glu- cemias elevadas al inicio del estudio. Sin embargo, tras finalizar ambos tratamientos, la glu- cemia disminuyó significativamente hasta los valores de referencia en el grupo tratado con ozono, pero no en el tratado con antibióticos (Martínez-Sánchez y cols., 2005a). AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 64 05/09/11 01:10 Capítulo 3. Mecanismos básicos para el uso clínico de la ozonoterapia • 65 En un conjunto de niños con discapacidad auditiva, se determinaron las hormonas T3 (triyodotironina) y T4 (tiroxina) y el cortisol, al inicio y al final de un tratamiento constitui- do por 20 aplicaciones de ozono por vía rectal (concentración de 40 µg/ml y volúmenes de gas entre 50 ml y 150 ml) una vez al día. Al inicio del tratamiento, los pacientes presentaron valores elevados de T3 y T4, por encima de los valores de referencia, que se normalizaron al término del tratamiento. Las concentraciones de cortisol estuvieron dentro del intervalo de referencia al inicio del tratamiento y permanecían así a su término (Menéndez y cols., 2008). 3.10. Efecto del ozono dependiente de la dosis En la actualidad, se presta una gran atención a los sistemas proteolíticos como uno de los sistemas reguladores. Por un lado, las proteasas cumplen una función digestiva destruc- tiva, eliminando del organismo estructuras albuminoides anómalas que desempeñan su función. Por otra parte, participan en la activación y en el funcionamiento de los sistemas de coagulación de la sangre, la fibrinólisis, el sistema calicreína-cinina, el sistema renina- angiotensina, el sistema de albúmina complementaria y la apoptosis. El análisis de la acti- vidad de un grupo de sistemas proteolíticos reveló ante todo su segura interdependencia con parámetros de la peroxidación de los lípidos y con el sistema de defensa antioxidante. La introducción en el organismo de dosis bajas de ozono se acompaña de un efecto de hipocoagulación, con aumento de los tiempos de coagulación, de la actividad anticoagu- lante y fibrinolítica, así como con la disminución del grado de agregación inducida de los trombocitos. Las dosis elevadas de ozono causaron un efecto aglutinante en el eslabón plasmático de la hemostasia, lo que se demostró por la aceleración de la coagulación de la sangre en el contexto de una grave inactivación de la actividad anticoagulante. Al mismo tiempo, la capacidad de agregación de los trombocitos aumentó. En estas condiciones, se observó la existencia de una relación lineal entre los indicadores de la OLP y la agregación inducida de los trombocitos (Okrut, 2000). Algunas investigaciones han determinado la concentración de ozono en fase gaseosa para preparar una solución fisiológica ozonizada que se sitúe en el umbral entre las con- diciones hipocoagulante e hipercoagulante: 2.500 μg/l. Esa misma concentración resultó crítica en la actividad de las tripsinas, las proteasas, las quimiotripsinas, el sistema calicreína- cinina, la elastasa y la lisina aminopeptidasa. En dosis bajas, la actividad de estas enzimas aumentó solamente en los órganos donde deben desempañar su función; con dosis elevadas, también se observó actividad en los tejidos vecinos circundantes y en la sangre, ocasionando efectos negativos como la activa- ción del eslabón coagulante de la hemostasia, factor de puesta en marcha de la coagulación (Efremenko, 2001). La influencia reguladora del ozono en la actividad de las enzimas proteolíticas diges- tivas puede explicar la eficacia del tratamiento de un grupo de enfermedades gástricas e intestinales. La interacción del ozono con el sistema calicreína-cinina y con la actividad de la enzima cininasa mantiene la presión intravascular dentro de los valores normales, lo que constituye el fundamento de la ozonoterapia en la hipertensión. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 65 05/09/11 01:10 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 66 05/09/11 01:10 4.1. Formas y métodos de aplicación de los productos ozonizados La aplicación del ozono con fines curativos se caracteriza por la diversidad de formas, mo- dos y dosificaciones, dependiendo del tipo de patología y de los objetivos terapéuticos. La ozonoterapia se utiliza en forma de administración parenteral y enteral de mezclas de ozono y oxígeno, gasificación en volúmenes cerrados y, también, aplicaciones con productos ozo- nizados. Las observaciones han demostrado que, si la aplicación es correcta, la ozonoterapia se acompaña en muy pocas ocasiones de efectos secundarios o complicaciones. La dosis de ozono administrada es una condición fundamental, y no debe superar el potencial de enzi- mas antioxidantes, algo imprescindible para evitar el exceso de formas activas del oxígeno. Las indicaciones terapéuticas del ozono se basan en el conocimiento de que las con- centraciones bajas de este elemento pueden desempeñar funciones importantes dentro de la célula. Se han demostrado diferentes mecanismos de acción a nivel molecular que certi- fican los datos clínicos de este tratamiento. Existen concentraciones placebo, terapéuticas y tóxicas del ozono. Se ha comprobado que con concentraciones de 10 μg/ml o 5 µg/ml, e incluso menores, se ejercen efectos terapéuticos con un amplio margen de seguridad, por lo que actualmente se acepta que las concentraciones terapéuticas oscilen entre 5 μg/ml y 60 µg/ml. Este intervalo sirve tanto para las técnicas de aplicación local como para las de aplicación sistémica (Declaración de Madrid, Junio de 2010). Capítulo 4 Vías de administración y contraindicaciones de la ozonoterapia 67 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 67 05/09/11 01:10 68 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones Las dosis terapéuticas se dividen en tres tipos, según su mecanismo de acción: • Dosis bajas: dosis que ejercen un efecto inmunomodulador y que se utilizan en aque- llas enfermedades en las que se sospecha una afectación del sistema inmunológico. • Dosis medias: son dosis inmunomoduladoras y estimuladoras del sistema enzi- mático de defensa antioxidante, y tienen gran utilidad en las enfermedades cróni- cas degenerativas, como la diabetes, la arterioesclerosis, la EPOC, el síndrome de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la demencia senil. • Dosis elevadas: se utilizan especialmente en úlceras o heridas infectadas. También se emplean para ozonizar aceite y agua. La ozonización de aceites nunca puede rea- lizarse con un generador médico, porque no se puede evitar que el vapor del aceite difunda en los tubos de alta tensión. ¡El resultado es la producción de varias sus- tancias muy tóxicas!, excepto en los generadores con válvulas que interrumpen la salida del ozono(Declaración de Madrid, Junio de 2010). Las dosis propuestas por los autores en este libro se elaboraron basándose en las fuentes bibliográficas disponibles, la Declaración de Madrid, así como a partir de las observacio- nes experimentales y clínicas de los colaboradores de la Academia Estatal de Medicina de Nizhni Nóvgorod. Todo lo comentado se traslada también a las formas de aplicación de las mezclas ozonizadas y a la determinación de la duración del tratamiento (Peretiagin, 1991; Kontorschikova, 1992; Grechkanev, 1995; Kuzmina y cols., 1998; Boiarinov y Sokolov, 1999; Wolf, 1974, 1982; Dorstewitz, 1981; Fahmy, 1982; Rokitansky, 1982; Knoch, 1988). 4.2. Administración de mezclas gaseosas de ozono y oxígeno Las administraciones subcutánea e intracutánea se emplean con fines analgésicos, y se apli- can en puntos dolorosos ante diferentes síntomas en la espalda, en inyecciones periarticu- lares de 1-3 ml y concentraciones de 10-15 µg/ml. La introducción subcutánea de mezclas gaseosas se realiza con éxito en la terapia de acupuntura, sustituyendo a la inyección con agu- ja, y proporciona un efecto anestésico y antiinflamatorio, así como una acción estimulante. La acción antiinflamatoria del ozono se utiliza en desgarros, alrededor de focos puru- lentos de heridas, escaras, forúnculos y quemaduras. Para la administración intramuscular, se utilizan cantidades de 10-20 ml y concen- traciones de 10-20 µg/ml para las afecciones inflamatorias en los enfermos oncológicos (Rilling y Viebahn, 1987). El efecto analgésico de la administración intraarticular del ozono puede estar relacio- nado con la oxidación de los mediadores que inducen el dolor. El tratamiento se aplica a enfermos con artrosis y artritis, se realiza con concentraciones de ozono de 5-15 µg/ml y se administran las siguientes cantidades de gas: • En articulaciones pequeñas: 1-1,5 ml. • En articulaciones medianas: 5-7 ml. • En articulaciones grandes: 20 ml. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 68 05/09/11 01:10 Capítulo 4. Vías de administración y contraindicaciones de la ozonoterapia • 69 4.2.1. Insuflación rectal de mezclas de ozono y oxígeno Las primeras comunicaciones sobre la aplicación intraintestinal de la insuflación de mez- clas de ozono y oxígeno para el tratamiento de enfermedades intestinales y de los conduc- tos fistulosos se deben a Payr (1935) y Aubourg (1936). Los tratamientos se realizan con ayuda de una jeringa de Janet o con bolsas especiales de plástico unidas a cánulas de cloruro de polivinilo con el extremo en el costado izquierdo y curvatura hacia la pierna. Se efectúa un lavado de limpieza no más de dos horas antes de la in- suflación La concentración de ozono en la mezcla de ozono y oxígeno es de 10-60 µg/ml, y el volumen es de 150 ml a 300 ml en los adultos, dependiendo del tipo de patología, el carácter, la duración y la fase de la enfermedad. En los recién nacidos y niños pequeños, la cantidad de mezcla gaseosa es de 15-50 ml; en los niños mayores, es de 50-100 ml (Dorstewitz, 1990). Según la edad del paciente, los volúmenes que se recomiendan son: • 28 días – 11 meses: 15-20 ml. • 1 - 3 años: 20-35 ml. • 3 - 10 años: 40-75 ml. • 11 - 15 años: 75-120 ml. La dosificación se cambia cada 5 sesiones y se indican ciclos de 15-20 sesiones cada 3 meses durante el primer año. A continuación, se evaluará al paciente para determinar la frecuencia de los ciclos durante el segundo año (Declaración de Madrid, Junio de 2010). La insuflación intestinal se emplea, por una parte, como antiinflamatorio local y desin- fectante, restaurador del equilibrio microbiano en el intestino alterado por microorganis- mos patógenos. Por otro lado, se aplica como alternativa a la autohemoterapia mayor y la administración de solución fisiológica ozonizada, ya que la mezcla de ozono y oxígeno, al absorberse rápidamente, produce una acción metabólica general. Está especialmente indi- cada en los casos en los que las autohemoterapias resultan difíciles. Wolf (1982) demostró que la oxigenación de la sangre aumenta por igual con la insufla- ción rectal que con una autohemoterapia mayor. El tiempo de reducción de la oxihemoglo- bina, habitualmente de 130-150 segundos, aumentó hasta 200-220 segundos 40 minutos después de la introducción de la mezcla de ozono y oxígeno. A las 24 horas disminuyó, pero ya no volvió al nivel de partida. Con tratamientos diarios repetidos, la dispersión de los tiempos de reducción de la oxihemoglobina desde el máximo al inicial fue disminu- yendo paso a paso, y al vigésimo día de tratamiento se aproximó a cero (se representa en la figura 4-1, tomada del trabajo de Wolf ,1982). Después de finalizar el tratamiento, el incremento del tiempo de reducción de la oxi- hemoglobina disminuyó muy lentamente, a lo largo de varias semanas e incluso de varios meses, proporcionando un prolongado efecto terapéutico debido al elevado contenido de hemoglobina en la sangre. Se observó que, cuanto más se limpiaba el intestino grueso, ma- yor era la cantidad de gas absorbida en la sangre. Basándose en la interacción metabólica, se propone una dosis curativa de ozono de 75 µg por kg de peso del paciente. Por ejemplo, para un paciente con un peso de 80 kg, la dosis de ozono será de 75 × 80 = 6.000 µg. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 69 05/09/11 01:10 70 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones Como norma, el tratamiento se empieza con la mitad de la dosis y un volumen mínimo de la mezcla de ozono y oxígeno (100-200 ml), que se va aumentando gradualmente (en incrementos de 50 ml) hasta alcanzar el volumen requerido (tablas 4-1 y 4-2). 4.2.2. Autohemoterapia menor con mezcla de ozono y oxígeno Mediante una jeringa de 20 ml de volumen, con 5-10 ml de una mezcla de ozono y oxígeno con una concentración de ozono de 10-40 µg/ml, se obtienen 5-10 ml de sangre venosa, se mezclan y, a continuación, se administra la mezcla por vía intramuscular. La autohemotera- pia menor (AHTMn) se utiliza con mayor frecuencia como tratamiento que produce una acción estimulante en estados de inmunodeficiencia. 4.2.3. Autohemoterapia mayor con mezcla de ozono y oxígeno La atohemoterapia mayor (AHTM) es uno de los modos usados con mayor frecuencia para la administración de mezclas de ozono y oxígeno (Wolf, 1968; Hansler, 1976; Weiss, 1976; Rilling, 1985). El intervalo de volúmenes a utilizar varía entre 50 ml y 100 ml. Hay que evitar volúme- nes de sangre de más de 200 ml, para impedir el riesgo de aparición de trastornos hemo- dinámicos, principalmente en los pacientes ancianos o descompensados. El material del equipo de perfusión debe ser certificado, y en ningún caso será de PVC ni de materiales que reaccionen con el ozono. También deben evitarse las concentraciones de ozono de 80 μg/ml o más, por el mayor riesgo de hemólisis, disminución del 2,3-DPG y la consiguiente incapacidad de activación de las células inmunocompetentes. El número de sesiones de tratamiento y la dosis de ozono que se va a administrar de- penderán del estado general, la edad y la enfermedad basal del paciente. Por regla general, cada cinco sesiones se aumenta la dosis de ozono, y se administra en ciclos que oscilarán entre 15 y 20 sesiones. Desde el punto de vista clínico, se observa mejoría del paciente en- Figura 4-1. Dinámica del tiempo de reducción de la oxihemoglobina en presencia de la administración diaria de insuflaciones rectales con mezclas de ozono y oxígeno. 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 70 05/09/11 01:10 Capítulo 4. Vías de administración y contraindicaciones de la ozonoterapia • 71 tre la quinta y la décima sesión, y se considera que después de la decimosegunda sesión los mecanismos de defensa antioxidante ya están activados. El ciclo de tratamiento se adminis- tra a diario, de lunes a viernes, pudiéndoseadministrarse también 2 a 3 veces por semana (Declaración de Madrid, Junio de 2010). En un frasco o bolsa de plástico inerte al ozono que contiene anticoagulante, se mezclan 50-100 ml de sangre venosa del paciente con la mezcla de ozono y oxígeno de una con- tabla 4-1. Dosis recomendadas para las diferentes vías, propuestas por la Declaración de Madrid (junio de 2010). Vía de aplicación Baja Conc. (µg/ml) Vol. (ml) Dosis (µg) RI* 10 20 100 1.000 2.000 AHtM** 10 20 50 100 500 2.000 AHtMn*** 5 10 5 25 50 Vía de aplicación Media Conc. (µg/ml) Vol. (ml) Dosis (µg) RI* 20 30 100 150 2.000 4.500 AHtM** 20 30 50 100 1.000 3.000 AHtMn*** 10 20 5 50 100 Vía de aplicación Alta Conc. (µg/ml) Vol. (ml) Dosis (µg) RI* 30 60*a 150 30-50 4.500 1.800-3.000 AHtM** 35 60**b 50 100 1.500 6.000 AHtMn 10 20 5 50 100 * RI, insuflación rectal. Hay que tener en cuenta que las concentraciones mayores de 40 µg/ml pueden dañar al enterocito. *a Excepcionalmente se inicia con concentraciones elevadas en caso de hemorragia activa en la colitis ulcerosa (60 µg/ml y 50 ml Vol.) Al disminuir la hemorragia, se reduce la concentración. ** AHTM: autohemoterapia mayor. **b Aunque en general se prefiere emplear concentraciones en torno a 40 µg/ml, en algunos casos podría valorarse el uso de hasta 60 µg/ml, dosis que se han demostrado seguras y con mayor capacidad de inducción de citocinas. *** AHTMn: autohemoterapia menor. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 71 05/09/11 01:10 72 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones centración de hasta 40 µg/ml (según los datos de Bocci, 1990, 1995, las concentraciones más elevadas causan hemólisis), después de lo cual la sangre se retorna al paciente por vía intravenosa. Según lo documentado por Rilling y Viebahn (1987), las dosis elevadas de ozono (>6 mg) actúan como inmunodepresores. En el tratamiento de las enfermedades ateroscleróticas del sistema cardiovascular, la dosis recomendada de ozono es de 1-2 mg; en raras ocasio- nes, de 4 mg (Rentschke, 1985). Se emplean dosis elevadas de ozono (8-9 mg) en estadios agudos de hepatitis infecciosa; a continuación, se reducen hasta 2.000-800 µg según vaya disminuyendo la gravedad (Wolf, 1968). Se utilizan dosis similares en el tratamiento de las infecciones por herpesvirus. Afanasiev y Spesivtseva (2000) propusieron una modificación de la AHTM, que es en esencia una combinación de la AHTM y la administración de solución fisiológica ozoni- zada. En principio, se ozonizan 100 ml de solución fisiológica, a la que se añade posterior- mente un anticoagulante (2.500 unidades de heparina). Esta solución (50 ml) se usa para la limpieza del sistema de transfusión intravenosa. Los restantes 50 ml de solución fisioló- gica se mezclan con 100-150 ml de sangre venosa. Tras agitar cuidadosamente la sangre, se devuelve a la vena. Según opinan los autores, este método es más fisiológico, ya que posibilita un proceso más uniforme de mezcla y de saturación de la sangre con el ozono, lo que, según ellos, no se alcanza mediante la variante clásica. La firma Ecónica ha propuesto la bomba peristáltica «Bozon-BAGTO» que simplifica y optimiza significativamente la realización de la AHTM (Nazarov, 2003) 4.2.4. Gasificación en bolsa de plástico El método de gasificación en bolsa de plástico se difundió ampliamente tras la fabricación de materiales modernos resistentes al ozono. El método se ha recomendado principalmen- tabla 4-2. Concentraciones de ozono en diferentes enfermedades tratadas con insuflaciones rectales. Enfermedad Concentración de ozono (µg/l) Cantidad de ozono (µg) Dosis Volumen de la mezcla gaseosa (ml) Frecuencia de introducción Enfermedades de la circulación sanguínea 20 6,000 300 1-2 tratamientos al año, cada uno de 2 sesiones por semana Estado de inmunodeficiencia 10-20 3.000-6.000 300 1-2 tratamientos al año, cada uno de 2 sesiones por semana Hepatitis (A, B y C) graves y crónicas 30 10-20 9.000 3.000-6.000 300 300 Al principio diariamente; a continuación, una vez a la semana hasta la desaparición de los síntomas AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 72 05/09/11 01:10 Capítulo 4. Vías de administración y contraindicaciones de la ozonoterapia • 73 te para el tratamiento de úlceras tróficas, heridas supurantes que cicatrizan con dificultad, escaras, cicatrices dolorosas, defectos posteriores a la eliminación de superficies radiadas, tumores subcutáneos y quemaduras (Bolgov y cols., 2000). Antes de realizar el procedi- miento, se humedece el miembro afectado con agua destilada o suero fisiológico. A conti- nuación, se coloca la bolsa en la extremidad, se cierra herméticamente y se realiza el vacío. Habitualmente, se utilizan concentraciones de 60, 40, 30 o 20 µg/ml, según el estadio y evolución de la lesión, durante 20 a 30 minutos. Las concentraciones de 60-70 µg/ml podrán utilizarse tan sólo en infecciones purulentas. Una vez controlada la infección y tras la aparición del tejido de granulación sano, se procederá a reducir la concentración y a es- paciar las sesiones, para favorecer la cicatrización (Declaración de Madrid, Junio de 2010). En caso de superficies cutáneas no deterioradas en enfermos con afecciones vasculares, la concentración de la mezcla de ozono y oxígeno será de 6-8 µg/l. Cuando una extremidad presente úlceras tróficas o heridas purulentas, deberá humedecerse o colocar en la parte afectada una venda humedecida con solución fisiológica o agua destilada. 4.3. Contraindicaciones y valoración de los resultados de la ozonoterapia Son contraindicaciones de la ozonoterapia: • Todos los trastornos de la coagulación sanguínea. • Hemorragia orgánica. • Trombocitopenia. • Hemorragia cerebral. • Infarto de miocardio reciente. • Alergia al ozono. • Intolerancia al ozono. Se insiste en desaconsejar la aplicación de una inyección intravenosa directa de ozono, debido al riesgo de producir una embolia gaseosa, incluso con la utilización de una bomba de infusión lenta con volúmenes de 20 ml. Las complicaciones de la embolia van desde una simple sensación de burbujeo axilar, hasta la aparición de tos, sensación de opresión retroesternal, vértigos, alteraciones visuales (ambliopía), crisis de hipotensión, signos de isquemia cerebral (paresia de los miembros) y muerte. Además, no está justificado poner en riesgo al paciente y al tratamiento cuando existen métodos seguros, probados y eficaces, como la autohemoterapia mayor, la autohemotera- pia menor y la insuflación rectal (Declaración de Madrid, Junio 2010). Ésta es una de las vías prohibidas, de forma consensuada, por todas las asociaciones científicas. Observaciones En concentraciones bajas, el ozono posee una acción hipocoagulante moderada, por lo que, durante el tratamiento, se reducen a la mitad o se suprimen los medios que conlle- AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 73 05/09/11 01:10 74 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones ven la disminución de la coagulación de la sangre (anticoagulantes, ácido acetilsalicílico y otros). En las mujeres, se interrumpe el tratamiento durante la menstruación. Al analizar la efectividad de los resultados de los tratamientos, se propone una escala que presenta los siguientes puntos: • Mejoría significativa de la situación: eliminación total de los síntomas de la enfermedad. • Mejoría: disminución de los síntomas en no menos del 50 %. • Aceptable: disminución de los síntomas en no menos del 25 %. • Inaceptable: ausencia de mejoría o empeoramiento del estado del paciente. 