Caracterização no estado sólido e compatibilidade farmacêutica de cloridrato de ziprasidona

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Revista de Ciências
Farmacêuticas
Básica e Aplicada
Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences
Rev Ciênc Farm Básica Apl., 2015;36(4):497-502 
ISSN 1808-4532
Autor correspondente: Jerusa Simone Garcia, Universidade Federal de 
Alfenas, Instituto de Química, Laboratório de Análise e Caracterização 
de Fármacos, UNIFAL-MG, Av. Gabriel Monteiro da Silva, 700, Centro, 
Alfenas, MG, Brasil. e-mail: jerusa.garcia@unifal-mg.edu.br
Caracterização no estado sólido e compatibilidade 
farmacêutica de cloridrato de ziprasidona
Josiane Souza Pereira Daniel1; Isabela Pianna Veronez1; Marcello Garcia Trevisan1, 2; Jerusa Simone Garcia1*
1 Universidade Federal de Alfenas, UNIFAL, Instituto de Química, Laboratório de Análise e Caracterização de Fármacos, Alfenas, MG, Brasil.
2 Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Bioanalítica (INCTBio), Universidade Estadual de Campinas, UNICAMP, Instituto de Química, 
Campinas, SP, Brasil.
RESUMO
O cloridrato de ziprasidona foi físico-quimicamente 
caracterizado pelas técnicas de Calorimetria 
Exploratória Diferencial (DSC), Termogravimetria 
(TG), Espectroscopia no Infravermelho com 
Transformada de Fourier (FT-IR), Difração de Raios 
X de Pó (DRX) e Microscopia Eletrônica de Varredura 
(MEV). O estudo de compatibilidade foi realizado 
com 5 excipientes farmacêuticos diferentes (amido 
pré-gelatinizado, estearato de magnésio, celulose 
microcristalina, manitol e polivinilpirrolidona – PVP) 
. Amostras de misturas binárias fármaco: excipiente 
1:1 m/m foram estocadas por 3 meses em câmara de 
estabilidade (75% ± 5% de umidade relativa e 40 ºC 
± 1 ºC), e então analisadas por Cromatografia Líquida 
de Alta Eficiência (CLAE) para avaliar o efeito de cada 
excipiente na estabilidade química e, consequentemente, 
no teor do fármaco, em cada amostra . Os resultados 
de DRX e FT-IR identificaram a forma polimórfica F, 
correspondente ao cloridrato de ziprasidona mono-
hidrato. A análise térmica demonstrou que o fármaco 
apresentou uma perda de massa de 4%, até 100ºC, 
correspondente à saída de uma molécula de água. A 
próxima perda de massa ocorreu a partir da temperatura 
de fusão (297ºC), e o fármaco foi totalmente degradado 
até 600ºC. Os resultados de CLAE demonstraram que o 
estearato de magnésio foi o único, entre os 5 excipientes 
testados, que provocou uma redução significativa de 
teor do fármaco na amostra (teor encontrado = 77% ± 
3%). Dessa forma, o fármaco foi compatível com amido 
pré-gelatinizado, celulose microcristalina, manitol e 
PVP; e incompatível com estearato de magnésio nas 
condições estudadas.
Palavras-chave: Estudo de compatibilidade. Caracterização. 
Cloridrato de Ziprasidona. CLAE. 
INTRODUÇÃO
A ziprasidona é um fármaco antagonista dos 
receptores dopaminérgicos do tipo D2, pertencente à 
classe dos antipsicóticos atípicos. Apresenta vantagens em 
relação aos outros representantes dessa classe por inibir a 
recaptação de serotonina e noradrenalina, o que lhe confere 
efeitos ansiolíticos e antidepressivos, levando a uma maior 
eficácia terapêutica com menos efeitos colaterais (Stimmel 
et al., 2002). Quimicamente, a ziprasidona (fórmula 
molecular: C21H21ClN4OS.HCl.H2O) é caracterizada 
como um pó branco ligeiramente rosa, com pKa de 6,68; 
muito pouco solúvel em água, com forte tendência à 
cristalização devido a formação de ligações de hidrogênio 
intramoleculares e às interações intermoleculares (Pfizer 
Canada, 2010). A patente desse fármaco expirou em 2012, 
abrindo caminho para o desenvolvimento de genéricos e 
similares, que necessitam de estudos de estabilidade para 
serem desenvolvidos.
Ao se iniciar o desenvolvimento de um novo 
medicamento, seja ele inovador ou similar, é necessário 
que seja feita a caracterização adequada tanto do fármaco 
quanto dos excipientes a serem utilizados na formulação. 
Isso é fundamental, pois as características do fármaco 
podem se alterar na presença de determinados excipientes, 
o que compromete a qualidade da formulação final. Para 
isso, devem ser utilizadas técnicas analíticas apropriadas 
para determinar suas propriedades físicas e químicas 
(Veronez et al., 2013). Existem diversos estudos que 
demostram a aplicação desta estratégia. Podem ser citados 
como exemplo: a caracterização do fármaco cetoprofeno 
por análise térmica [Calorimetria Exploratória Diferencial 
(DSC) e Termogravimetria (TG)], Espectroscopia no 
Infravermelho com Transformada de Fourier (FT-IR) 
e Difratometria de Raios X (DRX) antes de iniciar um 
estudo de pré-formulação (Tita et al., 2011); e do fármaco 
risperidona, por Microscopia Eletrônica de Varredura 
(MEV), DSC, TG, FT-IR e DRX (Daniel et al., 2013).
Os estudos de compatibilidade fármaco-excipiente 
avaliam a estabilidade do fármaco na presença do 
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excipiente. Idealmente os excipientes deveriam ser 
totalmente inertes ao fármaco, ou seja, sem qualquer 
tipo de interação entre eles. No entanto, por se tratarem 
de compostos químicos diversos que estão em contato, 
algumas interações podem ocorrer entre os componentes 
de uma formulação, as quais podem ser de duas 
naturezas: física ou química. Uma interação física nem 
sempre está relacionada a uma incompatibilidade, uma 
vez que não leva à degradação do fármaco. Interações 
desse tipo podem ser caracterizadas pela: indução à 
mudança de forma polimórfica do fármaco (amorfização, 
recristalização, formação de co-cristal); solubilização do 
fármaco pelo excipiente; interação intermolecular entre 
os grupos funcionais dos componentes da formulação, 
como ligações de hidrogênio, por exemplo, (Kumar et 
al., 2009; Julio et al., 2013). Por outro lado, as interações 
químicas constituem-se em incompatibilidade, uma 
vez que levam à degradação química do fármaco, com 
formação de produtos de degradação que levam à perda 
da eficácia e comprometem a segurança da formulação em 
questão (Tita et al., 2011; Julio et al., 2013). Para realizar 
um estudo de compatibilidade, geralmente são utilizadas 
misturas binárias, contendo o fármaco e um excipiente, 
preparadas na proporção 1:1 (m/m), que são armazenadas 
em câmara de estabilidade com temperatura e umidade 
controladas, juntamente com amostras do fármaco e dos 
excipientes isolados, que são utilizadas como controle. 
Após determinado período de incubação, essas mesmas 
amostras são analisadas nas mesmas condições com as 
quais foram previamente caracterizadas para observar se 
houve alguma alteração no perfil físico-químico (Center 
for Drug et al., 2003; Kumar et al., 2009; Tita et al., 2011; 
Julio et al., 2013). Dentre as técnicas analíticas que podem 
ser utilizadas, pode ser citada a Cromatografia Líquida de 
Alta Eficiência (CLAE) para avaliar variação de dosagem 
do fármaco na mistura e também para realizar pesquisas 
sobre produtos de degradação (Kumar et al., 2009; Daniel 
et al., 2013; Julio et al., 2013). A DRX é comumente 
utilizada para avaliar alterações na estrutura cristalina do 
fármaco (Murakami et al., 2009). 