4.4. Complicaciones de la ozonoterapia Los estudios que mejor exponen las complicaciones de la ozonoterapia se encuentran en la tesis de Jacobs (1986): «Complicaciones típicas en la terapia con ozono-oxígeno». Los motivos de la investigación fueron las demandas a la comunidad de los ozonoterapeutas de Alemaniaprocedentes de los médicos que recibían datos de la prensa no profesional sobre las supuestas complicaciones de este nuevo método terapéutico. A partir de esta situación, la comunidad de ozonoterapeutas realizó en 1980 (por iniciativa propia) el análisis de la frecuencia y la composición cualitativa de las complicaciones, en comparación con los re- sultados de la ozonoterapia. Se repartieron 2.819 encuestas a todos los ozonoterapeutas de los territorios de lengua germana, de las cuales se recibieron 644 respuestas. En ellas, 159 médicos documentaron 336 casos de complicaciones en 384.775 enfermos que recibieron este tratamiento, a los que se administraron 5.579.238 sesiones de ozonoterapia. Considerando todos los casos de complicaciones, éstas se producen en 6 de cada 100.000 sesiones, o una complicación por cada 16.667 casos de aplicación del ozono. Se realizó también el análisis de los casos en los que la causa de la complicación fue el propio ozono, así como de los casos relacionados con su utilización incorrecta, cuando la supuesta interrelación entre la complicación y la in- fluencia del ozono se excluyó totalmente. Se observó que, de los 336 casos de complicacio- nes, sólo en 40 de ellos (el 16 %) la causa presumible fue el ozono, y se trató de reacciones alérgicas, fenómenos de hipoglucemia y afecciones cutáneas en el área de administración. En el 84 % restante de los casos, las complicaciones no estaban relacionadas con la acción del ozono, sino con tratamientos anticoagulantes incorrectos o con otros tipos de trata- miento incorrecto, como el uso de medicamentos, técnicas incorrectas de administración del ozono o manipulación no estéril. Partiendo de los 40 casos anteriormente mencionados, el cálculo del llamado coeficien- te de complicaciones «puro» es de 0,7 casos en 100.000 sesiones de ozonoterapia. El autor concluye que, en comparación con los efectos secundarios de otros tipos de tratamiento, ésta es una cantidad insignificante, y cita los datos del representante de la firma Sandoz, que muestran que en la totalidad de los enfermos hospitalizados en todo el mundo la in- tolerancia a los preparados medicinales oscila entre el 6,4 % y el 25 % de todos los casos. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 74 05/09/11 01:10 Parte II APLICACIONES DE LA OZONOtERAPIA POR ESPECIALIDADES 75 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 75 05/09/11 01:10 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 76 05/09/11 01:10 5.1. Aterosclerosis El problema del tratamiento de la aterosclerosis y sus complicaciones, englobadas bajo la denominación de enfermedades isquémicas (corazón, encéfalo, extremidades), es extraor- dinariamente actual, y se investiga intensamente en todo el mundo. Todo ello está relacio- nado con la amplia diseminación de la enfermedad isquémica y con el hecho de que ésta constituye una de las causas más frecuentes de pérdida de la salud y de la capacidad para trabajar, así como de muerte. A pesar de haberse logrado algunos éxitos en el tratamiento y la prevención, continúa la búsqueda y la introducción de nuevos métodos curativos. En este capítulo, se expondrán los aspectos del tratamiento de la aterosclerosis con mezclas de ozono y oxígeno. La aplicación de la ozonoterapia como medio de tratamiento de la aterosclerosis, las afecciones ateroscleróticas vasculares y las enfermedades asociadas a ellas exige un examen minucioso de los mecanismos a través de los cuales las mezclas de ozono y oxígeno propor- cionan el efecto curativo. En la actualidad, no hay duda alguna sobre la intervención de la alteración del intercam- bio de los lípidos en la etiología y la patogenia de la aterosclerosis. El aumento de la con- centración de colesterol y de las lipoproteínas de baja densidad en el plasma sanguíneo es uno de los principales factores de riesgo de la aparición y el desarrollo de la aterosclerosis, por lo que, tanto en la profilaxis primaria como en la profilaxis secundaria de esta afección, el uso de medicamentos que inhiben la formación de colesterol en el organismo es amplio. Capítulo 5 Ozonoterapia en las enfermedades cardiovasculares 77 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 77 05/09/11 01:10 78 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones Existen datos sobre la acción hipolipidémica de la ozonoterapia. Hernández y cols. (1995) señalaron la disminución del colesterol en la sangre después del tratamiento con insuflaciones rectales; Bikov y cols. (2000), al estudiar los lipidogramas de 161 pacien- tes con enfermedad isquémica cardíaca (IAC) después del tratamiento con ozonoterapia, detectaron una auténtica disminución de los valores de colesterol total en un 18,4 %, de las lipoproteínas de baja y de muy baja densidad en un 28,7 %, y de los triglicéridos en un 17,2 %, así como un aumento de las lipoproteínas de alta densidad en un 3,7 %. En otros estudios realizados en pacientes con IAC con hipercolesterolemia inicial des- pués del tratamiento con ozonoterapia, la disminución de los valores del colesterol total fue del 10 %, de las lipoproteínas de baja densidad del 12,5 %, de los triglicéridos del 22 % y del coeficiente de aterogenia del 12 % (Maslennikov y cols., 2007). En el análisis de la diná- mica de los indicadores del intercambio de lípidos en pacientes con encefalopatías por tras- tornos circulatorios en el primer estadio, Gustov y cols. (1999) observaron, después del tratamiento con ozonoterapia, una disminución del 24,5 % de los valores de lípidos totales, del 6,4 % del colesterol total, del 7 % de las β-lipoproteínas y del 10,5 % de los triglicéridos. En el trabajo de Kamisheva y cols. (1998), se documenta la dinámica positiva de las alteraciones lipídicas después del tratamiento con ozonoterapia. Además de todo lo men- cionado, los cambios patológicos del metabolismo de los lípidos no sólo están condiciona- dos por la hipercolesterolemia, sino que también se revelan trastornos de la regulación de los procesos de los radicales libres. La modificación oxidativa de las lipoproteínas de baja densidad incrementa bruscamente su aterogenia. Ante la «teoría de los peróxidos» en la aterosclerosis, se considera que el papel patogé- nico de los procesos en los que intervienen radicales libres en la peroxidación de los lípidos es uno de los fundamentales en la actualidad. El refuerzo de la OLP en presencia de radicales libres en la aterosclerosis se desarrolla gracias al aumento del contenido de colesterol en las membranas biológicas de los tejidos vasculares en condiciones de hipercolesterolemia, y se valora como una reacción fisioló- gica normal, dirigida a la nivelación de la estabilidad de las características fsicoquímicas de la bicapa lipídica (Lankin y Tijaze, 2000). Sin embargo, el otro lado del proceso es la aparición en el torrente sanguíneo de lipoproteínas oxidadas por peróxidos, es decir, modi- ficadas, que son aterógenas. Su esencia anatomopatológica viene determinada, en primer lugar, porque las lipoproteínas modificadas lesionan, por su toxicidad, los revestimientos endoteliales de las arterias, lo que se considera el primer factor etiológico del proceso ate- rosclerótico; en segundo lugar, por la capacidad para acumularse con ayuda de los macrófa- gos en las células endoteliales de los vasos, en los puntos dañados, para transformarse des- pués en células espumosas, que son la base de la formación de las placas ateroscleróticas. Sumando los datos disponibles hasta la fecha, Sirkin y cols. (2001) señalan que las li- poproteínas de baja densidad modificadas por peróxidos pueden dañar el endotelio arte- rial, estimular la homeostasis de los monocitos en la íntima, detener la migración de los macrófagos desde esta última y aumentar la agregación de las plaquetas. Las lipoproteínas oxidadas por peróxidos detienen o inactivan el factor de relajación endotelial (óxido nítri- co), y estimulan la elaboración, por parte del endotelio, de vasoconstrictores, endotelinay prostaglandinas. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 78 05/09/11 01:10 Capítulo 5. Ozonoterapia en las enfermedades cardiovasculares • 79 Para ilustrar lo comentado anteriormente, se presenta un esquema de la participación de las reacciones de los radicales libres en el desarrollo de la aterosclerosis (fig. 5-1), toma- da del trabajo de Lankin y cols. (2000). Al mismo tiempo que se intensifican los procesos de los radicales libres de la OLP, dis- minuye la actividad de las enzimas antioxidantes del sistema. Con respecto a la función hepática, particularmente, esto hace que los hepatocitos empiecen a secretar intensamen- te lipoproteínas al torrente sanguíneo, posibilitando el posterior desarrollo del proceso aterosclerótico. Además, el exceso de productos de la OLP causa contracción de la musculatura lisa, alteraciones en la permeabilidad de los vasos y posibilidad de provocar espasmos en las arterias. Así, el aumento de lipoperóxidos en la sangre de pacientes con angina de pecho se produce en el marco de la disminución de la actividad de las enzimas que utilizan li- poperóxidos, en particular la glutatión peroxidasa. En este caso, es ilustrativo el hecho de que, en los pacientes con angina inestable, el aumento del contenido de lipoperóxidos y la disminución de la actividad de la glutatión peroxidasa se expresan en mayor grado que en los pacientes con angina estable (Sirkin y cols., 2001). La ozonoterapia con concentraciones bajas de ozono en la mezcla de ozono y oxígeno que se emplea en el tratamiento de las afecciones ateroscleróticas no aumenta tanto la pe- roxidación de los lípidos, sino que posibilita la activación de los sistemas antioxidantes de defensa y normaliza sus proporciones, eliminando de este modo la toxicidad de las lipopro- teínas, y disminuye su capacidad para deteriorar la pared vascular y para penetrar en ella. El estudio de la influencia de la ozonoterapia en el estado de los procesos OLP y las defensas antioxidantes confirma todo lo comentado anteriormente. Masik y cols. (1998) y Bikov y cols. (2000) observaron el debilitamiento de los procesos de OLP y el refuerzo de las defensas antioxidantes en pacientes con IAC, según los datos obtenidos con el método de bioquimioluminiscencia bajo la influencia de la ozonoterapia. En las afecciones ateroscleróticas vasculares, los episodios agudos en forma de infar- to de miocardio, angina inestable, hemorragia cerebral y trombosis de las arterias de los miembros inferiores tienen una base morfológica común: la alteración de la integridad del endotelio o la rotura de placas ateroscleróticas y trombosis en el sitio de la rotura o el de- fecto del endotelio, que conduce a un trastorno agudo de la circulación sanguínea. Como norma, en los trastornos arteriales agudos, los trombos se sitúan sobre los pun- tos de rotura o las grietas de las placas ateroscleróticas. La resistencia de las placas se de- termina por el estado de sus cápsulas «de envoltura», que separan el núcleo trombógeno, rico en lípidos, de la sangre. Las placas sensibles a la rotura se denominan «tempranas», y se caracterizan por presen- tar un núcleo grande y una envoltura delgada, que contiene una pequeña cantidad de células de músculo liso. La cápsula se debilita por la presencia de inflamaciones dentro de las placas, lo que se acompaña por infiltraciones de linfocitos T y de macrófagos. La reacción inflamato- ria se considera en la actualidad uno de los principales mecanismos del debilitamiento de la envoltura, ya que los macrófagos constituyen una fuente de enzimas que destruyen el coláge- no y otros elementos de la cápsula. Es importante señalar que las lipoproteínas de baja densi- dad oxidadas por peróxidos estimulan los macrófagos y los linfocitos T (Gratsianski, 1996). AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 79 05/09/11 01:10 80 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones Figura 5-1. Esquema de la participación de las reacciones de radicales libres en el desarrollo de la ateroesclerosis. Inducción de la oxidación de radicales libres de los lípidos en los macrocitos Disminución de la actividad de las enzimas antioxidantes Represión de la actividad de la 7α hidroxidasa colesterol Represión del catabolismo fermentativo del colesterol Secreción de los LPONP oxidados Disminución de la actividad de las enzimas antioxidantes Activación de la lipooxigenasa Reforzamiento de la migración de las células de los músculos lisos Aumento de la proliferación de la células de los músculos lisos Disminución de la actividad de las enzimas antioxidantes Represión de la biosíntesis de la prostaciclina Hipercolesterolemia LPONP oxidados Hiperlipoperoxidemia Lipoidosis Ateromatosis Trombosis Torrente sanguíneo AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 80 05/09/11 01:10 Capítulo 5. Ozonoterapia en las enfermedades cardiovasculares • 81 Los signos de inflamación (aumento del nivel de proteína C reactiva, fibrinógeno y otros) en presencia de estados vasculares agudos e inestables se observan también en el torrente sanguíneo, lo que se relaciona con la activación de los monocitos y los linfocitos. Los últimos producen citocinas, la interleucina 6 y la interleucina 8, que tienen acción in- flamatoria y coagulante. Se reconocen las propiedades antiinflamatorias del ozono en un amplio grupo de enfer- medades. La confirmación de su acción, en este caso, es la gran eficacia clínica en trastornos vasculares agudos (infarto de miocardio, hemorragia cerebral, angina de pecho inestable) y también los indicadores analíticos que muestran la disminución de la inflamación. La depresión de los procesos inflamatorios permite la estabilización de las placas ateroscleró- ticas. De acuerdo con todo ello, la utilización de la ozonoterapia puede considerarse como un método profiláctico de la afección aterosclerótica vascular progresiva. El programa terapéutico y profiláctico de la aterosclerosis será: Forma de aplicación Autohemoterapia mayor o infusión intravenosa de solución fisiológica ozonizada, o insu- flación rectal de una mezcla de ozono y oxígeno. Pauta terapéutica La infusión intravenosa de solución fisiológica ozonizada o la insuflación rectal de una mezcla de ozono y oxígeno se realizan en días alternos, con un total de 10-12 aplicaciones. La AHTM se aplica 2 veces a la semana, con un total de 6-8 aplicaciones. Las insuflaciones rectales se realizan a diario, en ciclos de 15-20 sesiones; el ciclo se realiza 2-3 veces al año, controlado por los lipidogramas. Sicheva (2003) demostró que la ozonoterapia, como método que no emplea fármacos de corrección de las alteraciones metabólicas, posee un efecto prolongado y puede reco- mendarse con objetivos profilácticos y terapéuticos. Según sus resultados después de la ozonoterapia, los indicadores de los lipidogramas se mantuvieron dentro de los límites normales durante 8 meses en el 54,3 % de los pacientes, y después de 14 meses en el 19,6 %. 5.2. Enfermedad isquémica cardíaca, angina de pecho, arritmias, cardioesclerosis aterosclerótica La principal forma de IAC es la angina de pecho (estenocardia, que traducido del griego significa contracción del corazón, lo que subraya la manifestación clínica más importante). La angina de pecho debe considerarse una enfermedad crónica caracterizada por episodios que consisten en una ausencia temporal de correspondencia entre el flujo sanguíneo coro- nario y las necesidades de aporte al miocardio, causada por una afección aterosclerótica de los vasos coronarios. El síntoma principal de la enfermedad es la aparición de dolor, que es la manifestación clínica de la isquemia miocárdica. La isquemia produce una serie de profundos trastornos en el metabolismo de las células, en particular en los miocardiocitos, AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 81 05/09/11 01:10 82 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentosterapéuticos e indicaciones que causan la disminución del intercambio energético y, como resultado, la reducción de la capacidad de contracción del corazón. Los eritrocitos son uno de los principales objetivos de la interacción del ozono con la sangre, lo que está relacionado con el hecho de que la membrana de los eritrocitos contiene gran cantidad de fosfolípidos con cadenas de ácidos grasos poliinsaturados. El ozono (áto- mos de oxígeno) se intercala en las posiciones de los dobles enlaces de los ácidos grasos, transformándolos desde compuestos de cadena larga en compuestos de cadenas cortas. Como resultado, la membrana de los eritrocitos se vuelve más elástica, lo que posibilita el aumento de la plasticidad y la movilidad de estas células, y mejora las características reo- lógicas de la sangre y la microcirculación. Bajo la acción del sistema del glutatión, se activa la glucólisis, que da lugar a un aumento del contenido de 2-3-difosfoglicerato e hidroge- niones, lo que constituye el mecanismo fundamental de la acción terapéutica del ozono, puesto que como resultado se debilita el enlace hemoglobina-oxígeno, facilitándose el des- prendimiento de oxígeno a los tejidos circundantes (Boiarinov y Smirnov, 1987; Sunnen, 1989; Peretiagin, 1991; Kontorschikova y cols., 1995). El efecto antihipóxico del ozono mediante la corrección de los cambios en los procesos de transporte y en la utilización del oxígeno en los tejidos fue demostrado en los estudios de Bikov y cols. (1998, 2000) sobre la cinética del metabolismo del oxígeno por el método de polarografía transcutánea en pacientes con IAC. El papel del ozono en los estados isqué- micos ateroscleróticos no se limita simplemente a mejorar el aporte de oxígeno, sino que participa en profundos procesos de intercambio, influyendo particularmente en los proce- sos de oxidación-reducción que tienen lugar en la cadena respiratoria de las mitocondrias. La formación de ATP (fosforilación oxidativa) tiene lugar en las mitocondrias, desde las que pasa al citoplasma y se transforma en fosfato de creatina, el cual se transporta hacia los sustratos que requieren energía; allí, con ayuda del oxígeno, pasa de nuevo a ATP. Por consiguiente, la acumulación y la velocidad del gasto de energía dependen directamente de la velocidad de nueva síntesis del ATP, que a su vez está condicionada por el grado de llegada de oxígeno. La energía del fosfato de creatina y del ATP se emplea en el trabajo de los canales de cal- cio y de potasio-sodio, que transportan los iones en contra del gradiente de concentración, y abastecen los procesos de acoplamiento y contracción de las miofibrillas, así como en los procesos de síntesis que se producen en el núcleo del miocardiocito. La isquemia provoca una serie de profundas alteraciones metabólicas en los miocar- diocitos, cuyo factor principal es la hipoxia que, a corto plazo, altera la síntesis del ATP en las mitocondrias, lo que conlleva el descenso del intercambio energético y, como conse- cuencia, la disminución de la capacidad de contracción del miocardio. La ozonoterapia posibilita una mejor utilización del oxígeno arterial al eliminar los es- tados de hipoxia y restaurar las funciones de las células. En los trabajos de Sicheva (2000, 2003), se señala el aumento de la función contráctil del miocardio usando como indicador la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (aumento en un 10,4 %) y de la capaci- dad de trabajo físico según datos de la veloergometría (aumento del volumen de trabajo realizado en un 31,6 % entre los hombres y en un 38,7 % entre las mujeres) después del tratamiento con ozonoterapia. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 82 05/09/11 01:10 Capítulo 5. Ozonoterapia en las enfermedades cardiovasculares • 83 En la aparición de alteraciones agudas de la circulación sanguínea coronaria tienen una importancia fundamental la agregación y la adhesión de los elementos propios de la sangre, en primer lugar los trombocitos y los eritrocitos. Entre los inductores inmediatos de estos procesos, se encuentran la trombina, el colágeno y las catecolaminas. En las afecciones ate- roscleróticas vasculares aumenta la cantidad de trombina; de su concentración depende la reversibilidad o irreversibilidad de la agregación de los trombocitos. La lesión endotelial en la afección aterosclerótica da lugar al contacto de los elementos propios de la sangre con el colágeno. Al igual que la trombina, el colágeno es un potente inductor de la liberación de com- puestos biológicamente activos que dan lugar a la agregación y la adhesión de los trombo- citos. Esta agregación y adhesión de los trombocitos contribuye a que se separen de ellos la histamina, la serotonina, el tromboxano A2 y otras sustancias que afectan a la pared vas- cular, directamente o a través de mediadores, y producen vasoconstricción de las arterias en las zonas afectadas. El estado funcional de los eritrocitos tiene una gran importancia en los procesos de adhesión y agregación de los elementos sanguíneos. El deterioro de los eritrocitos puede dar lugar a la formación de agregados eritocíticos intravasculares, el aumento de la visco- sidad de la sangre, la formación de trombos y la alteración de la microcirculación, ya que los eritrocitos poseen muchas sustancias que favorecen la adhesión y la agregación. En su superficie se absorben también muchos factores plasmáticos de la coagulación sanguínea: tromboplastina, compuestos similares al fibrinógeno y factores estabilizadores de la fibri- na, heparina, plasminógeno, sus activadores y sus inhibidores. La agregación de los elementos propios de la sangre y la liberación por ellos de sustancias biológicamente activas que poseen acción coagulante activan los factores serológicos de la coagulación sanguínea, y pueden dar lugar a la formación de trombos que estrechan, o in- cluso cierran, el espacio libre de las arterias, causando trastornos de la circulación sanguínea. El estudio de la influencia de la ozonoterapia en los indicadores de la hemostasia y la fibrinólisis en pacientes con afecciones ateroscleróticas vasculares de distintas localizacio- nes (Maslennikov y cols., 1997) reveló la acción positiva del tratamiento con mezclas de ozono y oxígeno. Se demostró la disminución de la capacidad de agregación de los trom- bocitos, el aumento de la actividad fibrinolítica y la hipocoagulación de la sangre, y la dis- minución del nivel de fibrinógeno (tabla 5-1). Es importante señalar que esta dinámica sólo se observó en los casos de los indicadores alterados y que tuvo un carácter moderado, desplazando los valores medios de los indicadores hacia los valores límites normales. De ese modo, la ozonoterapia ejerció una acción normalizadora en el sistema de la hemostasia. En las isquemias miocárdicas parciales y los infartos en formación que se desarrollan como resultado de la afección aterosclerótica vascular, se observa también el refuerzo de los procesos de la OLP en presencia de radicales libres, que constituyen la base de la lesión tisular. En la IAC se ha demostrado que la gravedad de la angina de pecho depende de los valores de la OLP, y se ha descrito el vínculo entre la intensificación de los procesos de la OLP en presencia de radicales libres y la manifestación de las lesiones miocárdicas (Kogan y cols., 1994). Como se expuso anteriormente, en dosis adecuadas, el ozono no sólo no es- timula los procesos de la OLP, sino que conduce a la activación de los sistemas de defensa AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 83 05/09/11 01:10 84 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones antioxidante, particularmente la fermentativa, mediante el aumento de la actividad de la superóxido dismutasa, y la catalasa, y también del glutatión, lo que permite la disminución de las reacciones de la OLP en presencia de radicales libres y evita la afectación isquémica de los tejidos. La disfunción endotelial es un factor patogénicofundamental que posibilita la progre- sión de la IAC, y que se caracteriza por la disminución de la vasodilatación dependiente del endotelio. Se considera que una de sus causas es el estrés oxidativo, que da lugar a la inactivación del óxido nitríco. Se ha demostrado la influencia positiva de la ozonoterapia en los indicadores que reflejan la función endotelial, lo que se relaciona con su acción positiva sobre las células endoteliales dañadas, mediante la activación de la enzima NO- sintetasa, formándose como resultado óxido nítrico, que tiene una acción vasodilatadora (Yakimenko y cols., 2003; Artemenko, 2004). Para realizar tratamientos diferenciados, se ha elaborado actualmente una clasificación que caracteriza la gravedad del estado de los pacientes con IAC, y les divide en clases cli- nicofuncionales (CCF). Los factores principales de la valoración son: estado de la circula- ción sanguínea y sus reservas, estado funcional y hemodinámica del miocardio, y capaci- dad de trabajo físico del organismo. • 1.ª CCF: la componen personas con angina de pecho inicial, poco frecuente, sin insuficiencia cardíaca, capaces de trabajar y con capacidad para el trabajo físico bas- tante elevada. • 2.ª CCF: se incluyen aquí los pacientes con angina de pecho de gravedad media, que no se produce todos los días, sin insuficiencia cardíaca y con una capacidad para el trabajo físico moderadamente disminuida. • 3.ª CCF: la constituyen pacientes con angina constante, diaria, y manifestaciones iniciales de insuficiencia cardiaca, que no pueden realizar trabajos físicos. • 4.ª CCF: son los enfermos más graves, con angina de pecho frecuente y en reposo, descompensación cardíaca manifiesta, no aptos para el trabajo físico y con una tole- rancia al esfuerzo extremadamente baja. tabla 5-1. Dinámica de los indicadores del sistema de coagulación de la sangre antes y después de la ozonoterapia. Indicador Antes del tratamiento Después del tratamiento 1. Agregación de los trombocitos con ADP ( %) 44,4 ± 4,9 39,7 ± 7,5* 2. Agregación de los trombocitos con ristocetina ( %) 30 ± 9,2 26,4 ± 6.9 3. Actividad fibrinolítica (min) 213 ± 48 194 ± 50* 4. tiempo de tromboplastina parcial activada (s) 36,6 ± 5,3 40,3 ± 7,3** 5. Fibrinógeno (g/l) 4,37 ± 0,9 3,02 ± 1,3 *- p<0,05 **- p<0,01 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 84 05/09/11 01:10 Capítulo 5. Ozonoterapia en las enfermedades cardiovasculares • 85 La clasificación de los enfermos con IAC desde las posiciones del tratamiento tradicio- nal obedece a la necesidad de designar las terapias, que serán diferentes entre los pacientes con distintos niveles de gravedad. La ozonoterapia es efectiva en los pacientes de todas las clases, desde las más leves hasta las más graves. Su efectividad crece con el aumento de la gravedad del estado del paciente, lo que está relacionado con el carácter multilateral de su acción, pero de un modo principal con la eliminación de la hipoxia tisular, que es mayor en los enfermos graves debido a la progresión de la insuficiencia cardíaca. Como se comentó anteriormente, en las áreas tisulares con una circulación sanguínea insuficiente, el aporte de oxígeno aumenta con la ozonoterapia, efecto que no se puede lograr con la ayuda de fármacos. Ésta es una condición extremadamente importante. Los principales grupos de preparados para el tratamiento de las enfermedades coronarias, entre los que se encuentran los nitratos, los bloqueantes β-adrenérgicos y los antagonistas del calcio, desempeñan la tarea de eliminar la isquemia miocárdica mediante el aumento del flujo sanguíneo externo, en relación con el efecto vasodilatador y mediante la disminución de las necesidades miocárdicas de oxígeno por la limitación del flujo sanguíneo hacia el corazón o la limitación de su capacidad de contracción. Se comprende que, debido al estrechamiento aterosclerótico de los vasos, no se pueden lograr valores óptimos de flujo sanguíneo coronario con estos preparados. Igualmente, sólo es posible disminuir hasta un nivel determinado las necesidades miocárdicas de oxígeno, ya que, en caso contrario, se puede desembocar en un funcionamiento deficiente del miocar- dio. Por lo tanto, el aumento del aporte de oxígeno, sin la inclusión de estos mecanismos, con ayuda de la ozonoterapia es, indudablemente, muy importante, ya que permite enfocar el tratamiento de las IAC desde nuevas perspectivas. Es importante señalar también que la aplicación de la ozonoterapia no se acompaña de la manifestación de efectos hemodinámicos. Mientras que los nitratos, los bloquean- tes β-adrenérgicos y los antagonistas del calcio aumentan el flujo sanguíneo coronario y disminuyen las necesidades de oxígeno por parte del miocardio, produciendo cambios evidentes en los indicadores de la circulación sanguínea, la acción antiisquémica de la ozo- noterapia no se asocia a influencias en la hemodinámica, lo que amplía considerablemente sus posibilidades curativas. La ozonoterapia puede aplicarse a pacientes con disminución de la frecuencia cardíaca y presión arterial baja, con diferentes alteraciones de la conducción, a los que no se pueden administrar betabloqueantes ni antagonistas del calcio o también a los enfermos en los que se advierte una intolerancia a los preparados antianginosos. Finalmente, en aquellos casos en los que no se logran suficientes resultados mediante el tratamiento con fármacos, la incorporación de la ozonoterapia permite alcanzar el efecto complementario deseado. El esquema de la aplicación de la ozonoterapia en las IAC es el siguiente: Formas de aplicación • Autohemoterapia mayor. • Insuflación rectal. • Administración intravenosa de 200 ml de solución fisiológica ozonizada. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 85 05/09/11 01:10 86 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones Pauta terapéutica Se emplea una de las formas de aplicación de la mezcla de ozono y oxígeno. El tratamiento será diferente dependiendo de la gravedad del estado del paciente, que se valora según la división en clases clinicofuncionales: • En enfermos de la 1.ª CCF, el tratamiento consiste en 6-8 sesiones. • En enfermos de la 2.ª CCF, el tratamiento consiste en 8-10 sesiones. • En enfermos de la 3.ª y la 4.ª CCF, el tratamiento consiste en 10-12 sesiones. Las primeras 2-3 sesiones de la administración intravenosa de la solución fisiológica ozonizada, de la insuflación rectal de la mezcla de ozono y oxígeno o de la autohemoterapia mayor se efectúan diariamente, y las siguientes de aplican en días alternos. En la autohe- moterapia mayor, las primeras 2-3 sesiones se realizan en días alternos, y las siguientes, dos veces por semana. Observaciones Si la ozonoterapia se inicia en el contexto de un tratamiento anterior, los fármacos con ac- ción coronaria no se suprimen inmediatamente, sino que las dosis se disminuyen paulati- namente en la medida en que mejore el estado del paciente. Cuando se prescribe la ozono- terapia a pacientes que están recibiendo medicamentos con acción anticoagulante (ácido acetilsalicílico, anticoagulantes) las dosis de éstos se reducen a la mitad o se interrumpe temporalmente su administración, regresando a los valores iniciales al final del tratamiento. Se recomienda el control de los indicadores de la coagulación. En la tabla 5-2, se muestran los resultados de la aplicación de la ozonoterapia a 142 pacientes de diferente gravedad. La mejoría del estado de los pacientes se manifestó en forma de disminución de los episodios de angina de pecho y del consumo de nitroglicerina. Los episodios anginosos se eliminaron totalmente en el 50 % de los pacientes después del tratamiento de ozonotera- pia; en el 41 % de los pacientes, los episodios disminuyeron a menos de la mitad. tabla 5-2. Resultados de la ozonoterapia en pacientes con cardiopatía isquémica. Nivel de gravedad Cantidad de pacientes Resultados del tratamientoBuenos Aceptables No satisfactorios 1.ª CCF 3 3 - - 2.ª CCF 82 74 6 2 3.ª CCF 50 45 4 1 4.ª CCF 7 7 - - Resultados del tratamiento en % 91 7 2 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 86 05/09/11 01:10 Capítulo 5. Ozonoterapia en las enfermedades cardiovasculares • 87 Bikov y cols. (1998) obtuvieron resultados similares aplicando la ozonoterapia a 34 pa- cientes con angina de 2.ª y 3.ª CCF en tratamientos en un sanatorio-balneario consistentes en 6-8 sesiones de administración intravenosa de solución fisiológica con una concentra- ción de ozono de 2,5-3 µg/ml. Como resultado, el 56 % de los enfermos disminuyó la dosis de nitratos que consumía, y el 18 % los eliminó completamente. Masik y cols. (1998) utilizaron una concentración de ozono menor (de 800 μg/l) a la salida del ozonizador en el tratamiento de 20 pacientes con angina de pecho, y obtuvieron resultados positivos en cuanto a la disminución de los episodios anginosos, el aumento de la tolerancia a esfuerzos físicos y la disminución del coeficiente de aterogeneidad. En las instalaciones para la ozonoterapia (Minenkov, Maksimov y cols., 2000), se recomienda una concentración de ozono de 2-5 mg para la administración intravenosa de 200-400 ml de so- lución fisiológica, y de 15-30 mg para insuflaciones rectales (volumen de gas de 100-200 ml). Al aplicarla a pacientes con arritmias, Zubeeva y cols. (2000) observaron la acción po- sitiva de la ozonoterapia. En un contexto de mejoría del estado de ánimo, con disminución de la disnea y los episodios anginosos, disminuyeron los síntomas de insuficiencia circula- toria y se observó una reducción de las crisis de arritmia ventricular y de las extrasístoles. Artemenko (2006) dirigió investigaciones sobre la restauración del ritmo sinusal con fármacos en pacientes con fibrilación auricular, y demostró que la aplicación de la ozo- noterapia en presencia de la versión cardiológica del medicamento amiodarona permite restablecer el ritmo sinusal en un mayor número de pacientes (77,2 % frente a 68 %). En los pacientes con fibrilación auricular que no responde al tratamiento farmacológico, la administración previa de solución fisiológica ozonizada aumentó la probabilidad de resta- blecimiento del ritmo sinusal. Así pues, todo lo comentado anteriormente confirma que las enfermedades acompañadas por alteraciones de flujo sanguíneo causadas por aterosclerosis cardiovascular pueden tra- tarse de un modo eficaz con ozonoterapia, que actuará sobre muchos eslabones patológicos importantes, y abrirá nuevos caminos y posibilidades para el tratamiento de esa patología. 5.3. Hipertensión arterial En la actualidad, se denomina enfermedad hipertensiva o «hipertensión esencial» al au- mento crónico y firme de la presión arterial sistólica o diastólica, en cuya etiología se halla un defecto genético estructural que produce una gran actividad de los mecanismos de la presión de acción prolongada. La principal teoría sobre el desarrollo de la enfermedad hipertensiva es la teoría de la disfunción endotelial. Los vasos del endotelio procesan gran cantidad de sustancias bioló- gicamente activas, entre ellas vasodilatadores, uno de los cuales es el óxido nítrico, y tam- bién vasoconstrictores: la angiotensina II, la serotonina, el tromboxano A. Estas sustancias determinan el tono de las células de los músculos lisos y regulan los procesos locales de la hemostasia. La disfunción endotelial es la alteración del equilibrio entre los mediadores que ensan- chan los vasos y los mediadores que los estrechan, con una disminución de la producción de los vasodilatadores y un aumento de la síntesis de los vasoconstrictores. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 87 05/09/11 01:10 88 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones Entre las funciones fundamentales del endotelio, se considera que una de las más impor- tantes es la producción del factor específico de la vasodilatación, el óxido nítrico (NO), que participa en la regulación del tono vascular (Gogin, 1997). En la enfermedad hipertensiva, se detecta una producción insuficiente o una destrucción acelerada del NO, o ambas cosas. La falta de NO desempeña un papel fundamental, no sólo en el aumento de la presión arterial, sino también en la aparición de graves complicaciones de la hipertensión, como in- farto cerebral, infarto de miocardio e insuficiencia renal, ya que el NO también es inhibidor de la agregación de los trombocitos, de la adhesión de los monocitos y de la proliferación de las células de los músculos lisos (Liamina y cols., 2001; Dupliakov y Emelianenko, 2001). La base del tratamiento moderno de la hipertensión arterial es la hipótesis de la nece- sidad de corregir la disfunción endotelial. No puede considerarse que la disminución de la presión arterial sin la normalización de las funciones del endotelio sea un objetivo clínico resuelto de forma eficaz. Uno de los mecanismos de la acción del ozono es la activación de la NO-sintetasa, que estimula la producción de NO por el endotelio vascular y, por consi- guiente, el efecto vasodilatador. Una de las causas de la disminución de la producción del NO endotelial puede ser el refuerzo de la generación de radicales libres; al aumentar la potencia de la defensa antioxi- dante con ayuda de la ozonoterapia, es posible evitar ese fenómeno. Según la teoría de las membranas de la enfermedad hipertensiva, el aumento de la pre- sión arterial se produce como resultado de la alteración de los mecanismos reguladores en el sistema de la circulación sanguínea, motivado por el déficit de energía a nivel celular. La disminución energética de las células se vincula a factores genéticos relacionados con cam- bios en las membranas que intervienen en la regulación del calcio intracelular (Postnov, 1998, 2000). Las mitocondrias realizan la entrega de energía a todos los tipos de tejidos. Es precisa- mente en las mitocondrias donde se produce la oxidación del combustible celular, funda- mentalmente ácidos grasos y glucosa, en un proceso en el que los electrones pasan de los sustratos orgánicos al oxígeno a través de la cadena respiratoria. La energía desprendida en este proceso se emplea en la formación del ATP, a partir del ADP y el fosfato. Uno de los principales puntos de utilización de la energía del ATP es el abastecimiento del trabajo de las bombas iónicas para mantener normal el gradiente de las concentraciones iónicas entre el citoplasma y el medio extracelular, algo que constituye una de las condiciones para la existencia de la forma de vida celular. La concepción de la patogenia de la hipertensión primaria a partir de la teoría de las membranas se basa en la alteración de la estructura y de las funciones de transporte ióni- co de las membranas celulares, que se demuestra por la disminución de la capacidad para mantener en el citoplasma de las células los valores normales del gradiente de concentra- ción de los iones más importantes (K+, Na+, Ca2+, Mg2+) con respecto al medio extracelular. La manifestación más significativa del defecto de la membrana es el aumento de la concentración de calcio libre del citoplasma, con la posterior adaptación funcional a la sobrecarga de calcio. El papel del calcio en la fisiología celular tiene una importancia ex- clusiva, ya que ejerce una influencia considerable en las características de los mecanismos intracelulares. La consecuencia fundamental de la elevación de la concentración de calcio AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 88 05/09/11 01:10 Capítulo 5. Ozonoterapia en las enfermedades cardiovasculares • 89 es la aparición de cambios estructurales en las mitocondrias, como el resultado de una dis- minución de la síntesis de ATP, que trae como consecuencia la disminución de la energía libre que ingresa en las bombas de las membranas. Todo esto lleva a que el funcionamiento de los sistemas de las membranas se organice a un nivel energético inferior. El aumento de lapresión arterial es una reacción compensadora del organismo ante la disminución de la energética celular. La aparición del exceso de calcio libre en el citoplas- ma modifica la interacción de las células con el nervio simpático, con el sistema endocrino y con otros sistemas de integración. Para conservar la magnitud singular de la respuesta fisiológica normal, la acción de la hormona o del mediador sobre la célula, deberá reforzar- se en concordancia. De este modo, la célula comienza a trabajar en un nuevo régimen de relaciones entre células y hormonas, que se denomina «reajuste», conservando su función en situación de una alteración de la regulación del calcio en la membrana. A causa de ello, todo el conjunto de células que forman los tejidos interactúa de nuevo con el sistema neu- rohormonal de integración desde dentro, desde el lado celular de los músculos, cambiando (aumentando) la actividad de estos sistemas, del nervio simpático, del eje hipotalámico- hipofisario-suprarrenal y del sistema de la insulina. De este modo, el aumento estable de la presión arterial se desarrolla en relación con el refuerzo de la actividad eferente simpática y otros sistemas de integración funcional, y está condicionado por la acumulación en las mitocondrias del exceso de calcio plasmático, por la posterior disminución de su función productora de energía y por el trastorno de los mecanismos de transporte iónico de las membranas. La presión arterial sistémica elevada es un estado natural de la circulación de la sangre, que se corresponde con la disminución de la energética celular, algo comprensible porque la acción de los fármacos antihipertensivos es transitoria, y la presión arterial elevada vuel- ve a su valor inicial inmediatamente después de su supresión. El efecto terapéutico principal del ozono es que es capaz de resolver el déficit de ener- gía a nivel celular, influyendo en los procesos reductores de energía que tienen lugar en las membranas. La interacción de las estructuras biológicas con el ozono se produce a través de un mediador universal, la adenilciclasa, que participa en la provisión de energía a las células. Actuando a través del sistema del glutatión, refuerza la glucólisis y otras vías de oxidación de la glucosa, aumentando el aporte de energía y condicionando así el efecto de su influencia en diversos órganos. Debido a la resolución del déficit de oxígeno y a la restauración del potencial electroquímico de los hidrogeniones, el ozono activa la ATPasa- H, que enlaza los procesos de respiración y fosforilación oxidativa en las mitocondrias, y participa en la síntesis del ATP. Además, el ozono normaliza la actividad de las bombas de transporte de K+, Na+, Ca2+-ATPasas, responsables de mantener el gradiente de los cationes correspondientes y de la formación del potencial eléctrico de la capa (Yakovleva, 