As espectroscopias Raman e FT-IR podem ser 
usadas para avaliar alterações nas bandas de absorção 
características da estrutura do fármaco e indicar uma 
possível degradação (Murakami et al., 2009; Tita et 
al., 2011). As análises térmicas (DSC e TG) podem ser 
empregadas para avaliar alterações no ponto de fusão 
relacionadas a modificações polimórficas e presença de 
produtos de degradação e alterações no valor da entalpia 
de fusão que pode indicar variação da dosagem do fármaco 
na mistura devido à degradação (Julio et al., 2013; Singh 
et al., 2007; Tita et al., 2011).
Na literatura são encontrados alguns trabalhos 
que desenvolveram métodos para a identificação e 
quantificação de ziprasidona pela técnica de CLAE em 
matéria-prima, (Singh et al., 2007; Nikolic et al., 2012; 
Zakowiecki & Cal, 2012) formulação de cápsulas (Singh 
et al., 2007; Nikolic et al., 2012; Zakowiecki & Cal, 2012; 
Raj et al., 2013) e amostras biológicas.(Zhang et al., 2007; 
Lei et al., 2010) Além disso, outros métodos desenvolvidos 
para determinação do fármaco em formulações empregam 
as técnicas de espectrofluorimetria (Walash et al., 2011), 
eletroforese capilar (Farina et al., 2008) e espectroscopia 
UV (Chauhan & Choudhury, 2007). No entanto, não 
foram encontradas publicações que relatam estudos de 
compatibilidade fármaco-excipiente para a ziprasidona. 
Os objetivos deste trabalho foram caracterizar 
o estado-sólido do polimorfo comercial F do fármaco 
cloridrato de ziprasidona através das técnicas de análise 
térmica (DSC e TG), FT-IR, DRX e MEV e avaliar a sua 
compatibilidade com cinco excipientes farmacêuticos 
(amido pré-gelatinizado, estearato de magnésio, celulose 
microcristalina, manitol e polivinilpirrolidona – PVP, 
normalmente empregados na formulação comercial) 
utilizando a técnica de CLAE. 
MATERIAL E MÉTODOS
Caracterização do estado-sólido
DSC
As análises de DSC foram realizadas em célula 
calorimétrica DSC7020 (SII Nano Technology, Japão). O 
intervalo de aquecimento usado foi de 30 ºC a 350 ºC, razão 
de aquecimento de 10 ºC min-1 em atmosfera dinâmica de 
nitrogênio com vazão de 50 mL min-1, utilizando 3 mg de 
amostra condicionada em cadinho de alumínio aberto. 
TG
As análises foram realizadas em uma termobalança 
TG/DTA 7300 (SII Nano Technology, Japão). O intervalo 
de aquecimento foi de 30 ºC a 500 ºC, a uma razão de 10 
ºC min-1, atmosfera dinâmica de nitrogênio a 50 mL min-1 
e cadinhos de alumínio abertos contendo 3 mg de amostra.
FT-IR
As análises foram realizadas em um espectrômetro 
de infravermelho Affinity-1 Fourier Transform (Shimadzu 
TM, Tokyo, Japão) acoplado a Pike Miracle™ Attenuated 
Total Reflectance (ATR). As bandas de absorção 
características da estrutura química do cloridrato de 
ziprasidona foram obtidas por FT-IR na faixa de 4000 a 
600 cm-1, 32 scans e resolução de 4 cm-1.
DRX
O equipamento utilizado foi o difratômetro de Raios 
X Ultima IV (Rigaku diffractometer, Japão), e a análise foi 
realizada de º2θ entre 5º e 55º, 40 kV e 30 mA.
MEV
As imagens foram obtidas no microscópio eletrônico 
de varredura JSM-6340F Field Emission–JEOL com 
aumentos de 500x; 5.000x e 10.000x. Eletromicrografias 
do fármaco foram obtidas com tensão de aceleração 10 V, 
sob vácuo; e a amostra, recoberta com filme de ouro.