1992; Kontorschikova, 1995; Belianin, 1997). La peroxidación de los lípidos también interviene en la patogenia y la progresión de la enfermedad hipertensiva. A causa de la disminución de la actividad de las Ca2+, Mg2+, K+, Na+-ATPasas, el aumento del contenido de calcio iónico intracelular y el cambio en las funciones de las membranas, cuando existe hipertensión, se produce la activación de la OLP. Los productos secundarios de la OLP influyen en el tono de los vasos arteriales, au- AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 89 05/09/11 01:10 90 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones mentándolo. En comparación con otros tejidos, los procesos de peroxidación son más in- tensos en la pared arterial, debido al relativamente escaso nivel de metabolismo y la elevada concentración de oxígeno en la sangre arterial. El efecto de los productos secundarios de la OLP tiene lugar a nivel de los receptores de las arteriolas, así como por influencia directa en la estructura y en las propiedades de barrera de las membranas celulares y subcelulares, responsables del transporte de calcio. En concentraciones terapéuticas bajas, el ozono estimula la síntesis intracelular de antioxidantes, lo que permite que en la célula tenga lugar la oxidación de ácidos grasos poliinsaturados, con fines energéticos. Según los puntos de vista contemporáneos, se con- sidera que los ácidos grasos poliinsaturados son una clase particular de «hormonas» in- tracelulares, que regulan a nivel genético la síntesis y la actividad de las principales enzimas del catabolismo de los ácidos grasos y también la peroxidación de éstos. Según los datos experimentales, durante la ozonoterapia aumenta el contenido de peróxidos y de mem- branas del retículo liso endoplásmico en los hepatocitos, es decir, las ultraestructuras con las que están enlazados los procesos de oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados. Por lo tanto, a nivel subcelular, la ozonoterapia puede considerarse como uno de los métodos eficaces para mantener la homeostasis energética del organismo (Lebkova, 1998). De todo ello, se puede concluir que la ozonoterapia es un método con una base patogénica para el tratamiento de la enfermedad hipertensiva, ya que actúa corrigiendo uno de los eslabones fundamentales de la patogenia: la disminución energética de las células. Ninguno de los fármacos antihipertensores propuestos hasta la fecha posee tales propiedades. En el tratamiento de la hipertensión, la ozonoterapia puede emplearse como método independiente, así como combinada con otros medicamentos. Como se demostró en al- gunas observaciones clínicas, sin el empleo de otros medios terapéuticos, de forma inde- pendiente, la ozonoterapia es eficaz en los pacientes que se encuentran en los primeros estadios de la enfermedad hipertensiva, con una hipertensión leve, de carácter lábil. En ellos, se obtuvieron resultados positivos fiables en el 70 % de los casos. Hay que recordar que la hipertensión arterial se intensifica a partir del momento en que se produce una depresión de las funciones hipotónicas del hígado, y se vuelve irreversible con el desarrollo de transformaciones estructurales en el corazón y en los vasos (arterio- nefroesclerosis), hipertrofia suprarrenal, etc. Esta es la razón por la que, en los pacientes con hipertensión grave, es recomendable combinar la ozonoterapia con fármacos antihi- pertensores, que tienen sus propios mecanismos de acción. Según los datos clínicos, esta combinación permitió utilizar dosis farmacológicas inferiores a las que se utilizan habitual- mente en el control de la presión arterial. Al cesar la ozonoterapia antes que el tratamiento farmacológico en solitario, disminuyeron o desaparecieron las manifestaciones clínicas de la enfermedad hipertensiva (dolor de cabeza, vértigos, dolor en la región cardíaca), algo que se observó concretamente en casos de pacientes que presentaban afecciones de los órganos diana: corazón y encéfalo. Esta afirmación se confirma con algunos resultados, en los que se muestra que se obser- va un efecto positivo de la aplicación de la ozonoterapia en el 92 % de los pacientes con IAC y en el 78 % de los pacientes con encefalopatía por trastornos circulatorios (Maslennikov y Kontorschikova, 1999; Maslennikov y cols., 2001). Al aplicar ozonoterapia a 49 pacientes AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 90 05/09/11 01:10 Capítulo 5. Ozonoterapia en las enfermedades cardiovasculares • 91 con enfermedad hipertensiva en segundo o tercer estadio y encefalopatía hipertensiva por trastornos circulatorios, Ivanchikov y cols. (2003) observaron la estabilización de la pre- sión arterial, la disminución de la intensidad de las cefaleas en el 79,5 % de los pacientes y la disminución de los episodios de estas últimas en el 88 % de ellos. Formas de aplicación • Insuflaciones rectales. • Autohemoterapia mayor. • Administración intravenosa de 200 ml de solución fisiológica ozonizada. Pauta terapéutica Se utilizará una de las formas de administración. El tratamiento con la administración in- travenosa de solución fisiológicaozonizada o con insuflaciones rectales se inicia con 2-3 sesiones seguidas, que se aplican después en días alternos, en 3-4 ocasiones; según la dis- minución de la presión arterial, la cantidad de sesiones se reduce a 2 por semana, y luego a una sesión semanal. La cantidad total de sesiones será de 10-12. La AHTM se realiza 2 veces a la semana, y el número de sesiones será de 6- 8. 5.4. Enfermedad arterial periférica (EAP) La aterosclerosis obliterante de los vasos sanguíneos de las extremidades inferiores es una de las enfermedades más frecuentes, se observa en el 3-5 % de la población masculina de entre 40 y 60 años de edad, y su frecuencia crece constantemente. Así, según los datos de Kirichenko y Skriabin (2003), en una de las regiones de San Petersburgo esta enfermedad afectaba en 1999 a 10,8 personas por cada 1.000 habitantes, a 12,3 en el año 2000, a 19,7 en el año 2001 y a 16,9 en el año 2002. El cuadro clínico de la aterosclerosis obliterante de los vasos de las extremidades infe- riores se manifiesta por diferentes síntomas de insuficiencia arterial: frialdad en las pier- nas, coloración cambiante, parestesias, ausencia o debilitamiento de los pulsos en los vasos principales, alteraciones tróficas de los revestimientos óseos y cambios ulcerosos-necróti- cos en las partes distales de las extremidades. El síntoma principal de la isquemia del tejido muscular de las extremidades inferiores es la coloración cambiante, y entre las manifesta- ciones más tempranas se encuentran el incremento de la sensibilidad al frío, la frialdad y el cansancio precoz de las mismas. La situación del paciente se caracteriza tanto por el estado del flujo sanguíneo prin- cipal, como por el estado funcional de las arteriolas y los capilares. Los trastornos de la microcirculación desempeñan un papel fundamental en el desarrollo y la evolución de la enfermedad. La clasificación más difundida de los enfermos, según el grado de manifestación de isquemia tisular en diferentes estadios, es la de Fontain R. y cols. (1968) modificada por Saveleb y cols. (tabla 5-3). AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 91 05/09/11 01:10 92 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones La ozonoterapia es un tipo de tratamiento prioritario para esta enfermedad, ya que no sólo puede utilizarse en el tratamiento múltiple. Al aplicarla independientemente, sin aña- dir fármacos ni otros medios terapéuticos, ejerce una acción positiva sobre las manifes- taciones clínicas de la enfermedad, y mejora considerablemente la calidad de vida de la mayoría de los enfermos. Esto se consigue con la mejoría de las propiedades reológicas de la sangre y de la circulación periférica, el aumento del contenido de oxígeno en la sangre arterial y la mejoría de la oxigenación de los tejidos. Atasov y cols. proporcionan datos interesantes al respecto, y valoran el efecto antihi- póxico de la ozonoterapia en pacientes con diabetes mellitus y afecciones vasculares en las extremidades inferiores ante diferentes vías de administración de solución fisiológica ozonizada. Se dividió a los pacientes en cuatro grupos. El primero de ellos estaba formado por aquellos a los que se administró, por diferentes vías, una solución fisiológica saturada con oxígeno puro. Al segundo grupo de pacientes se administró solución fisiológica ozo- nizada por vía intravenosa. En el tercer grupo, se incluyeron los pacientes que recibieron la solución fisiológica ozonizada por vía intraarterial, en la arteria epigástrica inferior del lado afectado, y los enfermos del cuarto grupo recibieron la solución fisiológica por vía intraó- sea, en el hueso calcáneo del miembro afectado. La dinámica de la presión de oxígeno en la piel del miembro afectado se presenta en la tabla 5-4, obtenida del estudio de estos autores, cuyos datos corroboran el aumento de la oxigenación de los tejidos. La publicación de Doroshkova y cols. (2003) señala las ventajas de la ozonoterapia. La aterosclerosis obliterante de los vasos de las extremidades inferiores se combina frecuen- temente con la IAC, y diversos fármacos usados en su tratamiento (p. ej., pentoxifilina) pueden causar el «síndrome de robo», a causa de la mejoría de la circulación sanguínea periférica. La ozonoterapia mejora el aporte de sangre tanto al corazón como a la periferia, por lo que su elección sería la más adecuada. Al utilizar la ozonoterapia, se ha empleado la división de los enfermos en grupos según el grado de expresión de la insuficiencia arterial crónica (IAC), que se usa para el trata- tabla 5-3. Estadios en el grado de manifestación de isquemia tisular. Estadio Significado 1 El dolor en la pierna se manifiesta sólo después de una marcha prolongada (más de 1.000 metros) 2a El dolor en la pierna se manifiesta después de andar entre 200 y 1.000 metros 2b La ambulación sin dolor llega a menos de 200 metros 3a Aparición de «dolor en reposo», que surge en posición horizontal 3b «Dolores en reposo» frecuentes, que obligan a bajar las piernas más de 3-4 veces durante la noche 4a Aparición de alteraciones necróticas en los dedos de los pies 4b Gangrena en los pies o las piernas AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 92 05/09/11 01:10 Capítulo 5. Ozonoterapia en las enfermedades cardiovasculares • 93 miento diferencial y las observaciones clínicas (Malinovski y Reshetnikov, 1990; Bolgov y cols., 2000): • IAC de primer grado: estadios 1 y 2a de la isquemia. • IAC de segundo grado: estadios 2b y 3a de la isquemia. • IAC de tercer grado: estadios 3b y 4 de la isquemia. Formas de aplicación • Autohemoterapia mayor, infusión intravenosa de solución fisiológica ozonizada o insuflación rectal de mezcla de ozono y oxígeno. • Autohemoterapia menor. • Estimulación, con mezcla de ozono y oxígeno, de los puntos activos de las extremi- dades inferiores. • Gasificación con mezcla de ozono y oxígeno en bolsa de plástico con exceso de presión. Pauta terapéutica El tratamiento se diferenciará dependiendo del grado de insuficiencia arterial crónica (IAC): • En los pacientes con IAC de primer grado, el tratamiento consiste en 10 sesiones de infusión intravenosa de solución fisiológica ozonizada o insuflación rectal de mezcla tabla 5-4. Presión parcial de oxígeno en la piel del miembro afectado ante diferentes modos de aplicación de ozonoterapia parenteral. Grupos de pacientes Antes de la ozonoterapia Al final de la sesión de ozonoterapia Una hora después de la sesión tras finalizar el tratamiento Grupo 1 n = 20 38,40 ± 1,5 - - 40,52 ± 1,12* Grupo 2 n = 20 38,00 ± 1,72 44,02 ± 0,92* 40,62 ± 1,12* 43,91 ± 1,07* Grupo 3 n = 10 37,20 ± 0,90 50,69 ± 1,15* 45,93 ± 1,12* 49,71 ± 1,51* Grupo 4 n = 10 37,95 ± 0,89 52,01 ± 0,99* 50,00 ± 1,18* 51,52 ± 1,72* *Diferencias significativas (p <0,05) con respecto al valor antes de la ozononoterapia. Grupo 1: pacientes a los que se administró solución fisiológica saturada con oxígeno puro a través de diferentes vías. Grupo 2: pacientes a los que se les administró solución fisiológica ozonizada por vía intravenosa. Grupo 3: pacientes que recibieron la solución fisiológica ozonizada por vía intraarterial, en la arteria epigástrica inferior del lado afectado. Grupo 4: pacientes que recibieron la solución fisiológica por vía intraósea en el hueso calcáneo del miembro afectado. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 93 05/09/11 01:10 94 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones de ozono y oxígeno, en días alternos, y 2-3 sesiones de AHTMn, que se aplican cada 3 días. Este esquema puede ser sustituido por 6-8 sesiones de AHTM. Se estimula- rán los puntos biológicamente activos en 2 sesiones. • En los pacientes con IAC de segundo grado, el tratamiento consiste en 10 sesiones de infusión intravenosa de solución fisiológica ozonizada o insuflación rectal, que se realizan en días alternos, y3-4 sesiones de AHTMn, que se aplican cada 3 días. Este esquema puede ser sustituido por 6-8 sesiones de AHTM. La estimulación de los puntos activos de las extremidades inferiores será en 4-5 sesiones a días alternos. En el tratamiento de este grupo de enfermos, se incluye la gasificación de las extremida- des inferiores en bolsa de plástico con presión en exceso, que se realiza durante 20 minutos con una concentración de ozono en la mezcla ozono-oxígeno de 5-6 µg/ml; se aplicarán 10 sesiones en total, en días alternos. • En los pacientes con IAC de tercer grado, el tratamiento consiste en 10-12 sesiones de infusión intravenosa de solución fisiológica ozonizada o insuflación rectal, que se realizan en días alternos, y 4-5 sesiones de AHTMn, que se aplican cada 3 días. Este esquema puede ser sustituido por 8-10 sesiones de AHTM. La estimulación de los puntos activos de las extremidades inferiores se hará en 4-5 sesiones. Es obligatoria la gasificación en bolsa de plástico con presión en exceso. Las sesiones se realizarán a días alternos en los enfermos que no presenten cambios tróficos en la piel del pie y la pierna, y a diario cuando existan cambios tróficos en la piel. Se aplicará un total de 10-20 sesiones, con una concentración de ozono en la mezcla de ozono y oxígeno de 5-6 µg/ml, y un tiempo de gasificación de 20-30 minutos. Cuando existan úlceras tróficas en las extremidades, se aplicará a los pacientes el tratamiento que se muestra en la tabla 5-5. La mejoría del estado de los pacientes comenzó, como norma, en la 5.ª-6.ª sesión, y se manifestó por la desaparición o la disminución del dolor en los músculos de la pantorrilla durante la marcha, multiplicándose por 2-3 la distancia de la ambulación sin aparición de dolor. Los cambios tróficos en la piel de las extremidades inferiores desaparecieron. En dos pacientes se logró resolver la gangrena que estaba apareciendo en los dedos de los pies. La tabla 5-5. Resultados de la aplicación de la ozonoterapia en pacientes con aterosclerosis obliterante de los vasos sanguíneos de las extremidades inferiores. Grado de insuficiencia arterial crónica Número de pacientes tratados Resultados del tratamiento Buenos Aceptables No satisfactorios IAC 1er grado 6 6 - - IAC 2º grado 109 106 2 1 IAC 3er grado 32 30 2 - Resultados del tratamiento (en %) - 96 3 1 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 94 05/09/11 01:10 Capítulo 5. Ozonoterapia en las enfermedades cardiovasculares • 95 realización de todo el conjunto de procedimientos de la ozonoterapia se acompañó de la clara restauración de la circulación periférica de la sangre, según los datos de la reovasogra- fía, y de una notable mejoría en la microcirculación. Después del tratamiento realizado, el efecto positivo perduró durante 4-5 meses y, a continuación, se repitieron las sesiones de ozonoterapia. Se logró así interrumpir la progresión de la enfermedad y conservar el nivel alcanzado de tolerancia a la ambulación. Lo resultados anteriores coincidieron con los de Barsukov y Zasorin (2003), que ob- servaron la mejoría del estado de los pacientes después de la ozonoterapia en forma de una disminución de los síntomas de isquemia crónica, un aumento de 2-4 veces la distancia de la marcha sin aparición de dolor, y una disminución del dolor en reposo y de los edemas en el 90 % de los pacientes. Se ha demostrado también la efectividad económica de la ozonoterapia. Durante la aplicación del tratamiento a 426 enfermos con aterosclerosis obliterante de los vasos san- guíneos de los miembros inferiores, de los cuales 223 recibieron ozonoterapia de forma ambulatoria en una de las policlínicas de la ciudad de San Petersburgo, Kirichenko y Skria- bin (2003) establecieron que la aplicación de la ozonoterapia fue más eficaz desde el pun- to de vista clínico que la del esquema habitual de tratamiento recomendado en muchos libros y manuales (pentoxifilina, nicotinato de xantinol, solución fisiológica). El coste del tratamiento con ozonoterapia fue de 327 rublos; los gastos en fármacos para el tratamiento tradicional fueron de 658 rublos. Se evaluó el efecto del tratamiento combinado de ozonoterapia y fármacos, cuyo coste se valoró en 976 rublos. Sin embargo, sus indicadores clínicos fueron los mejores, y en el análisis de los resultados a largo plazo se estableció que era suficiente realizarlo 2 veces al año, mientras que para mantener en situación estable a los enfermos tratados sólo con ozonoterapia o sólo con medicamentos se necesitaban 3-4 tratamientos. De este modo, a lo largo de un año, los gastos económicos de los pacientes a los que se aplicó ozonoterapia fueron de 981-1.308 rublos, los de los enfermos que recibieron el tratamiento tradicional con fármacos fueron de 1.974-2.632 rublos y los gastos de los que recibieron el tratamiento combinado fueron de 1.952 rublos. Los autores concluyeron que, como método de prevención en el tratamiento de la aterosclerosis obliterante vascular de los miembros inferiores en una consulta ambulato- ria, la ozonoterapia es más efectiva, tanto desde el punto de vista clínico como desde el económico. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 95 05/09/11 01:10 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 96 05/09/11 01:10 6.1. Artritis reumatoide La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica y sistémica del tejido con- juntivo con alteraciones destructivas-erosivas vasculares, en la que están alteradas la in- munidad humoral (factor reumatoide) y la inmunidad celular. En la inflamación de la ar- tritis reumatoide interviene el sistema inmunológico, y se acompaña de la proliferación impetuosa de sinoviocitos, comparable con la proliferación que se observa en los procesos tumorales. Son factores etiológicos los factores infecciosos (estreptococos del grupo B, mi- coplasmas, retrovirus, virus de Epstein-Barr) y la presencia de predisposición. El inicio de la enfermedad consiste en la afectación, por los factores etiológicos, de los revestimientos sinoviales y en la lesión de las estructuras endoteliales, por lo que se produ- ce una acumulación de células inmunocompetentes en la sinovia (linfocitos B, linfocitos T colaboradores activados, macrófagos) que sintetizan diferentes citocinas: interleucina 1, interferón γ y factor de necrosis tumoral, que presentan una acción inflamatoria. Como resultado, se agrava la lesión endotelial y aumenta la permeabilidad vascular. En la cavidad vascular penetra una gran cantidad de neutrófilos que, al ser destruidos por la fagocitosis de los inmunocomplejos, liberan enzimas lisosómicas y diferentes mediadores de la infla- mación. Todo ello conduce a la aparición de inflamación y, a continuación, al desarrollo de cambios destructivos en los revestimientos sinoviales y, posteriormente, en los cartílagos. La acumulación de productos de descomposición estimula, a su vez, el proceso autoin- munitario, la hiperproducción de anticuerpos, entre ellos del factor reumatoide, que es Capítulo 6 Ozonoterapia en las enfermedades musculoesqueléticas y del tejido conjuntivo 97 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 97 05/09/11 01:10 98 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones un autoantígeno para el fragmento Fc de las IgG agregadas, es decir, un anticuerpo del anticuerpo, y también del colágeno y otros componentes. Los trastornos de la inmunidad celular y humoral descritos determinan el carácter crónico de la sinovitis, la lesión en los tejidos cercanos a las articulaciones, los cartílagos y huesos subcondrales, y también dan lugar a manifestaciones sistémicas, en particular la vasculitis reumatoide. Con esta últi- ma se relacionan algunas afecciones sistémicas, como la neuropatía isquémica, las úlceras crónicas en las piernas y otras. Las afecciones sistémicas de órganos internos (corazón, pulmones), también se relacionan con el desarrollo de procesos granulomatosos a causa de la infiltraciónlinfoide progresiva. La acumulación de productos inmunológicos de la degradación de los componentes vasculares de los tejidos conjuntivos, de concentraciones patológicas de enzimas de la coagulación, fibrinolíticos, sistema de la calicreína, anticuerpos, inmunocomplejos circu- lantes, mediadores de la inflamación, aminas biógenas y productos de la peroxidación de los lípidos posibilita el desarrollo intensivo del síndrome de intoxicación endógena. Por el mecanismo de desarrollo y la forma de expresarse, la intoxicación endógena en la artritis reumatoide es comparable con los procesos que condicionan el crecimiento tumoral. Se sabe que la ozonoterapia es un potente factor para la eliminación de la intoxicación endógena. Actuando