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Estudo de compatibilidade
Preparo das amostras
Misturas binárias na proporção 1:1 (m/m) 
fármaco:excipiente foram preparadas a partir da pesagem 
precisa de cada componente, os quais foram adicionados 
a um frasco de polietileno e homogeneizados utilizando 
um agitador de tubos durante 1 minuto. Em seguida, as 
amostras foram incubadas em câmara de estabilidade 
durante 3 meses para avaliar a influência da temperatura 
e da umidade na estabilidade química do fármaco isolado 
e nas misturas. Neste experimento foi usada umidade 
relativa de 75% ± 5% e temperatura de 40 ºC ± 1 ºC, 
conforme as recomendações da International Conference 
on Harmonization (ICH) (Center for Drug et al., 2003). 
A dificuldade na homogeneização das misturas 
binárias constituiu um dos desafios desse trabalho, 
pois embora a amostra de fármaco apresente partículas 
de tamanho pequeno (médio de 3 µm), é formada por 
granulados de difícil homogeneização. Para minimizar 
erros referentes à homogeneização das amostras e à possível 
absorção de umidade após o período de incubação, toda a 
massa incubada das amostras (misturas binárias e fármaco) 
foi utilizada no preparo de amostra para as análises por 
CLAE.
CLAE
Para essas análises foi utilizado um sistema 
UHPLC Ultimate 3000 LC system (Thermo Scientific, 
California, EUA), que consiste em uma bomba LPG-
3400RS com desgaseificador a vácuo integrado, auto 
amostrador WPS-3000RS com injetor de 100 µL, forno de 
coluna TCC-3000RS e detector DAD-3000RS, software 
Chromeleon 6.8. As condições cromatográficas seguiram 
as recomendações da farmacopéia dos Estados Unidos – 
USP34 (United States Pharmacopeial Convention, 2010) 
e estão descritas a seguir: coluna octilcilano (C8) de 4,6 
mm x 15 cm e 5 µm de partícula (ZORBAX SB-C8); fase 
móvel metanol/tampão fosfato pH 3 na proporção 2:3 
(v/v); fluxo da fase móvel de 1,5 mL min-1; volume de 
injeção de 20 µL; temperatura do forno de 40 ºC e detecção 
em 229 nm. A solução metanol:água 3:2 (v/v) foi usada 
como diluente para o preparo das amostras. A curva de 
calibração foi obtida com soluções padrão de cloridrato de 
ziprasidona nas concentrações de 0,10 a 0,40 mg mL-1. As 
amostras foram analisadas no tempo inicial e após 3 meses 
de incubação. A concentração de cloridrato de ziprasidona 
esperada em todas as amostras era de 0,23 mg mL-1 (valor 
corresponde ao teor de 100% do fármaco).
RESULTADOS 
Caracterização no estado-sólido
Análise térmica (DSC e TG)
A Figura 2 mostra as curvas DSC e TG obtidas 
para o cloridrato de ziprasidona, além da curva DTG 
(Termogravimetria Diferencial). A curva DSC apresenta 
um evento endotérmico na faixa de 40 ºC a 130 ºC. Nessa 
mesma faixa de temperatura, a curva TG apresenta uma 
perda de massa de aproximadamente 4%. Nas duas curvas, 
este evento corresponde à perda de uma molécula de água, 
uma vez que o fármaco se encontra na forma de mono-
hidrato. O segundo evento endotérmico que aparece na 
curva DSC inicia-se com um valor de Tonset (temperatura de 
extrapolação do pico no início da fusão) de 297,0 ºC. Nessa 
temperatura, observa-se o início de uma intensa perda de 
massa na curva TG, além de vários picos consecutivos na 
curva DTG, indicando sucessivas perdas de massa. 
FT-IR e DRX
A Figura 3 exibe o espectro de absorção no 
infravermelho do cloridrato de ziprasidona. As principais 
bandas assinaladas no espectro são: 3420 e 3200 cm-1 de 
intensidade média correspondente ao estiramento N-H e 
C-N, respectivamente, do anel β-lactama; 1713 cm-1 de 
intensidade forte correspondente ao estiramento C=O do 
anel β-lactama; 1630 e 1433 cm-1 de intensidade média 
a forte, respectivamente, correspondente ao estiramento 
C=C do anel aromático e 744 cm-1 de intensidade média 
correspondente ao estiramento C-Cl do anel aromático. 
A análise por DRX apresentou picos característicos em 
10,9; 14,8; 18,06; 19,58; 21,8; 24,88 e 25,9 2 ºθ (Figura 4). 
Figura 1. Estrutura química da ziprasidona
Figura 2. Curvas térmicas para o cloridrato de ziprasidona. 
TG e DTG na faixa de temperatura de 30 ºC a 600 ºC; e 
DSC na faixa de temperatura de 30 ºC a 350 ºC; ambos com 
razão de aquecimento 10 ºC.min-1 e atmosfera de N2 com 
fluxo de 50 mL min-1 (n=3)
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MEV
Microscopicamente, como se pode observar na 
Figura 5, o fármaco apresenta-se em forma de cristais 
de morfologia irregular, formado por conglomerados de 
partículas arredondadas e em forma de tiras (United States 
Pharmacopeial Convention, 2008).
Estudo de compatibilidade
A amostra de cloridrato de ziprasidona foi analisada 
antes da incubação para determinar o tempo de retenção 
que foi de 5,5 min. O perfil cromatográfico dos excipientes 
isolados também foi avaliado utilizando-se o mesmo 
método, e observou-se que nenhum deles apresentou sinal 
nas condições experimentais. Após 3 meses de incubação, 
as amostras também foram analisadas para determinar o 
teor de ziprasidona por meio de curva de calibração que 
apresentou R2 igual a 0,9935. Os cromatogramas das 
amostras após a incubação estão apresentados na Figura 6. 
DISCUSSÃO
Caracterização no estado-sólido
Análise térmica (DSC e TG)
Esses resultados revelam que o cloridrato de 
ziprasidona não apresenta temperatura e entalpia de 
fusão definidas, pois sofre degradação térmica antes de 
apresentar um pico de fusão no DSC. Como estas duas 
Figura 3. Espectro de absorção no infravermelho do 
cloridrato de ziprasidona na faixa de 4000 a 600 cm-1, 32 
scans e resolução de 4 cm-1,em temperatura ambiente (n=3)
Figura 4. Difratograma do cloridrato de ziprasidona entre 
5º e 55º 2θ, 40kV e 30 mA (n=3)
Figura 5. Eletromicrografia do cloridrato de ziprasidona. 
Tensão de aceleração 10V, em vácuo e amostras cobertas 
com filme de ouro.(a) Aumento de 1000x; (b) Aumento de 
5000x; (c) Aumento de 10000x 
Figura 6. Cromatogramas das amostras após 3 meses de 
incubação a 40 ºC ± 1 ºC e 75% ± 5% de umidade relativa. 
(a) ziprasidona; (b) ziprasidona+estearato de magnésio; 
(c) ziprasidona+amido; (d) ziprasidona+celulose 
microcristalina; (e) ziprasidona+manitol; (f) 
ziprasidona+PVP. Fase móvel metanol/tampão 2:3 (v/v), 
coluna C8, fluxo de 1 mL.min-1 e detecção em 229 nm (n=3)
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variáveis são os principais parâmetros avaliados nos 
estudos de compatibilidade conduzidos por técnicas 
de análise térmica, esse comportamento constitui 
uma limitação ao uso destas técnicas nos estudos de 
compatibilidade deste fármaco.
FT-IR e DRX
Os resultados de FT-IR e DRX revelaram que o 
fármaco corresponde à forma cristalina F, de acordo com 
dados disponíveis na literatura. A forma F corresponde 
a um mono-hidrato, que se mantém estável, ou seja, 
cristalino em ambiente com umidade relativa entre 20% e 
60% e quando aquecido a 80 ºC por 12 h (Hedvati et al., 
2005; Silverstein & Webster, 2006).
MEV
Esta determinação é importante porque a 
morfologia dos cristais do fármaco influencia nas 
propriedades físicas, tais como a orientação das 
partículas, a velocidade de dissolução, comportamento de 
compactação e compressão, acondicionamento e fluxo de 
pó (Kuminek et al., 2013).