a través de la optimización de los sistemas microsómicos de los he- patocitos y el fortalecimiento de la filtración hepática, el ozono posibilita la eliminación de esta complicación, que determina la gravedad del curso de la enfermedad. El proceso anatomopatológico se agrava por la aparición de hipoxia. Los trastornos sistémicos de la microcirculación y la hipoxia tisular se fortalecen entre sí, hacen que con- tinúe el proceso inflamatorio y contribuyen a su cronicidad. El efecto antihipóxico de la ozonoterapia se basa en la saturación de la sangre con oxígeno, la estimulación de su aporte a los tejidos y la mejoría de la viscosidad de la sangre, y en la microcirculación contribuye a la normalización de los procesos de oxidación-reducción que tienen lugar en las cadenas respiratorias de las mitocondrias. Esto último mejora significativamente la formación de ATP, y condiciona la acumulación y la velocidad del consumo de energía en las células, en particular de las inmunocompetentes, lo que, a su vez, conlleva la optimización de la acti- vidad del sistema inmunológico. Finalmente, la resolución de la intoxicación endógena, la eliminación de la hipoxia, que conduce a la normalización del sistema inmunológico favorece la limitación del proceso inflamatorio. Formas de aplicación • Insuflación rectal. • Autohemoterapia mayor. • Administración intravenosa de 200 ml de solución fisiológica ozonizada. • Administración periarticular de una mezcla de ozono y oxígeno. Pauta terapéutica La ozonoterapia se emplea en el contexto de un tratamiento basal. Se utiliza como método independiente en casos de intolerancia o alergia a los fármacos habituales de una patología AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 98 05/09/11 01:10 Capítulo 6. Ozonoterapia en las enfermedades musculoesqueléticas y del tejido... • 99 concreta; en este caso, se utiliza uno de los procedimientos de influencia general. El trata- miento con la administración intravenosa de solución fisiológica o con insuflación rectal se empieza con la prescripción de 2-3 sesiones diarias, tras lo cual se pasa a sesiones a días alternos (3-4); dependiendo de la mejoría del estado del paciente, el número de sesiones se disminuye hasta 2 por semana y, a continuación, a una sesión semanal; el número total de sesiones es de 15-20. La autohemoterapia mayor se realiza 2 veces por semana, y se aplican 10-15 procedimientos. La administración periarticular de la mezcla de ozono y oxígeno se realiza en días alter- nos durante todo el tratamiento. La inyección intraarticular de la mezcla se realiza 1-2 veces por semana; la cantidad total de sesiones es de 4-6. Autohemoterapia mayor en 100 ml de sangre Semana de tratamiento Concentración O3 (µg/ml) Volumen O3 (ml) Dosis (mg) Primera 15 125 1,9 Segunda 20 125 2,5 tercera 40 110 4,4 Cuarta 45 110 4,9 Quinta 50 110 5,5 Se completarán 15 sesiones. Autohemoterapia menor en 5 ml de sangre Semana de tratamiento Concentración O3 (µg/ml) Volumen O3 (ml) Dosis (mg) Primera 15 5 0,075 Segunda 20 5 0,10 tercera 30 5 0,15 Cuarta 35 5 0,175 Quinta 45 5 0,225 Se completarán 15 sesiones. Vía rectal Semana de tratamiento Concentración O3 (µg/ml) Volumen O3 (ml) Dosis (mg) Primera 15 100 1,5 Segunda 30 120 3,6 tercera 35 150 5,2 Cuarta 40 200 8,0 Frecuencia diaria; se completarán 20 sesiones y se repetirá el ciclo cada 3 meses. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 99 05/09/11 01:10 100 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones Infiltraciones intraarticulares Las infiltraciones se realizan 2 veces por semana, durante 4 semanas. Dependiendo de la articulación, el volumen de ozono médico a administrar variará desde 2 ml hasta 10 ml, y las concentraciones, entre 10 µg/ml y 20 µg/ml. Hay que señalar que un grupo de autores recomiendan concentraciones mayores de ozono para las inyecciones intraarticulares. Así, Cherbakova (2003) aplica la mezcla de ozono y oxígeno con una concentración de ozono de 40 µg/ml. Yakovleva y cols. (2003) consideran que la administración intraarticular de una solu- ción fisiológica ozonizada con una concentración de ozono de 2 µg/ml en un volumen de 3-5 ml (dependiendo del tamaño de la articulación) es más eficaz que la inyección de una mezcla de ozono y oxígeno. Fahmy (1982) describió los buenos resultados de la aplicación de la ozonoterapia en el marco de un tratamiento basal, empleando la AHTM con dosis de ozono de 2-4 mg e inyec- ciones intraarticulares de mezclas de ozono y oxígeno con concentraciones de 7-30 µg/ml. En el trabajo de tesis de Zhuravleva (2003) se presentan los resultados del tratamiento de pacientes con artritis reumatoide en segundo estadio con el mismo tratamiento basal. En uno de los grupos (el grupo basal), se empleó la administración intravenosa de una solución fisiológica ozonizada; en la tabla 6-1, se muestra la valoración general (clínica y analítica) del tratamiento. En los pacientes del grupo basal ya se observaron mejorías desde el primer día después del inicio de la ozonoterapia, y se detectó: disminución de la debilidad y el cansancio, au- mento de la actividad física y mejoría del sueño. En el grupo de control, las mejorías co- menzaron unos 7-10 días después de iniciarse el tratamiento. Bajo la influencia del ozono, disminuyeron los valores medios del período de entorpecimiento matutino, los índices de dolor articular y muscular, el índice de hinchazón (p≤0,01) y la asimetría en la tempera- tura de la piel (p≤0,001), y se observó una disminución de los indicadores clínicos de la enfermedad de 16,8 ± 0,42 hasta 7,38 ± 0,67 grados (p≤0,001). Estos cambios aparecieron antes y fueron más intensos que en el grupo de comparación. También se observó una dis- minución significativa de los valores de fibrinógeno, de seromucoide y de hidroxiprolina, lo que apoya el hecho de una recesión más rápida tanto de los episodios clínicos como de los indicadores analíticos de la artritis reumatoide. Se observó una influencia positiva más rápida en los indicadores inmunológicos. Al cabo de un promedio de 14-15 días, se produ- jo un aumento del nivel de los linfocitos T colaboradores y una disminución de la cantidad de los linfocitos T citolíticos (killers o asesinos), un aumento de la actividad fagocítica de tabla 6-1. Resultados de la ozonoterapia en pacientes con artritis reumatoide. Grupo de pacientes Número de pacientes Resultados del tratamiento Excelentes Buenos Aceptables No satisfactorios Basal 70 18 39 10 3 Control 70 - 28 26 16 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 100 05/09/11 01:10 Capítulo 6. Ozonoterapia en las enfermedades musculoesqueléticas y del tejido... • 101 los neutrófilos, y una disminución de la hiperinmunoglobulinemia de las clases A, M y G, en comparación con el grupo de control después de 20-22 días. La disminución manifiesta de la actividad inflamatoria observada ya a partir de los 5-7 días siguientes al comienzo de la administración de la ozonoterapia permitió disminuir la dosis de fármacos no esteroideos y glucocorticoides, reduciendo así al mínimo el riesgo de aparición de efectos secundarios. Los resultados de las observaciones al cabo de 3 años demostraron quela ozonoterapia disminuye la frecuencia de las recidivas, y que puede ser utilizada para su profilaxis. 6.2. Osteomielitis de los huesos largos tubulares La osteomielitis se produce como resultado de la lesión de una embolia séptica desde focos purulentos (forúnculo, angina, pielonefritis, mastitis) o ante la presencia de septicemia, y también por el paso de la inflamación desde los tejidos blandos circundantes. Puede aparecer osteomielitis después de traumatismos y operaciones. La localización típica es la metáfisis de los huesos largos, y se desarrolla con frecuencia en la columna ver- tebral. En el periodo agudo, el pus se acumula en los espacios medulares óseos y se abre camino hacia el exterior, formando una fístula. Las articulaciones adyacentes pueden in- corporarse al proceso, apareciendo una sinovitis o una artritis purulenta. La ozonoterapia ocupa un nicho especial en el tratamiento de los enfermos con esta afección, ya que permite alcanzar una mejoría significativa en el proceso de la herida, pro- duciendo la rápida separación de la masa necrótica, la maduración de la granulación, la potenciación de la acción de los fármacos sobre la microflora patógena, y posibilita la elimi- nación de la toxicidad endógena (Ruchkina y Zaitsev, 2007; Tujanov y cols., 2007) Formas de aplicación • Solución fisiológica ozonizada para los vendajes. • Gasificación con mezcla de ozono y oxígeno en bolsa de plástico. • Autohemoterapia mayor. • Infusión intravenosa de solución fisiológica ozonizada. • Autohemoterapia menor. • Infiltración intraósea de solución fisiológica ozonizada. Pauta terapéutica Se realiza un tratamiento múltiple, incluyendo todos los tipos de ozonoterapia menciona- dos. Los procedimientos locales se realizarán del siguiente modo (Zaitsev, 2000): después del tratamiento de la herida con peróxido de hidrógeno, se tapona la cavidad de la misma con una gasa estéril humedecida en agua bidestilada. En el fondo de la herida, se coloca un tubo de drenaje de polivinilo, a través del cual se administra la mezcla de ozono y oxígeno con una concentración de ozono de 2,5-5 µg/ml. Durante todo ese tiempo, el miembro se encuentra en una bolsa de polivinilo. Hacia el final del procedimiento, la herida taponada se cubre con papel encerado. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 101 05/09/11 01:10 102 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones Esos procedimientos se realizan 1 o 2 veces al día, dependiendo de la manifestación del proceso purulento, y se prolongan hasta la desaparición de la supuración y el cierre de las fís- tulas. Las infusiones intravenosas de solución fisiológica ozonizada se administran diariamen- te durante 3 días y, a continuación, en días alternos. La AHTMn se realiza en días alternos. La administración intraósea de solución fisiológica ozonizada se realiza diariamente los primeros 3 días, y a continuación, en días alternos. La cantidad total de infusiones intrave- nosas es de 10-12; el número total de sesiones de AHTMn es de 4-5, y el de administra- ciones intraóseas, de 10-15. La infusión intravenosa de una solución fisiológica ozonizada y la autohemoterapia menor pueden sustituirse por la autohemoterapia mayor, en un total 6-8 sesiones en días alternos. La aplicación de este tratamiento permite suprimir el síndrome de dolor hacia el segun- do o tercer día, eliminar la secreción purulenta entre el tercer y el quinto día, y la aparición de granulación en forma de partículas finas hacia el séptimo u octavo día. La aparición de epitelio en los bordes se observa desde el décimo día, y a partir del quinto día los cultivos de muestras obtenidas de las heridas suelen dar resultados negativos. Urazgildeev y cols. (2003) demostraron la acción de corrección inmunológica de la ozonoterapia, valorando enfermos con osteomielitis crónica de los huesos largos como afectados de un estado de déficit inmunológico. En las investigaciones sobre la composi- ción poblacional de los linfocitos y la actividad funcional de los neutrófilos, ellos estable- cieron que durante el proceso del tratamiento, en el marco de un movimiento moderado de la composición poblacional de los linfocitos, se observaba un aumento notable de la actividad fagocítica de los neutrófilos. La inclusión de la ozonoterapia en el tratamiento quirúrgico múltiple les permitió resolver la osteomielitis crónica en 48 de 51 enfermos. 6.3. Artritis supurante Formas de aplicación • Lavado intraarticular mediante punciones con solución fisiológica ozonizada. • Drenaje articular mediante el flujo de una solución fisiológica ozonizada. • Infusión intravenosa de solución fisiológica ozonizada. • Autohemoterapia menor. • Administración intraarticular y periarticular de una mezcla de ozono y oxígeno. • Autohemoterapia mayor. Pauta terapéutica Se realiza la punción de la articulación, evacuándose el contenido purulento y lavando con solución fisiológica ozonizada hasta obtener de la cavidad articular aguas de lavado limpias. Si el tratamiento con punciones no es eficaz, será necesario instalar un sistema para el lavado de la cavidad articular mediante el flujo de una solución fisiológica ozonizada. Para ello, se realizan microcortes en las superficies laterales de la articulación y se instalan microdrenajes en la cavidad articular, cosiéndolos y fijándolos a la piel. En uno de los mi- crodrenajes se administra, de forma ininterrumpida y mediante goteo, una solución fisio- AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 102 05/09/11 01:10 Capítulo 6. Ozonoterapia en las enfermedades musculoesqueléticas y del tejido... • 103 lógica ozonizada (la ozonización de la solución fisiológica se realiza constantemente por burbujeo). La concentración de ozono en la solución es de 4-5 µg/ml. Los lavados por punción o los drenajes mediante flujo se realizan hasta que empieza a desaparecer el proceso inflamatorio, pero no durante menos de dos días. Una vez que la inflamación cesa, se separa el sistema de drenaje y se realiza la administración intraarticular y periarticular de la mezcla gaseosa de ozono y oxígeno. En total, se realizarán 4-5 sesiones. En el contexto del tratamiento local, se realizará la administración intravenosa de solu- ción fisiológica ozonizada. Hasta que cese el proceso inflamatorio, se realizará diariamente y después, en días alternos, durante un total de 10-12 sesiones; la AHTMn se aplica en 4-5 sesiones. Las infusiones intravenosas de solución fisiológica ozonizada y la autohemoterapia me- nor pueden sustituirse por 10-12 sesiones de autohemoterapia mayor en días alternos. Observaciones: es obligatoria la inmovilización de la articulación hasta la desapari- ción del proceso inflamatorio supurante. 6.4. Artrosis La artrosis es la más frecuente de las afecciones de las articulaciones, representando casi el 80 % de todas las patologías articulares. La morbilidad aumenta con la edad, y se encuentra en el 97 % de las personas mayores de 65 años. La base de la enfermedad la constituyen los cambios distróficos y la posterior destruc- ción de los cartílagos y de las superficies articulares, así como las reacciones secundarias de los tejidos óseos, la osteoesclerosis subcondral y el crecimiento excesivo de los bordes. Habitualmente, se afectan las grandes articulaciones de las extremidades inferiores, co- xofemorales y de la rodilla, que son las que soportan las mayores cargas. Entre las articula- ciones pequeñas, las de la muñeca son las que sufren esta afección con frecuencia. El síntoma principal es el dolor, que se manifiesta al principio sólo en algunas circuns- tancias, al realizar determinadas cargas: subir o bajar escaleras, permanecer de pie duran- te largo tiempo y pasar rápidamente al estado de reposo. Posteriormente, se advierte un aumento constante del dolor, que adquiere un carácter persistente y surge con cualquier carga, la aparición de sinovitis y la deformación de las articulaciones. Al prescribirla ozonoterapia, se tiene en cuenta sus posibilidades para la mejoría trófica de los tejidos articulares y también el efecto analgésico del ozono. Como método terapéu- tico independiente, se utiliza en las formas iniciales de artrosis. Los estadios posteriores de la enfermedad necesitan la combinación con tratamiento farmacológico y procedimientos fisioterapéuticos. Según los resultados de Cherbakova (2003), el efecto analgésico después de la administración intraarticular de una mezcla de ozono y oxígeno puede empezar a apreciarse en unos 10-15 min. Formas de aplicación • Administración intraarticular de una mezcla de ozono y oxígeno. • Administración periarticular subcutánea de una mezcla de ozono y oxígeno. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 103 05/09/11 01:10 104 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones • Autohemoterapia menor. • Infusión intravenosa de una solución fisiológica ozonizada o insuflación rectal de una mezcla de ozono y oxígeno. Pauta terapéutica El tratamiento debe ser múltiple. La administración intraarticular de una mezcla de ozo- no y oxígeno se realizará en días alternos, y se alternará con las infusiones intravenosas se solución fisiológica ozonizada (o con las insuflaciones rectales de una mezcla de ozono y oxígeno) y la administración de la mezcla de ozono y oxígeno. La AHTMn se realiza una o dos veces a la semana. La artrosis incipiente se trata durante 2-3 semanas; la más avanzada, durante 4-5 semanas. Grechko (2000, 2003) y Scherbakova (2003) consideran que para alcanzar el efecto clínico es suficiente con la administración de 3-5 inyecciones intraarticulares de la mezcla gaseosa, debiéndose realizar las sesiones con intervalos de 2-3 a 5-7 días. Según los resulta- dos, en los enfermos de hasta 50 años, la ozonoterapia proporciona un periodo prolongado sin dolor (7-9 meses en la mayoría de los casos). En los pacientes de mayor edad, este pe- riodo es de 2-3 meses, después del cual, para conservar el efecto, se recomienda repetir las inyecciones intraarticulares una vez cada 1,5-2 meses. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 104 05/09/11 01:10 7.1. Diabetes mellitus La diabetes mellitus es una enfermedad que se acompaña de la presencia de hipergluce- mia y que está determinada por una insuficiencia absoluta o relativa de insulina, debida a alteraciones en la capacidad del páncreas para producirla en las cantidades necesarias para satisfacer las necesidades metabólicas del organismo. La diabetes mellitus es de dos tipos: tipo I o insulinodependiente, que es la diabetes que suele observarse en los jóvenes y que se caracteriza por un déficit absoluto de insulina que necesita insulinoterapia de sustitución, y tipo II o no insulinodependiente, que es la diabe- tes que suele observarse en los adultos y que presenta una insuficiencia relativa de insulina. Entre otras causas, la diabetes mellitus puede deberse a factores hereditarios, infeccio- nes víricas y alteraciones inmunológicas, y es una enfermedad genéticamente dependien- te. La predisposición genética a la diabetes de tipo I está relacionada con defectos en el sistema de los genes HLA-B8, B-15, B18, DRW-3 o DRW4. El sistema HLA determina la sensibilidad de las células a los antígenos víricos o influye en el grado de expresión de la inmunidad antivírica hacia los virus trópicos β de la rubéola congénita, la parotiditis epi- démica, la infección por el virus coxsackie B4, la hepatitis vírica y otros, que conducen a la destrucción de las células β, que a su vez causan la formación de autoanticuerpos, con las posteriores reacciones citotóxicas. El aumento de las necesidades de insulina en la diabetes de tipo II se relaciona con defectos genéticos del eslabón posreceptor de los tejidos insulinodependientes. La insufi- Capítulo 7 Ozonoterapia en las enfermedades endocrinas y metabólicas 105 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 105 05/09/11 01:10 106 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones ciencia absoluta o relativa de insulina causa la alteración de todos los tipos de intercambio. Disminuye la entrada de glucosa a la célula y, por lo tanto, se altera la función básica de los hidratos de carbono (la energética), y las células tienen «hambre» de energía, lo que obli- ga a conectar las vías endógenas de formación de glucosa a partir del glucógeno y las proteí- nas, aumentando la gluconeogénesis. Sin embargo, esta glucosa tampoco puede asimilarse completamente, de nuevo a causa de la insuficiencia de insulina. Disminuyen la vía de las pentosas fosfato y la glucólisis aeróbica, y se duplica la hiperglucemia y la insuficiencia energética. En los eritrocitos, aumenta la concentración de hemoglobina glucosilada, que no transporta oxígeno, lo que conduce a la hipoxia de los tejidos. Disminuye la biosíntesis y se activa la descomposición de las proteínas, y empiezan a prevalecer los procesos cata- bólicos. Esto produce la disminución de los macroergos en los músculos esqueléticos y en el miocardio, condicionando la debilidad muscular. Además, se altera la síntesis de los lípidos a partir de sustratos alimenticios, y se fortale- ce su descomposición. Se activan los procesos de la OLP. Se refuerza la lipogénesis endó- gena, con la acumulación de sustratos mesotélicos del metabolismo de los lípidos: cuerpos cetónicos y productos aterógenos. Además de una hiperglucemia mayor de 6,6 mmol/l en ayunas y mayor de 11,5 mmol/l después de las comidas, el cuadro clínico de la diabetes mellitus consta de los siguientes sín- tomas: poliuria, sed, debilidad, adelgazamiento con apetito elevado, escozor cutáneo, supu- ración de afecciones traumáticas, afecciones del sistema nervioso periférico, angiopatías. El aumento prolongado de las concentraciones de glucosa en la sangre en la diabetes mellitus produce cambios irreversibles en los vasos sanguíneos, los riñones, el sistema ner- vioso y las estructuras oculares. Según los datos procedentes de diferentes autores, después de 15 años con la enfermedad el 2 % de los pacientes se quedan ciegos, y en un 10 % apare- cerán serios trastornos visuales. El síndrome del pie diabético se observa en el 30 % al 80 % de los enfermos; casi el 50 % de las amputaciones no traumáticas de las extremidades de- ben realizarse a causa de complicaciones de la diabetes mellitus (Maksimov y cols., 2000). Al igual que en otras enfermedades, en la diabetes mellitus la ozonoterapia ocupa uno de los lugares principales en cuanto a efectividad, algo que está relacionado con el hecho de que, por su mecanismo de acción, el ozono realiza una serie de procesos fundamentales que condicionan su acción positiva. En primer lugar, el ozono aumenta la permeabilidad de las membranas celulares a la glucosa, algo que se logra con ayuda de la estimulación de la vía de las pentosas fosfato y la glucólisis aerobia (que están deprimidas en la diabetes), lo que posibilita la disminución de la hiperglucemia gracias a una mejor entrada de oxígeno en los tejidos (fig. 7-1). Pavlovskaia y cols. (1998) observaron un grupo de 70 personas, compuesto por enfer- mos con diabetes insulinodependiente y no insulinodependiente. Después del tratamiento con ozonoterapia, el nivel medio de hiperglucemia en ellos disminuyó en un 26 %. En un tercio de los pacientes, la dosis de insulina administrada se disminuyó en un 16 %. En la cuarta parte de los pacientes con diabetes no insulinodependiente, se redujo la dosis de antidiabéticos orales en un 32 %. Ambos procesos (estimulación de la vía de las pentosas fosfato y la glucólisis aerobia) fortalecen la producción de glutatión, que participa en la síntesis de glucógeno y grasa AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 106 05/09/11 01:10 Capítulo 7. Ozonoterapia en las enfermedades endocrinas y metabólicas • 107 a partir de la glucosa. Se produce la oxidación de la glucosa hasta los productos finales. Como resultado, se restaurala función básica de los hidratos de carbono (la energética), se suprime el «hambre» energética de los tejidos, y se inhibe la vía de la formación endógena de glucosa a partir de glucógeno y proteínas, es decir, se inhibe la gluconeogénesis. Dismi- nuye la descomposición de las proteínas, y se reducen los procesos catabólicos, disminu- yendo también los procesos de la OLP. Es decir, el ozono cumple una serie de funciones que son propias de la insulina. El otro factor importante consiste en que, ante la activación del intercambio de glucosa en los eritrocitos por la acción del ozono, se refuerza la formación del 2,3-difosfoglicerato, cuyo aumento desplaza la curva de disociación de la oxihemoglobina hacia la derecha y po- sibilita una mejor llegada de oxígeno a los tejidos. Dado que en los enfermos con diabetes mellitus predomina la denominada hemoglobina glucosilada, en la que el enlace con el oxí- geno es muy estable, y la hipoxia de los tejidos, que aparece como resultado de ese hecho, determina la gravedad de la enfermedad, la eliminación de la hipoxia por la acción de la ozonoterapia desempeña un papel que es casi el más importante en el proceso de curación. En el trabajo de Pavlovskaia (1998), se demuestra la disminución de los valores de la hemoglobina glucosilada en todos los enfermos tratados con ozonoterapia. Atiasov y Ga- zin (2000) observaron un descenso de la glucemia en 5-14 mmol/l, y una disminución del Figura 7-1. Dinámica del nivel de glucosa en la sangre de un paciente de 50 años con diabetes no insulinodependiente durante la aplicación de ozonoterapia. 