Estudo de compatibilidade
Os resultados da CLAE demostraram que a 
amostra do fármaco apresentou um teor de 100% ± 
0,4%; o que indica que ela permaneceu estável durante 
o tempo de incubação a 75% ± 5% de umidade relativa 
e temperatura de 40 ºC ± 1 ºC. Assim, uma redução 
significativa de teor nas misturas se deve a uma interação 
química entre os dois componentes. As misturas binárias 
com amido, manitol, celulose microcristalina e PVP 
apresentaram teor de ziprasidona, respectivamente, de 
99% ± 1%; 98% ± 1%; 97,4% ± 0,1% e 99% ± 1%. De 
acordo com o ICH (Center for Drug et al., 2003), para um 
produto ser considerado estável, uma redução de até 10% 
de teor é aceitável. Dessa forma, os resultados obtidos 
indicam que não houve redução significativa de teor 
nessas misturas e, portanto, esses três excipientes foram 
compatíveis após 3 meses de incubação. A mistura com 
estearato de magnésio apresentou um teor de ziprasidona 
de 77%  3%. Essa redução significativa no teor revelou 
uma incompatibilidade química entre esse excipiente e o 
fármaco. 
O estearato de magnésio tem sido relatado como 
incompatível em estudos com outros fármacos como, por 
exemplo, o cetoprofeno (Tita et al., 2011), desloratadina 
(Veronez et al., 2013), ácido acetil salicílico (Tita et 
al., 2013), e risperidona (Daniel et al., 2013). Este 
excipiente é composto por uma mistura de sais orgânicos 
formados por cátions de magnésio e ânions provenientes 
de diferentes ácidos graxos (principalmente esteárico e 
palmítico). Uma explicação que tem sido encontrada para 
sua incompatibilidade com fármacos é a ocorrência de 
uma reação química entre esses dois componentes com 
formação de ácido graxo e o fármaco na forma de sal de 
magnésio (Tita et al., 2011).
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem à FAPEMIG; à CAPES e ao 
CNPq pelo apoio financeiro.
ABTRACT
Solid-state characterization and pharmaceutical 
compatibility of ziprasidone hydrochloride
Ziprasidone hydrochloride was fully characterized 
by Differential Scanning Calorimetry (DSC), 
Thermogravimetry (TG), Fourier Transform Infrared 
Spectroscopy (FT-IR), Powder X-ray Diffraction 
(PXRD) and Scanning Electron Microscopy (SEM). 
The stability study was carried out with 5 different 
pharmaceutical excipients (pregelatinized starch, 
magnesium stearate, microcrystalline cellulose, 
mannitol, polyvinylpyrrolidone – PVP). Binary mixtures 
of the drug-excipient were prepared in a 1:1(w/w) ratio 
and stored for 3 months in stability chamber (75% ± 5% 
of relative humidity and temperature of 40 ºC ± 1 ºC), 
then these samples were analyzed by High Performance 
Liquid Chromatography (HPLC) to evaluate the 
effect of each excipient on chemical stability and, 
consequently, on amount of drug in each sample. Data 
obtained by FT-IR and PXRD shown the polymorphic 
form F, corresponding to monohydrate ziprasidone 
hydrochloride. The thermal analysis demonstrated a 
mass loss of 4% until 100ºC, corresponding to a water 
molecule. The following mass loss occurred from 
melting temperature (297ºC) to 600ºC, with total sample 
degradation. The HPLC results shown that, between 
5 tested excipients, only magnesium stearate caused 
significant amount reduction of drug in the sample 
(amount found = 77% ± 3%). Then, the drug was 
compatible with pregelatinized starch, microcrystalline 
cellulose, mannitol and PVP; and incompatible with 
magnesium stearate, in these work conditions.
Keywords: Compatibility study. Characterization. 
Ziprasidone hydrochloride. HPLC.
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Recebido em 17 de março de 2014
Aceito em 02 de setembro de 2014