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Día de tratamiento N iv el d e gl uc os a en s an gr e AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 107 05/09/11 01:10 108 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones 70 % de la concentración de hemoglobina glucosilada después del tratamiento con ozono- terapia en enfermos descompensados. Según sus datos, en esos pacientes se observó (en mayor medida que en los pacientes del grupo de control) un aumento del pH y una dismi- nución del déficit de bases amortiguadoras, desapareció la hipoxemia arterial, y se detectó un aumento de las diferencias entre el oxígeno arterial y el venoso. Después del tratamiento con ozonoterapia, disminuyeron los niveles de urea, colesterol y fibrinógeno. La acción positiva de la ozonoterapia en la microcirculación y en los procesos metabó- licos, junto con el descenso de las concentraciones de glucosa, colesterol y triglicéridos, se tradujo en la mejoría de las propiedades reológicas de la sangre y de los indicadores de la coagulación sanguínea, en la normalización del nivel de la OLP y en el aumento de la actividad de los sistemas antioxidantes, basándose en la fluorimetría láser, el análisis de los parámetros de la coagulación, y en la dinámica del malonildialdehído y de los dienos conjugados (Maksimov y Tartinov y cols., 2000; Gazin, 2000). Al disminuir la hiperglucemia, mejorar la entrada de glucosa en los tejidos, aumentar el abastecimiento de oxígeno y eliminarse la hipoxia, la ozonoterapia evita la aparición de los procesos relacionados con la escasa entrada de glucosa en los tejidos: acumulación de sor- bitol en los tejidos, que favorece el desarrollo de cataratas, neuropatías y microangiopatías; formación de glucosoaminoglicanos, que constituyen la base de las artropatías, y síntesis de las glucoproteínas que dan lugar a la aparición de angiopatías progresivas. El ozono se emplea como medio profiláctico y terapéutico en pacientes de edad avanza- da con diabetes mellitus que presentan afecciones ateroscleróticas del sistema cardiovascu- lar, como la IAC, la encefalopatía por trastornos circulatorios o la aterosclerosis obliterante de vasos de las extremidades inferiores. El mecanismo de acción del ozono en estas enfer- medades se expone en el capítulo correspondiente. Al aplicar la ozonoterapia para tratar la diabetes mellitus, es necesario considerar su acción inmunomoduladora. Esto es especialmente importante en la diabetes insulinode- pendiente, en la que las reacciones citotóxicas, debidas a los antígenos y los anticuerpos en presencia de las formas autónomas y las formas inducidas por virus de la enfermedad, conducen a la destrucción de las células β. En presencia de esas mismas formas, se elabora el anticuerpo para la insulina administrada, inactivándola. En la diabetes no insulinodependiente, es característica la depresión de la inmunidad, lo que determina la tendencia a las infecciones crónicas (pielonefritis) y afecciones puru- lentas (forúnculos). Todo lo que se ha expuesto anteriormente justifica el uso del ozono en esta patología, basándose en sus propiedades inmunomoluladoras. Los esquemas de tratamiento recomendados son los siguientes. Formas de aplicación • Insuflación rectal de una mezcla de ozono y oxígeno. • Autohemoterapia mayor. • Autohemoterapia menor. • Administración subcutánea (infiltración) de una mezcla de ozono y oxígeno. • Administración de una mezcla de ozono y oxígeno en los puntos biológicamente activos. • Administración intravenosa de una solución fisiológica ozonizada. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 108 05/09/11 01:10 Capítulo 7. Ozonoterapia en las enfermedades endocrinas y metabólicas • 109 Pauta terapéutica Pueden combinarse las siguientes técnicas (Protocolos AEPROMO, 2010, del sitio web www.aepromo.org). Autohemoterapia mayor en 150 ml de sangre Semana de tratamiento Concentración de O3 (µg/ml) Volumen de O3 (ml) Dosis (mg) Primera 15 125 1,9 Segunda 20 125 2,5 tercera 30 150 4,5 Cuarta 35 150 5,2 Quinta 40 150 6,0 Se completarán 15 sesiones. Autohemoterapia menor en 5 ml de sangre Semana de tratamiento Concentración de O3 (µg/ml) Volumen de O3 (ml) Dosis (mg) Primera 15 5 0,075 Segunda 20 5 0,10 tercera 30 5 0,15 Cuarta 35 5 0,175 Quinta 40 5 0,20 Se completarán 15 sesiones Vía rectal (puede usarse esta vía como única o combinada con AMTM o AMTMn) Semana de tratamiento Concentración de O3 (µg/ml) Volumen de O3 (ml) Dosis (mg) Primera 15 120 1,8 Segunda 25 150 3,7 tercera 35 150 5,2 Cuarta 40 200 8,0 Frecuencia diaria; se completarán 20 sesiones y se repetirá el ciclo cada 3-4 meses. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 109 05/09/11 01:10 110 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones En los pacientes con pie diabético como complicación: • Se insistirá en el reposo; el miembro debe mantenerse en una posición que favorez- ca el drenaje linfático. • Se seleccionará un esquema de tratamiento sistémico y se combinará con curas locales. • Las curas deberán realizarse, preferiblemente, a diario, en el siguiente orden: − Se desinfecta la lesión con agua ozonizada (1.000 ml de agua destilada que se ozoniza a un flujo continuo durante 15 minutos a concentraciones altas de 80 µg/ml). − A continuación, se coloca una bolsa en el miembro ulcerado y se aspira mediante vacío para extraer todo el aire de su interior. − Se insufla la bolsa con concentraciones de 60 µg/ml, y se mantiene durante 20- 30 minutos. Una vez controlada la infección, se reducen las concentraciones a 30 y 20 µg/ml, y se espacian las sesiones. − Antes de retirar la bolsa, se aspira nuevamente mediante vacío. − Finalmente, se aplica aceite ozonizado en la lesión, que deberá permanecer oclui- da hasta la próxima cura. Al principio, el índice de peroxidación del aceite debe ser elevado (800-1.200 IP); cuando aparece tejido de granulación y ya no hay infección, la concentración se reduce a 400-600 IP. Las curas deben ser diarias. La base del tratamiento son las administraciones intravenosas de una solución fisiológi- ca ozonizada o las insuflaciones rectales de una mezcla de ozono y oxígeno, que se realizan en días alternos, o la autohemoterapia mayor, que se realiza 2 veces por semana, enun total de 10-12-15 sesiones. Los otros procedimientos se prescriben dependiendo del tipo de diabetes mellitus y de la presencia de complicaciones. En el caso de la diabetes mellitus de tipo II, se incorpora la administración de la mezcla de ozono y oxígeno en los puntos biológicamente activos, según los esquemas aceptados generalmente. Si existen indicios de déficits inmunológicos secundarios (enfermedades purulentas, inflamatorias), se aplicarán, de forma complementaria, infiltraciones subcutá- neas con una mezcla gaseosa en los focos purulentos, o se utilizará la AHTMn durante 6-8 sesiones en días alternos. Observaciones Debido a que el ozono posee propiedades hipoglucemiantes, a lo largo del tratamiento es necesario el control constante de las glucemias y la corrección de las dosis de los prepara- dos hipoglucemiantes. En las tablas 7-1 y 7-2 se muestran los resultados del tratamiento en 90 pacientes con diabetes mellitus de los tipos I y II. En los datos de las tablas se observa que el efecto del tratamiento fue favorable tanto en los pacientes insulinodependientes como en los no insu- linodependientes, y se manifestó por descenso de la hiperglucemia, disminución de la sed, y desaparición del escozor en la piel y de la debilidad, entre otros. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 110 05/09/11 01:10 Capítulo 7. Ozonoterapia en las enfermedades endocrinas y metabólicas • 111 Uno de los principales indicadores del éxito en el tratamiento de la diabetes mellitus es lograr compensar el estado de los pacientes. Los criterios de la compensación en la diabetes no insulinodependiente son: • Normalización de la masa corporal, buen estado de ánimo y conservación de la ca- pacidad de trabajo. • Glucemia en ayunas de 5-6 mmol/l y no mayor de 11 mmol/l durante el día. • Ausencia de glucosuria. • Ausencia de hipoglucemia. • Nivel de hemoglobina glucosilada inferior al 7 %. • Indicadores normales del intercambio de lípidos. Los criterios de la compensación en la diabetes insulinodependiente son los siguientes: • Ausencia de quejas y conservación de la capacidad de trabajo. • Glucemia en ayunas de 6-7 mmol/l y no mayor de 12 mmol/l durante el día. • Disminución de la glucosuria. • Niveles de hemoglobina glucosilada inferiores al 9 %. • Indicadores normales de lípidos en sangre y del proteinograma. • Indicadores normales de la inmunidad celular y humoral. tabla 7-1. Resultados de la ozonoterapia en pacientes con diabetes mellitus de tipo I. Nivel de gravedad Número de pacientes Resultados del tratamiento Buenos Aceptables No satisfactorios Leve - - - - Medio 16 14 2 - Grave 10 10 - - Resultados del tratamiento ( %) 92 8 - tabla 7-2. Resultados de la ozonoterapia en pacientes con diabetes mellitus de tipo II. Nivel de gravedad Número de pacientes Resultados del tratamiento Buenos Aceptables No satisfactorios Leve 14 14 - - Medio 45 38 - 7 Grave 5 5 - - Resultados del tratamiento ( %) 89 - 11 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 111 05/09/11 01:10 112 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones La mayoría de los pacientes logran alcanzar la compensación con la aplicación de la ozonoterapia. Según los datos que se muestran en la figura 7-2, después del tratamien- to con ozonoterapia la cantidad de pacientes compensados aumenta casi 4 veces, y la de pacientes descompensados disminuye 5 veces (Pavlovskaia y cols., 1998; Maslennikov y Kontorschikova, 1999). Fue significativo el hecho de que los pacientes que recibieron el tratamiento pudieron reducir el uso de preparados hipoglucemiantes en un 20-25 %. El efecto del tratamiento con ozonoterapia tuvo una duración de 3 a 6 meses. La ozonoterapia es también muy eficaz en el tratamiento de formas complicadas de la diabetes mellitus . Así, a causa de la retinopatía que se produce en estos pacientes, se observa una disminución de la agudeza visual y alteraciones del fondo de ojo, en forma de microaneurismas, hemorragias internas puntuales, finamente jaspeadas, y exudados sóli- dos blandos. Tras el tratamiento con ozonoterapia, los pacientes percibieron una «mayor claridad» visual subjetiva. Desde un punto de vista objetivo, aumentó la agudeza visual, y disminuyó la cantidad de hemorragias internas y de exudados blandos en el fondo de ojo (Maksimov y cols., 2000). Fernández y cols. (1997) realizaron un estudio comparativo de dos grupos de pacientes con diabetes mellitus y complicaciones neuroangiopáticas. En uno de los grupos, se aplicó el tratamiento en forma de insuflación rectal con mezcla de ozono y oxígeno; en el otro, se usó oxígeno puro. Los resultados fueron los siguientes: el estado de ánimo general mejoró Figura 7-2. Efectividad de la ozonoterapia en pacientes con diabetes mellitus. Antes del tratamiento Después del tratamiento 10% 40% 59% 9% 19% 40% Compensado Descompensado Subdescompensado AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 112 05/09/11 01:10 Capítulo 7. Ozonoterapia en las enfermedades endocrinas y metabólicas • 113 en ambos grupos; sin embargo, la mejoría de la conductividad, en forma de aumento sig- nificativo de la amplitud y velocidad del recorrido de las señales de las secciones proximal y distal del nervio peroneo, tan sólo se documentó en el grupo tratado con ozono, y la dinámica de estos indicadores estuvo ausente en el grupo que recibió solamente oxígeno. Además, sólo en el grupo tratado con ozono se observó una disminución de las concentra- ciones de la hemoglobina glucosilada y de la hiperglucemia. Una de las complicaciones más frecuentes de la diabetes es el síndrome del pie dia- bético, cuya variante más grave es la supurante-necrótica. A causa de la angiopatía de las extremidades inferiores, al principio aparece isquemia de los tejidos, y a continuación se manifiesta la destrucción de éstos con la posterior adición del proceso supurante-necró- tico. En la zona de la afección, aparecen productos de la descomposición de las células, microorganismos y toxinas de origen microbiano. Bajo la influencia de la inflamación supurante local, se activan en el organismo los pro- cesos de la OLP, y se produce una acumulación de inmunocomplejos circulantes, produc- tos del metabolismo alterado y detritus. Todo ello altera la homeostasis, la reología de la sangre y la microcirculación, y agrava las alteraciones de las membranas celulares y de las enzimas respiratorias intracelulares. Los cambios señalados en los enfermos con diabetes mellitus desembocan en el agotamiento de los mecanismos de adaptación, y en la altera- ción de las funciones de los órganos y de los sistemas, apareciendo una insuficiencia mul- tiorgánica por intoxicación endógena. El curso agudo y recidivante, la tendencia a la rápida progresión y las limitaciones de las posibilidades del tratamiento tradicional son caracterís- ticos de este tipo de complicaciones. En los pacientes con síndrome del pie diabético, la ozonoterapia asociada al tratamien- to local en los focos purulentos necróticos y el efecto metabólico general permitió dismi- nuir casi dos veces el plazo de limpieza de las heridas de masas purulentas necróticas, así como el desarrollo de procesos regenerativos. Hizo posible la disminución del tiempo de internamiento hospitalario en 9-11 días con respecto a los pacientes tratados con métodos tradicionales, y logró disminuir 1,7 veces el número de amputaciones de extremidades, así como también la invalidez y el número de fallecimientos (Moshurov y Gliantsev, 1998; Beliaev y cols., 2000; Gazin, 2000). Las observaciones clínicas de Belianin (1997) sobre la evolución de la tuberculosis pul- monar en los pacientes con diabetes mellitus a los que se aplicó ozonoterapia demostraron que ésta no sólo proporciona un efecto hipoglucemiante, sino que también influye posi- tivamente en la evolución del proceso especifico. La administración intravenosa de una solución fisiológica ozonizada conllevóuna disminución importante de los síntomas de la intoxicación, que se manifestó por la reducción o la eliminación de la infectación bacteria- na masiva de micobacterias tuberculosas. Particularmente demostrativa fue la eliminación del rechazo al tratamiento con pre- parados antituberculosos bajo la influencia del ozono. Analizando los mecanismos de la acción terapéutica del ozono, el autor señala su capacidad para: • Compensar la diabetes mellitus. • Aumentar la energética alterada de las células fagocíticas. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 113 05/09/11 01:10 114 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones • Fortalecer la capacidad de proliferación de los linfocitos. • Fortalecer la hemopoyesis y aumentar la «vía de los colaboradores» CD-4 en pre- sencia del déficit inmunológico secundario. El autor subraya el carácter único de la acción del ozono en esta categoría de enfermos, en los que activa el cambio en el macroorganismo y lo reprime en el microorganismo. En las membranas del macroorganismo, el ozono interactúa con las oxidasas de prácticamente todas las células. A través del ozono, se activa la adenilatociclasa, mediador que participa en el abastecimiento energético de las células. Actuando sobre el sistema del glutatión, el ozono fortalece la glucólisis y las demás vías de oxidación de la glucosa, aumenta el aporte energético y determina, de ese modo, el efecto de la influencia sobre múltiples órganos. El ozono produce una acción completamente opuesta en la membrana de las células de los microorganismos, donde, al inactivar los grupos SH, produce un efecto antibacteriano. Todo ello tiene lugar por el bloqueo de los receptores de las membranas por los ozónidos. Todos los datos que se exponen en este capítulo atestiguan la influencia del ozono en diferentes eslabones de la patogenia de la diabetes mellitus, lo que explica la gran efectivi- dad de la ozonoterapia en el tratamiento tanto de las formas no complicadas como de las formas complicadas de esta enfermedad. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 114 05/09/11 01:10 8.1. Bronquitis crónica La bronquitis crónica es una enfermedad que se caracteriza por una afección inflamatoria difusa y progresiva de las paredes de los bronquios, acompañada de hipersecreción, que presenta agravamientos y remisiones. Según la determinación del grupo de expertos del VOZ, los pacientes con bronquitis crónica son aquellos que presentan tos y expectoración durante no menos de 3 meses al año, durante 2 años, descartando otras enfermedades de las vías respiratorias superiores, bronquios y pulmones que pudieran ocasionar estos síntomas. La bronquitis crónica figura entre las enfermedades observadas con mayor frecuencia. Según los datos del VOZ, hacia el año 2020, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica ocupará, a nivel mundial, el quin- to lugar en cuanto a difusión y el tercer lugar entre las causas de muerte. Bajo la influencia de distintos factores (polvo, humo, monóxido de carbono y, funda- mentalmente, tabaquismo), en el árbol bronquial no sólo se producen cambios morfológi- cos, sino que también se alteran las funciones de barrera defensiva de los bronquios, que se activan al comienzo de las enfermedades y luego se agotan. Esto causa la activación de los procesos de la OLP, con acumulación de radicales libres en los tejidos, que tienen efectos nocivos sobre las células y desempeñan un papel importante en la patogenia de enferme- dades broncopulmonares, en el contexto de una insuficiencia progresiva de agentes anti- oxidantes e inmunológicos. Como resultado, se produce una hipertrofia e hiperfunción de las glándulas bronquiales, y una alteración de la actividad del epitelio ciliar de la mucosa bronquial, lo que conlleva la aparición de flemas viscosas e insuficiencia mucociliar. Los Capítulo 8 Bronquitis crónica 115 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 115 05/09/11 01:10 116 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones trastornos en la función de drenaje bronquial posibilitan la conjunción con inflamaciones asépticas de las infecciones broncopulmonares (virus respiratorios, diferentes bacterias), cuya actividad y recidivas dependen de forma significativa de la inmunidad local de los bronquios (Aleksandrova, 1995). Dependiendo de la presencia y la expresividad de los trastornos de la ventilación, se definen dos formas de bronquitis crónica: obstructiva y no obstructiva. Suele hablarse de bronquitis crónica no obstructiva cuando el paciente no presenta difi- cultad respiratoria, sino que tan sólo refiere tos con expectoración. Esta forma de bronqui- tis crónica se caracteriza por una gran capacidad de fijación de los virus RC y coronavirus, que son capaces de multiplicarse en las divisiones más pequeñas de las vías respiratorias, disminuir la secreción de IgA, que es la que responde de la defensa local, así como de dis- minuir la actividad fagocítica de los neutrófilos de la sangre periférica. Un factor no deseable, que determina en gran medida el pronóstico, es la aparición de alteraciones obstructivas en el árbol bronquial. La bronquitis crónica obstructiva se carac- teriza por una tríada de síntomas: tos, expectoración y disnea, que es el síntoma principal. El engrosamiento de las capas mucosa y submucosa produce una bronquitis obstructiva a causa de la hiperplasia del epitelio y de las glándulas bronquiales, edema, infiltración infla- matoria y fibrosis de las paredes, con estenosis u obliteración de los bronquios y bronquío- los más pequeños, y espasmos bronquiales. Todo ello viene determinado por trastornos significativos de la reactividad inmunológica que se desarrolla en presencia de la bronquitis crónica obstructiva. En estos pacientes, se observa la asociación de muchos componentes de los virus respiratorios y bacterias, y se advierte la incapacidad para la eliminación activa de los factores infecciosos y la persistencia de los virus (Chmelev y cols., 1996). La defensa antiinfecciosa insuficiente se manifiesta por la disminución de la actividad de los linfocitos T en el período de empeoramiento y por el desequilibrio de las células inmunorreguladoras a causa de la disminución de los niveles de linfocitos T colaboradores y el aumento de la actividad supresora. Se observa una intensa disminución de los niveles de IgA e IgG secretados en el suero sanguíneo. La supresión de los eslabones celulares y humorales de la actividad, que se manifiesta bruscamente, se conserva en los enfermos con bronquitis crónica obstructiva tanto en el periodo de agudización como en la remisión. Es- tas alteraciones son más significativas en los pacientes con insuficiencia respiratoria grave y enfisema pulmonar agudo. Los síntomas clínicos dependen del calibre de los bronquios afectados: la tos, con ex- pectoración o sin ella, es característica de la afectación de los bronquios mayores, mientras que la disnea progresiva es más frecuente en las afecciones de los bronquíolos. La bronquitis crónica se desarrolla gradualmente, y durante muchos años, exceptuando los episodios periódicos de tos, no se manifiesta de forma alguna. Con el tiempo, y como resultado de empeoramientos repetidos, la tos se vuelve constante, y la expectoración au- menta y adquiere un carácter purulento. La progresión de la enfermedad y la incorporación de los bronquíolos al proceso conlleva una alteración manifiesta de la ventilación pulmo- nar y de la permeabilidad de los bronquios, con la aparición de disnea, primero ante esfuer- zos físicos, y luego también en reposo. La presencia de obstrucciones durante la progresión de la enfermedad conduce al desarrollo de esclerosis pulmonar, enfisema pulmonar con AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 116 05/09/11 01:10 Capítulo 8. Bronquitis crónica • 117 insuficiencia respiratoria y atelectasia, con la aparición de neumonía y cor pulmonale con insuficiencia cardíaca derechaLos logros en el tratamiento de la bronquitis crónica son bastante modestos, particu- larmente en el estudio del asma bronquial. En los últimos decenios, los enfoques sobre el tratamiento de la bronquitis crónica prácticamente no han variado. En Rusia, se reduce en esencia a la administración de antibióticos y broncodilatadores. El tema de la curación de la bronquitis crónica con antibióticos es complejo. Si bien su utilización es indudablemen- te útil en los casos graves, existen muchos trabajos sobre el desarrollo de complicaciones graves, entre ellas candidiasis y alteraciones de la inmunidad, por lo que la inclusión de nuevos métodos en el arsenal de medios terapéuticos es un tema de actualidad. Las propiedades inmunomoduladoras del ozono tienen una importancia determinante en el tratamiento de la bronquitis crónica. La ozonoterapia posibilita la normalización de la respuesta inmunitaria antiinfecciosa del organismo en la infección vírica y bacteriana, lo que se manifiesta en la alteración de la inmunidad local y general, que se encuentra dis- minuida en la bronquitis crónica. Como resultado del tratamiento, en el contenido de los bronquios y de las células de las mucosas y también de la sangre periférica se detecta un aumento del número total de linfocitos T y de linfocitos T colaboradores, que estimulan la proliferación de linfocitos B y la producción de anticuerpos. En el suero sanguíneo se incrementa el nivel de IgA y de IgM. Aumenta la cantidad de inmunocomplejos circulantes y la actividad de los neutrófilos fagocíticos, y se normalizan los indicadores de IgA en el contenido bronquial. A medida que cesa la enfermedad, aumenta la actividad supresora en los bronquios, lo que determina la idoneidad de la respuesta inmunitaria. Se activan las capacidades absor- bentes de los monocitos y neutrófilos de la sangre periférica, lo que posibilita la elimina- ción de los estimulantes. El tejido respiratorio del pulmón contiene un exceso de ácidos grasos insaturados, que son sustratos de la OLP, lo que, en presencia de la patología, aumenta la posibilidad de que se produzcan las reacciones de radicales libres en el sistema broncopulmonar. En las investigaciones de los últimos años, se ha demostrado que los oxidantes (formas activas del oxígeno) desempeñan un papel fundamental en la patogenia de las enfermeda- des pulmonares crónicas obstructivas, ya que producen un desequilibrio en el sistema de oxidantes-antioxidantes, posibilitando la aparición del denominado «estrés oxidativo», que se caracteriza por la producción excesiva de las formas activas del oxígeno por las célu- las fagocíticas, lo que causa el deterioro de los tejidos propios y adyacentes. La OLP es una manifestación de la acción nociva de las formas activas del oxígeno, que alteran las funcio- nes de barrera de las membranas biológicas y producen, en consecuencia, la transforma- ción de la integridad y las funciones de las células (fermentativa, receptora, de transporte de iones), y conducen finalmente a su destrucción y muerte. Con ayuda de la ozonoterapia, se consigue corregir la situación de los radicales libres y la activación de la defensa antioxidante del organismo. Según los datos de Bikov y cols. (2001), en esta categoría de pacientes se observa, durante el tratamiento con ozonoterapia, un au- mento estadísticamente significativo de los indicadores que reflejan la actividad antioxidante en general, junto con una disminución importante de la oxidación por peróxidos lípidicos. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 117 05/09/11 01:10 118 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones Uno de los principales problemas de la ozonoterapia es su utilización en la bronquitis obstructiva, donde los fenómenos de insuficiencia respiratoria siempre tienen diferentes grados de expresión. La oxigenación prolongada (16-18 horas al día) en el domicilio desempeña un papel importante en el tratamiento de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas. Se- gún los datos de Tarpy y Celli (1995), la oxigenoterapia prolongada disminuye la mortali- dad y aumenta la calidad de vida de los enfermos con enfermedad aguda e hipoxemia mani- fiesta. La experiencia en cuanto a la aplicación de la oxigenoterapia en Inglaterra, Francia y Estados Unidos demuestra un aumento de la vida de estos pacientes en 15 años. En Rusia, la cuestión sobre tal aplicación tiene, como mucho, una importancia teórica, ya que a causa de su elevado coste prácticamente no se utiliza. La mejora de las funciones de transporte del oxígeno sanguíneo mediante la administración parenteral de una mezcla de ozono y oxígeno, exceptuando los pulmones, y la mejora del aporte de oxígeno a los tejidos por los eritrocitos conllevan la eliminación de la hipoxemia y la hipoxia tisular durante un tiempo suficientemente prolongado. Por esta razón, la ozonoterapia es una alternativa real a la oxi- genoterapia prolongada, ya que permite alcanzar resultados análogos en un tiempo mucho más corto y con gastos sustancialmente menores. La obstrucción bronquial persistente no sólo produce insuficiencia respiratoria progre- siva, sino que también posibilita la aparición de hipertensión pulmonar. En este caso las posibilidades vasodilatadoras de la ozonoterapia revierten el proceso. 8.1.1. Bronquitis no obstructiva El esquema propuesto para el tratamiento de la bronquitis no obstructiva es el siguiente. Formas de aplicación • Insuflación rectal de una mezcla de ozono y oxígeno. • Autohemoterapia menor. • Administración de una mezcla de ozono y oxígeno en puntos biológicamente activos. • Administración intravenosa de una solución fisiológica ozonizada. • Inhalaciones con agua ozonizada o emulsiones compuestas por agua ozonizada y aceite ozonizado. Pauta terapéutica El tratamiento empieza con la administración intravenosa por goteo de una solución fisio- lógica ozonizada o la insuflación rectal de una mezcla de ozono y oxígeno, en forma de 3 o 4 sesiones diarias. A continuación, se pasa a la autohemoterapia menor en días alternos (3-4 veces por semana), y más adelante, una vez cada 3 días (3 a 5 sesiones). La ozonote- rapia por punciones con mezcla de ozono y oxígeno en puntos biológicamente activos, se realiza según el esquema establecido. Las inhalaciones con agua ozonizada o con emulsión ozonizada se realizan 1-2 veces al día durante 10-15 días. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 118 05/09/11 01:10 Capítulo 8. Bronquitis crónica • 119 8.1.2. Bronquitis obstructiva El esquema propuesto para el tratamiento de la bronquitis obstructiva es el siguiente. Formas de aplicación • Insuflación rectal de una mezcla de ozono y oxígeno. • Autohemoterapia mayor. • Administración de una mezcla de ozono y oxígeno en puntos biológicamente activos. • Inhalaciones con agua ozonizada o emulsiones compuestas por agua ozonizada y aceite ozonizado. • Administración intravenosa de una solución fisiológica ozonizada. Pauta terapéutica La terapia se realiza en el contexto del tratamiento farmacológico, con la inclusión de todas las formas de administración de ozono antes mencionadas. Se inicia con la administración intravenosa por goteo de una solución fisiológica ozonizada o con la insuflación rectal, en 3-4 sesiones diarias. Si el estado del paciente mejora, se realizan 3-5 sesiones en días alternos y, a continuación, una vez cada 2-3 días, con un total de unas 7-12 sesiones. La ozonoterapia en puntos de acupuntura con mezcla de ozono y oxígeno se realiza según el esquema establecido. Las inhalaciones con agua ozonizada o con emulsión ozonizada se realizan 1-2 veces al día durante 10-15 días. La autohemoterapia mayor sustituye a la administración intravenosa por goteo de una solución fisiológica ozonizada o a la insuflación rectal. Se realiza dos veces por semana, con un total de unas 6-8 sesiones. 8.1.3. Resultados obtenidos Los resultados de la aplicación de la ozonoterapia en estaenfermedad han sido los siguien- tes: en el 79 % de los pacientes, se logró una mejoría del estado, mientras que en el 29 % de los casos, ésta se revaloró como mejoría significativa, es decir, se produjo la eliminación total de los síntomas (tos, disnea, debilidad y roncus pulmonares); en el 21 % de los casos, los resultados se consideraron aceptables. En el trabajo de Struchkov y cols. (2000) se señala la elevada efectividad de la ozonote- rapia en los pacientes con enfermedades respiratorias obstructivas. Se señala la mejoría res- piratoria después de cada sesión de administración intravenosa por goteo de una solución fisiológica ozonizada, la disminución de la tos y la disnea después de 2-3 sesiones, la elimi- nación de la expectoración sin la utilización de preparados antibacterianos y la disminu- ción de las obstrucciones bronquiales, según los datos procedentes de las investigaciones de las funciones respiratorias. Durante el periodo de tratamiento, se observó el aumento de la capacidad de trabajo de los pacientes, así como la disminución del malestar, la debilidad y la sudoración. Se constató una mejoría de la actividad del sistema cardiovascular, por la AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 119 05/09/11 01:10 120 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones disminución de la disfunción diastólica del ventrículo derecho y del ventrículo izquierdo, así como la disminución de la presión arterial media y de la arteria pulmonar. Según los trabajos de Bakirov y cols. (2007), después del tratamiento con ozonoterapia se observó una mejoría fiable en el 79 % de los enfermos con bronquitis crónica. Según los datos de Myjarliamov y cols. (2003), la ozonoterapia, como método complementario en el tratamiento múltiple de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, permite acortar significativamente los plazos del tratamiento, fortalecer la eficacia del tratamiento básico con fármacos, disminuir la cantidad de medicamentos prescriptos y mejorar la fun- ción respiratoria. La ozonoterapia es particularmente útil en los pacientes en los que la posibilidad de ad- ministrar una serie de medicamentos está limitada por la existencia de otras enfermedades, como la IAC, la enfermedad hipertensiva, la enfermedad cerebrovascular crónica, la rinosi- nusitis, intoxicaciones prolongadas, debilitamiento de las defensas del organismo, la escasa eficacia del tratamiento antibacteriano y la presencia de complicaciones de enfermedades respiratorias crónicas. Después del tratamiento con ozonoterapia, el promedio de pacientes con enfermeda- des pulmonares obstructivas crónicas que regresó a la policlínica disminuyó 2,8 veces, y el número de días de incapacidad laboral se redujo 2,3 veces. En el grupo de enfermos que recibió el complejo de sesiones terapéuticas, el número de los que regresaron disminuyó 1,2 veces, y la cantidad de días de incapacidad laboral disminuyó 1,4 veces (Bulat y cols., 2006). 8.2. Asma bronquial El asma bronquial es una enfermedad cuyo síntoma fundamental son las crisis de asfixia debidas a la obstrucción de las vías respiratorias por un aumento de la sensibilidad de la tráquea y los bronquios a diferentes agentes irritantes. La alteración de la permeabilidad bronquial está relacionada con el espasmo de la musculatura lisa, el edema de la mucosa, la inflamación de la mucosa bronquial y la obstrucción de los bronquíolos por secreciones. Según el acuerdo internacional del año 1995, el asma bronquial se considera un pro- ceso inflamatorio crónico de las vías respiratorias inferiores. Esta determinación refleja el principal aspecto patogénico del eslabón infeccioso en la aparición de esta enfermedad. Y si los ataques de asma bronquial se producen de forma episódica, el proceso inflamatorio es constante. La aparición de la inflamación inicial en las vías respiratorias de los pacientes afectados de asma bronquial se relaciona con una predisposición atópica, congénita y he- reditaria a las reacciones alérgicas. Los alérgenos más difundidos (factores de riesgo para la aparición de la enfermedad) son los ácaros del polvo doméstico, los animales, los abrigos de lana, las cucarachas, el polen y los mohos. Un potente factor de riesgo es el tabaquismo (también el tabaquismo pasivo, en los niños), así como los contaminantes químicos y del aire. Asimismo, las cargas físicas, el aire frío y los cambios del clima, los aditivos culinarios y el ácido acetilsalicílico pueden ser la causa de la aparición o el agravamiento del asma bron- quial. En la actualidad, se otorga una gran importancia en la aparición del asma bronquial a las infecciones crónicas por virus que afectan al aparato respiratorio. La infección mixta conlleva una evolución más grave de la enfermedad. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 120 05/09/11 01:10 Capítulo 8. Bronquitis crónica • 121 El agravamiento de la infección provoca el inicio o las recidivas del asma bronquial, que se manifiesta por la hiperreactividad de los bronquios, acompañada por alteraciones funcionales y morfopatológics de las vías respiratorias en forma de alteraciones en la regu- lación neuronal de la musculatura lisa bronquial, lesión epitelial, aumento de la permeabi- lidad vascular, producción de IgE y aparición de reacciones alérgicas posteriores. Todo ello es la causa del espasmo bronquial, el edema de la mucosa bronquial y la hipersecreción de las glándulas bronquiales, lo que conforma el síndrome de la obstrucción. En la patogenia de la hiperreactividad bronquial, se advierte, más adelante, la incor- poración de células efectoras de la inflamación, que es la causa de la desgranulación de los mastocitos (mediada por la IgE), la liberación por los eosinófilos y neutrófilos del factor hemotóxico, la histamina, los leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) y el factor de acti- vación de los trombocitos (FAT), que tienen propiedades broncoconstrictoras. Todo esto se conoce como reacción asmática inicial. Además, se libera prostaglandina PGE-2, que también causa constricción en las vías respiratorias. La activación de los eosinófilos y los macrófagos alveolares conduce, a su vez, a la producción de mediadores de la inflamación como el tromboxano A2, el FAT, LTD4 y el LTC4, responsables de la aparición de la fase posterior de las reacciones alérgicas y garantizan el incremento prolongado de la reactivi- dad bronquial. El síntoma fundamental del asma bronquial es la típica crisis de asfixia, que suele ini- ciarse por la noche o por la mañana temprano, con tos persistente, agotadora y sin expecto- ración. A continuación, aparece la sensación de ahogo con dificultad para la espiración, y la respiración se vuelve ruidosa y sibilante. El enfermo tiene que sentarse a causa de la asfixia. El episodio finaliza con tos y secreción mucosa. Si no se consiguen detener las crisis, apa- rece el estado asmático. Según todo lo expuesto anteriormente, los principios terapéuticos contemporáneos del asma bronquial se centran en la influencia sobre las infecciones víricas y bacterianas, el sistema inmunológico, los mecanismos de la broncoconstricción y las reacciones alérgicas, así como la hipoxia. El efecto de la ozonoterapia está relacionado con su capacidad para influir en muchos puntos problemáticos del proceso patológico, ante todo, por su capacidad para eliminar el espasmo bronquial. Esto se debe al efecto dilatador sobre la musculatura lisa del radical NO, que se forma en las células endoteliales por la acción del ozono. Desde estas posicio- nes, se presenta como sustancial la capacidad del ozono para eliminar la hipoxia tisular, que siempre existe en los pacientes asmáticos por la insuficiencia pulmonar en desarrollo debida al espasmo bronquial. La llegada de oxígeno a la sangre excepto en los pulmones, la mejor entrega de oxígeno a los eritrocitos de los tejidos y la mejoría de las características reológicas de la sangre constituyen la base de la eliminación de la hipoxia.Con la mejoría de la oxigenación de la sangre es, precisamente, con lo que Struchkov y cols. (2000) relacionan la mejoría respiratoria después de cada sesión de administración intravenosa de solución fisiológica ozonizada. El aumento de la llegada de oxígeno con- duce a la normalización del funcionamiento de los órganos y sistemas, en particular del sistema inmunológico. Los mecanismos inmunológicos del organismo humano dependen del oxígeno, puesto que la homeostasis y la fagocitosis adecuadas con la generación de AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 121 05/09/11 01:10 122 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones radicales libres del oxígeno por los macrófagos y granulocitos en la respuesta a la infección requieren el correspondiente suministro de oxígeno. La influencia inmunomoduladora del ozono se manifiesta por la activación de la fabri- cación, por linfocitos y monocitos, de citocinas, interferón, factor necrosante tumoral e interleucinas. Estas últimas, al llegar a la sangre, activan tanto la inmunidad celular como la humoral. Se fortalece la síntesis de los linfocitos T citolíticos, que aseguran la inmunidad celular, y se normaliza la producción de linfocitos T colaboradores, que regulan la acción de los linfocitos B, dirigida a la síntesis de las inmunoglobulinas (Paulesu y Luzzi, 1991). El aumento de la presión parcial de oxígeno en los tejidos como resultado de la ozono- terapia elimina los efectos negativos de la hipoxia, que tergiversa parcialmente la función de la interleucina 1 que, cuando existe hipoxia, en lugar de actuar como estimulante de los linfocitos T, empieza a mostrar efectos citotóxicos (Belianin, 1998). La estimulación del sistema inmunológico hace posible la depresión del proceso inflamatorio, con disminución de la actividad de las células colaboradoras y disminución de la elaboración por ellas de sustancias biológicamente activas que alimentan las reacciones broncoespásticas. La influencia antibacteriana y antivírica es fundamental. La acción bactericida del ozo- no es análoga a la de los procesos que el organismo emplea para destruir los antígenos extraños, es decir, refuerza la acción de los radicales libres debido al aumento de la capa- cidad fagocítica de los leucocitos. Además, el ozono penetra en las células microbianas y reacciona con las proteínas del citoplasma, alterando así la proliferación de las bacterias. El mecanismo antivírico del ozono se manifiesta por el deterioro de las cadenas de polipépti- dos de la cubierta, lo que afecta a la capacidad del virus para unirse a las células. También se produce la división de una cadena de ARN en dos partes, gracias a lo cual se altera el proceso de multiplicación del virus. Es necesario señalar la acción defensiva que ejerce el ozono sobre las células sanas frente a la penetración de los virus, debido a la activación de la síntesis de interferón y al refuerzo de la eliminación de las células dañadas por el virus. La ozonoterapia puede emplearse como método profiláctico independiente en el asma bronquial, dirigido a la disminución o la eliminación de las crisis, y también para evitar la aparición de las mismas. Además, la ozonoterapia es un método eficaz para el tratamiento de enfermedades graves, e incluso, debido a sus posibilidades de potenciación, permite re- solver el problema de alcanzar el máximo efecto terapéutico con la aplicación de la menor cantidad de medicamentos. Artemeva y cols. (2005) demostraron que la inclusión de la ozonoterapia en el tratamiento de esta enfermedad logra la disminución más acentuada de los niveles de histamina y serotonina, y el aumento más importante de catecolaminas en los macrófagos, linfocitos, neutrófilos, mastocitos y la mucosa alveolar. A continuación, se presentan los esquemas terapéuticos recomendados. Formas de aplicación • Insuflación rectal de una mezcla de ozono y oxígeno. • Autohemoterapia mayor. • Administración de una mezcla de ozono y oxígeno en puntos biológicamente activos. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 122 05/09/11 01:10 Capítulo 8. Bronquitis crónica • 123 • Inhalaciones con agua ozonizada, o emulsiones compuestas por agua ozonizada y aceite ozonizado. • Administración intravenosa de una solución fisiológica ozonizada. Pauta terapéutica El tratamiento se realiza de forma compleja, con la inclusión de todas las formas antes men- cionadas de aplicación del ozono. Se empieza con la administración intravenosa de una solución fisiológica ozonizada o la insuflación rectal, diariamente, en unas 3-4 sesiones. Si el estado del paciente mejora, se realizan 3-5 sesiones en días alternos y, a continuación, una vez cada 2-3 días, con un total de 10-14 sesiones. La punción con una mezcla de ozono y oxígeno se realiza según el procedimiento acep- tado generalmente. En la figura 8-1 se presentan los esquemas de distribución de los puntos biológicos activos que regularmente se emplean para la eliminación y la profilaxis del asma bronquial. Las inhalaciones con agua destilada ozonizada o con emulsiones se realizan 1-2 veces al día durante 10-15 días. La autohemoterapia mayor sustituye a la administración intravenosa de solución fisio- lógica ozonizada o a la insuflación rectal. Las sesiones se realizan tres veces por semana al Figura 8-1. Puntos biológicos del asma bronquial. 1.1 2.1 19-22 XIV 1.1 13-16 VII 42-45 VII AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 123 05/09/11 01:10 124 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones principio, y a continuación, dos veces por semana (8-10 sesiones), y después 2-3 sesiones una vez por semana. El esquema de tratamiento recomendado por el Centro de investigaciones del ozono de Cuba, según un estudio clínico realizado es el siguiente: • Autohemoterapia mayor con concentraciones de 20 µg/ml en 200 ml de volumen, para una dosis de 4 mg. • Autohemoterapia mayor con concentraciones de 40 µg/ml en 200 ml de volumen, para una dosis de 8 mg. • Vía rectal con dosis de 10 mg. Los mejores resultados se obtuvieron con el uso de las dos últimas alternativas. Teniendo en cuenta que realizar las aplicaciones seguidas de autohemoterapia mayor son casi inviables, tanto por el coste como por la necesidad de acudir con frecuencia a la consulta, una variante aceptable es la siguiente combinación de ésta con otras vías. Propuesta de tratamiento en el adulto Seleccionar la AHTM, con frecuencia semanal Semana de tratamiento Concentración de O3 (µg/ml) Volumen de O3 (ml) Dosis (mg) Primera 20 200 4 Segunda 20 200 4 tercera 40 200 8 Cuarta 40 200 8 Se combinará la vía anterior con la vía sistémica rectal: las concentraciones de más de 40 µg/ml administradas por vía rectal dañan los enterocitos; habrá que acercarse al límite superior, sin excederlo. Vía rectal Semana de tratamiento Concentración de O3 (µg/ml) Volumen de O3 (ml) Dosis (mg) Primera 20 150 3 Segunda 30 150 4,5 tercera 35 180 6,3 Cuarta 40 200 8 Frecuencia diaria; se completarán 20 sesiones y se repetirá el ciclo cada 3 meses. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 124 05/09/11 01:10 Capítulo 8. Bronquitis crónica • 125 Se puede utilizar también el esquema con la autohemoterapia menor Semana de tratamiento Concentración de O3 (µg/ml) Volumen de O3 (ml) Dosis (mg) Primera 20 5 0,10 Segunda 30 5 0,15 tercera 35 5 0,175 Cuarta 45 5 0,225 Frecuencia diaria; se completarán 20 sesiones y se repetirá cada 3-4 meses. Observaciones Como método independiente, la ozonoterapia se emplea con fines profilácticos y curativos de formas leves del asma bronquial. En las formas medianamente graves o graves, la ozono- terapia se usa en el contexto de un tratamiento básico; en este caso, la dosis de los fármacos puede disminuirse poco a poco en la medida en que mejora el estado del paciente. Se aplicó ozonoterapia a 42 pacientes con asma bronquial en observación, de los cua- les la mayoría(83 %) presentaba una afectación de gravedad media. Todos los pacientes tomaban constantemente, o casi constantemente, preparados broncolíticos y broncodila- tadores, y una gran parte de ellos, corticoesteroides. Después del tratamiento, se observó una mejoría significativa del estado de los pacientes (disminución de los episodios de tos en más del 50 % y disminución del uso de medicamentos en el 86 % de ellos). En el 7 %, las crisis asmáticas desaparecieron completamente, al igual que la toma de medicamentos. En el 7 % de los casos, no se pudo lograr mejoría alguna en el estado de los pacientes. El tratamiento propuesto por Struchkov y cols. (2000) incluía 7-12 sesiones de admi- nistración intravenosa de solución fisiológica ozonizada con una concentración de ozono de 2-4 µg/ml, que se aplicaban 2-3 veces a la semana durante 3-4 semanas. En un paciente con rinosinusitis crónica, se realizó la cura previa local del foco infeccioso con solución fi- siológica. Después de algunas sesiones, se observó en todos los pacientes una disminución de los episodios de asfixia, entre ellos los nocturnos, así como la disminución de la tos y de la disnea. La mitad de los pacientes logró reducir la dosis de inhalaciones de corticoesteroides; todos los pacientes lograron reducir la dosis de inhalaciones de broncolíticos 1,5 veces. En el período de seguimiento de los pacientes durante medio año después de la ozonoterapia, se constató un aumento de la resistencia a enfermedades respiratorias agudas. Se observó la disminución de la hiperreactividad bronquial y la obstrucción bronquial con la investi- gación dinámica de los indicadores de flujo espiratorio máximo. Burdo (2003) aplicó la ozonoterapia en el contexto de un tratamiento basal a 23 niños con edades comprendidas entre 5 y 11 años, y diagnóstico de asma bronquial de gravedad media. Después de la primera sesión de administración intravenosa de solución fisiológica ozonizada (concentración de ozono a la salida del aparato de 600-800 μg/l), se observó en AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 125 05/09/11 01:10 126 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones todos los enfermos una mejoría en el estado de ánimo en general. Después de 2-3 sesiones, se interrumpió la tos productiva, disminuyendo gradualmente su intensidad, y mejoró la permeabilidad bronquial según los datos de la espirografía. También disminuyó significa- tivamente el número de crisis. La permanencia en el hospital disminuyó en 2-3 días. La aplicación de la ozonoterapia con fines profilácticos redujo al mínimo el número de com- plicaciones de la enfermedad. Bakirov y cols. (2007) documentaron una mejoría significativa del estado de los pa- cientes después de la inclusión de la ozonoterapia en el tratamiento múltiple de pacientes con asma bronquial en el 86 % de los casos. En estos enfermos, se logró reducir la dosis de inhalaciones de broncolíticos 1,5-2 veces. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 126 05/09/11 01:10 9.1. Pielonefritis La pielonefritis es una enfermedad renal grave o crónica causada por una infección bac- teriana que afecta principalmente a los tejidos intersticiales de los conductos y el sistema cáliz-parénquima renal. Los causantes de la pielonefritis, en su mayoría microorganismos gramnegativos (Escherichia, estafilococos, enterococos, Proteus, Pseudomonas aeruginosa), son capaces de adherirse al epitelio de las vías urinarias, capacidad que dificulta el lavado de las bacterias por el flujo de orina. También pueden desencadenar esta afección los virus, hongos y micoplasmas. Los trastornos de la urodinámica causados por urolitiasis, desgarros, nefroptosis, ade- noma prostático y otras afecciones posibilitan la aparición de la pielonefritis y diversidad de manifestaciones clínicas. Esto se explica por las muchas causas, entre las cuales están las alteraciones inmunológicas con desarrollo de diferentes formas de déficit inmunitario. Existe una relación determinada entre el cuadro clínico de la enfermedad y el estado inmunológico del paciente; un cuadro clínico claro se acompaña de una variación evidente pero cambiante del estado inmunológico. Con el tratamiento adecuado y a tiempo, a medi- da que disminuye la gravedad del proceso, las reacciones inmunológicas se estabilizan y no necesitan una corrección. Una evolución prolongada y poco sintomática de la pielonefritis, con recidivas y progresiva, se acompaña de un desequilibrio y un déficit inmunológicos secundarios y, por norma, necesita una corrección inmunológica. La alteración de la homeostasis inmunitaria en los enfermos con pielonefritis crónica se manifiesta con una disminución absoluta y relativa de linfocitos T, un descenso de la activi- Capítulo 9 Ozonoterapia en los trastornos hepáticos, renales y gastrointestinales 127 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 127 05/09/11 01:10 128 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones dad funcional en cuanto a la elaboración de linfocinas, un desequilibrio en la subpoblación de linfocitos T, una disminución del cociente entre linfocitos Tx/Tc, una depresión de la actividad fagocítica de los leucocitos neutrófilos y una fagocitosis incompleta. Es decir, el estado de la inmunidad en la pielonefritis crónica puede caracterizarse como de déficit inmunológico secundario, principalmente en cuanto al componente celular. Las causas de desarrollo de los trastornos inmunológicos en la pielonefritis crónica pueden ser, como factor primario, los cambios en la respuesta inmunitaria condicionados por factores gené- ticos, y como factor secundario, la adquisición por influencia directa o indirecta de inicia- dores uropatogénicos y los productos de su actividad vital. De acuerdo con la clasificación actual del VOZ, las infecciones bacterianas y víricas son una de las principales causas del desarrollo de los déficits inmunológicos secundarios. La insuficiencia inmunológica se- cundaria conduce a la disminución de la resistencia del organismo frente a las influencias nocivas del medio exterior. La aparición de la insuficiencia inmunológica en la pielonefritis crónica se debe, muy probablemente, a la persistencia prolongada de los microorganismos iniciadores de la pielonefritis en los riñones. El carácter incompleto de las reacciones fago- cíticas conduce a la conservación prolongada de los antígenos bacterianos en los tejidos del riñón, estimulando la bifurcación supresora de la inmunidad celular. A su vez, el déficit inmunológico secundario posibilita la cronicidad de la pielonefritis, su progresión. Los síntomas clínicos y los datos analíticos se manifiestan más claramente en la pielo- nefritis aguda, y también en el período de empeoramiento de la pielonefritis crónica. Este período, al igual que la pielonefritis crónica, discurre con aumento de la temperatura, dolor en la región de la cintura, alteraciones en la diuresis y signos inflamatorios en la sangre. En la orina aparece o aumenta la proteinuria, la leucocituria y la bacteriuria. En la fase de re- misión, sobre todo en el período latente, los síntomas son insignificantes o están ausentes. En el 40 % al 70 % de los pacientes con pielonefritis crónica aparece hipertensión arterial. La ozonoterapia se emplea como medio antiinflamatorio y antiinfeccioso en el tratamien- to de la pielonefritis. A pesar de los datos acerca de que las bacterias gramnegativas son menos sensibles al ozono que las grampositivas, se ha recomendado la ozonoterapia como método muy efectivo, sobre todo en los casos en los que el tratamiento farmacológico no es eficaz. La acción bactericida del ozono consiste en la estimulación de la fagocitosis debido al aumento de la producción por los leucocitos del peróxido de hidrógeno, que durante el pro- ceso de paso al estado crónico no se forma o se produce en cantidades insuficientes. La influencia del ozono sobre los linfocitos y los monocitos conlleva un aumentode su energé- tica, lo que se expresa, además de por el aumento de las propiedades fagocíticas, por el incre- mento de la producción de citocinas, en particular interleucinas. Estas últimas normalizan la inmunidad celular y la humoral, que están alteradas en la pielonefritis crónica. Aumenta la producción de linfocitos T citolíticos, que determinan la efectividad de la inmunidad ce- lular. Se optimiza la producción de linfocitos T colaboradores y T supresores, que controlan la acción de los linfocitos B, que a su vez responden con la síntesis de las inmunoglobulinas. Ésta es la forma en que se asegura la acción inmunomoduladora de la ozonoterapia. El ozono tiene una influencia directa sobre las bacterias a través de la destrucción de la integridad de sus envolturas por la oxidación de los fosfolípidos de las lipoproteínas, la entrada del ozono dentro de la célula microbiana, la reacción con sustancias del citoplasma, AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 128 05/09/11 01:10 Capítulo 9. Ozonoterapia en los trastornos hepáticos, renales y gastrointestinales • 129 en particular con el ADN y la alteración de la proliferación de las bacterias. La toxicidad para el agente infeccioso, y no para el paciente, se explica por la ausencia de mecanismos enzimáticos antioxidantes en las bacterias, que sí poseen los organismos superiores. Además de la influencia antiinflamatoria, el ozono produce un efecto positivo en la hemodinámica renal, los indicadores de la OLP y de la DAO (Boiko y cols., 2003). En la pielonefritis aguda y en el período de agravamiento evidente de la enfermedad, se aplica un tratamiento combinado con antiinflamatorios. En el curso latente, poco sintomático, de la pielonefritis crónica, la ozonoterapia puede utilizarse tanto como tratamiento indepen- diente como en combinación con fármacos antiinflamatorios. Hay que recordar que bajo la influencia del ozono los agentes microbianos acumulan más activamente, a partir del medio ambiente, sustancias medicinales, como los antisépticos y los antibióticos (Belianin, 1997). La ozonoterapia puede emplearse como método independiente para la profilaxis de la enfermedad grave. Formas de aplicación • Insuflaciones rectales con una mezcla de ozono y oxígeno. • Autohemoterapia mayor. • Autohemoterapia menor. • Administración intravenosa de una solución fisiológica ozonizada. Pauta terapéutica Tratamiento combinado La AHTMn (6-8 sesiones) se combina con la administración intravenosa de una solución fisiológica ozonizada o con la insuflación rectal (8-10 sesiones). En los 3 primeros días el tratamiento se efectúa una vez al día, y a continuación, en días alternos. La AHTM (6-8 se- siones) puede realizarse en lugar de los procedimientos antes señalados 2 veces a la semana. De acuerdo con los datos de Chernish y cols. (2003), la inclusión de la ozonoterapia (administración intravenosa de una solución fisiológica ozonizada e insuflación rectal) en el tratamiento múltiple de pacientes con pielonefritis grave permitió reducir a la mitad la duración del tratamiento. Talalaenko y cols. (2003) señalan la reducción de la duración del tratamiento con la aplicación de la ozonoterapia a embarazadas con pielonefritis en un 29,1 %, (12,7 ± 1,1, para el grupo basal, y 17,9 ± 1,6, para el grupo de comparación). El empleo de la administración intravenosa de una solución fisiológica ozonizada en pacientes gestantes con pielonefritis crónica con el fin de evitar el agravamiento de la enfer- medad demostró que esto último solamente se produjo en el 4,2 % de los casos, en el grupo basal, y en el 62,5 %, en el grupo al que no se aplicó la ozonoterapia. 9.2. Gastritis crónica La gastritis crónica es una enfermedad inflamatoria de la mucosa gástrica, acompañada por la alteración de la regeneración fisiológica del endotelio y, debido a ello, por atrofia y remo- AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 129 05/09/11 01:10 130 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones delación de las funciones motoras e incretoras del estómago. Según la clasificación actual, se distinguen las gastritis crónicas A, B y C. La gastritis crónica A es la enfermedad autoinmu- nitaria, la B es de etiología bacteriana, y la C se debe a causas químicas o gastritis por reflujo. La gastritis autoinmunitaria y la gastritis por reflujo son enfermedades específicas, que constituyen casi el 6 % de todas las gastritis. En el 94 % de los casos, las bacterias helicoida- les son las responsables de la aparición de cambios inflamatorios gástricos y duodenales, la gastritis infecciosa, por lo que, en esta obra, se aborda precisamente su tratamiento me- diante la ozonoterapia. La gastritis B es la gastritis asociada a Helicobacter pylori (HP). Las bacterias del género Helicobacter son factores patogénicos conocidos en los animales y los humanos. El HP es un bacilo gramnegativo que crece de forma óptima en un medio microaerófilo a una temperatura de 37 °C. En los últimos años, los intensos estudios han permitido descri- bir con suficiente exactitud el mecanismo de acción de HP. Las bacterias producen una enzima específica, la ureasa, que lleva la urea hasta dar gas carbónico y amoníaco. Este último deprime la oxidación mitocondrial, frena la reproducción celular y ejerce una in- fluencia citotóxica directa. Además, HP produce proteasa y lipasa, que alteran la estructura mineral y la viscosidad de las capas gástricas, permitiendo la acción del ácido clorhídrico y la pepsina sobre el epitelio gástrico. En estas condiciones, se forma un potente mediador de la inflamación, el factor de agregación plaquetaria, que causa alteraciones en el aporte sanguíneo, isquemia y erosión de las mucosas. Una particularidad del desarrollo de esta gastritis es la conservación prolongada de ácido y de la actividad de formación de gastrina; posteriormente, el desarrollo de atrofia y la localización del proceso en la sección arterial del estómago. En la gastritis crónica se observan cambios inmunológicos. El estudio de la inmunidad local en el estómago y en el intestino demostró un déficit de IgA secretora, que es produ- cida por los linfocitos y las células plasmáticas del tejido linfático de la mucosa gástrica. Las funciones fundamentales de la IgA secretora son la defensa de la mucosa mediante la neutralización de las toxinas, y también el bloqueo de la adhesión bacteriana a las células epiteliales. La insuficiencia de IgA secretora determina una inconsistencia inmunológica de las membranas del tracto gastrointestinal (Aruin, 1993). La ozonoterapia ha resultado ser un medio efectivo en el tratamiento de la gastritis cró- nica. Fundamentando la necesidad de su aplicación, Andosov y cols. (2000) señalaron que el ozono actúa sobre todos los mecanismos patogénicos fundamentales del desarrollo de esta enfermedad: ejerce influencia bactericida sobre muchas bacterias; tiene un efecto anti- inflamatorio por la oxidación del ácido araquidónico, que es precursor de la prostaglandina E, iniciadora del proceso inflamatorio; tiene una acción inmunorreguladora y antiagregan- te, y también propiedades analgésicas. En la aplicación local, el ozono vence las barreras de la inflamación debido a reacciones con los lípidos de las membranas y la formación de ozónidos. El aceite vegetal ozonizado y el agua ozonizada tienen una acción bactericida, entregan oxígeno activo a los tejidos y aceleran los procesos de curación. La influencia de la ozonoterapia en el estado de la barrera mucosa epitelial fue valorada por Karataev (1999). Mediante su prescripción, se observó un aumento significativo de AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 130 05/09/11 01:10 Capítulo 9. Ozonoterapia en los trastornos hepáticos, renales y gastrointestinales • 131 la altura superficial del epitelio de la mucosa, y aumentó la actividad funcional del revesti- miento mucoso gástrico. Según los datos de Batpakov y cols. (2005), obtenidos mediante investigaciones
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