Tolerância e Autoimunidade

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Tolerância Imunológica
Definição: 
É a falta de resposta a um antígeno, que ocorre na
primeira exposição a este antígeno.
Quando os linfócitos encontram um antígeno, podem
ocorre 3 diferentes situações:
1. Os linfócitos são ativados, levando ao
desenvolvimento de uma resposta imune.
2. Os linfócitos são inativados ou eliminados, levando
a tolerância.
3. O antígeno é ignorado - substâncias não
imunogênicas.
A tolerância é importante por várias 
razões.
Por que não destruímos 
as nossas próprias 
proteínas ??
1. Indivíduos normais são tolerantes aos seus próprios
antígenos.
Existe uma discriminação entre o próprio (self) e o não-
próprio (not self). Capacidade do sistema imune normal de
reconhecer e responder a antígenos estranhos (não próprio),
mas não aos antígenos próprios. A perda desta capacidade
resulta no desenvolvimento das doenças AUTOIMUNES.
Por que não destruímos 
as proteínas ingeridas 
na alimentação ??
2. Antígenos estranhos podem ser administrados por vias que
preferencialmente inibem a resposta imune e induzem tolerância.
Via oral.
Por que a mãe não 
rejeita o feto??
Características gerais e mecanismos de tolerância a antígenos próprios
Existem dois tipos de tolerância:
• Tolerância central: Ocorre nos órgãos linfóides primários (medula óssea
-linfócitos B e timo - linfócitos T).
• Tolerância periférica: Ocorre fora dos órgãos linfóides primários -
tolerância a antígenos que não estão presentes na medula óssea e no timo.
Tolerância central:
• Ocorre durante a maturação dos linfócitos nos
órgãos linfóides primários. Nestes órgãos, os
antígenos presentes em maior quantidade são os
nossos próprios antígenos, uma vez que antígenos
estranhos (microrganismos) que entram no nosso
corpo, são capturados e transportados para os órgãos
linfóides periféricos.
• Os linfócitos imaturos encontram antígenos próprios
em altas concentrações: Os clones de linfócitos que
reconhecerem esses antígenos serão deletados. Esse
processo é chamado Seleção Negativa.
• São eliminados muitos clones de linfócitos
potencialmente auto reativos.
Tolerância Central: Precursor linfóide
Clones de linfócitos 
imaturos
Auto antígenos
Tolerância Central: deleção de
linfócitos específicos de auto-Ag
presentes nos órgãos geradores
Maturação de clones não
específicos aos antígenos
presentes nos órgãos geradores.
Precursor linfóide
Clones de linfócitos 
imaturos
Auto antígenos
Tolerância Central: 
Órgãos linfóides 
Primários
Órgãos linfóides 
Secundários
Ag estranhos
Ag próprios
RESPOSTA IMUNE TOLERÂNCIA PERIFÉRICA
Tolerância periférica:
• É importante na manutenção da tolerância a
antígenos que são expressos apenas nos
tecidos periféricos, e não estão presentes nos
órgãos linfóides primários.
• Os principais mecanismos de tolerância
periférica são:
• Anergia Clonal: Inativação funcional sem
morte celular.
• Supressão ou modulação: Presença de
células reguladoras - LT CD4+ CD25+
Anergia Clonal:
• A anergia é induzida pelo reconhecimento
antigênico, sem a co-estimulação adequada.
• Se a célula T reconhecer um peptídeo
apresentado por uma célula deficiente da
molécula co-estimulatória (B7), a célula T se
torna incapaz de responder ao antígeno,
mesmo se este for novamente apresentado,
por uma célula competente.
• Neste caso dizemos que a célula se tornou
anérgica.
Tolerância induzida por células T supressoras ou
reguladoras:
• Algumas respostas imunes são inibidas por células que
secretam citocinas que bloqueiam a ativação e a função
das células T.
• Essas células são chamadas inibidoras, supressoras ou
reguladoras, e apresentam o seguinte fenótipo: CD4+
CD25+.
• Essas células secretam duas citocinas: IL-10 e TGF-.
• IL-10: Inibe a função das células apresentadoras de
antígenos, inibe a expressão de B7 e inibe a ativação dos
macrófagos.
• TGF- : Inibe a proliferação das células T e inibe a
ativação dos macrófagos.
Tolerância Oral:
• A administração oral de antígenos protéicos leva a
tolerância.
•Importância fisiológica da tolerância oral:
Mecanismo de prevenir o desenvolvimento de uma
resposta imune a antígenos presentes na comida, e
às bactérias que normalmente vivem como comensais
no lúmen intestinal, e são necessárias para a
digestão e absorção dos alimentos.
• Mecanismo: Anergia e células T reguladoras.
• Tolerância oral: Tratamento potencial para doenças
auto-imunes nas quais o auto-Ag é conhecido, e para
prevenir rejeição de transplantes.
Doenças Autoimunes
As doenças autoimunes são decorrentes de um
desequilíbrio na homeostase imunológica, com
alterações das respostas mediadas por células e
por anticorpos, ou seja, é uma ação do sistema
imune contra os componentes do próprio
indivíduo.
• Incluídas entre os principais problemas de
saúde em países industrializados e em
desenvolvimento.
• Brasil - aproximadamente 10% da população é
portadora de alguma doença AI, que pode levar à
incapacidade física.
Introdução
Como se origina 
uma doença 
autoimune???
Se origina a partir da ação de múltiplos
fatores:
1. Elementos genéticos obrigatórios.
2. Meio ambiente
3. Hormônios
4. Anormalidade inerentes ao órgão alvo,
para ativar e manter o processo
autoimune.
Tolerância - mecanismo que previne
desenvolvimento da AI (engrenagem)
• Falha na engrenagem!!!!
• Quanto mais idoso maior a possibilidade disso
acontecer.
• Sistêmicas - Acometimento de múltiplos
órgãos, e anarquia do sistema imune. Ex: Lúpus
Eritematoso Sistêmico (LES) e Artrite
Reumatóide.
• Órgãos -Específicas - O envolvimento clínico e
imunológico acontece em um único órgão. Ex:
Tireoidite de Hashimoto.
• Distúrbios onde a lesão tende a ser localizada
em um único órgão, mas os anticorpos não são
órgãos específicos. Ex: cirrose biliar primária -
dúctulo biliar é o principal alvo, mas os acs. não
são específicos para o fígado.
Superposição dos distúrbios auto-imunes:
• Existe uma tendência para que mais de um
distúrbio autoimune aconteça no mesmo
indivíduo.
• Pacientes com distúrbios órgão-específicos são
um pouco + propensos a desenvolver câncer no
órgão afetado.
Mecanismos de Autoimunidade
A autoimunidade resulta de uma deficiência ou
quebra dos mecanismos responsáveis pela
manutenção da tolerância.
1. Mecanismos Imunológicos
Quebra da Tolerância Central
• Permite a passagem de clones de linfócitos
potencialmente auto-reativos, para os órgãos
linfóides secundários.
Quebra da Tolerância Periférica
Quebra da anergia
• Pode correr uma expressão aberrante de
moléculas co-estimulatórias (B7) nos tecidos
(Após uma infecção ou inflamação).
Perda de Células T supressoras
• A perda da função das células supressoras
pode permitir o desenvolvimento de células
T auto reativas e consequentemente o
desenvolvimento de autoimunidade.
2. Fatores genéticos
• As doenças autoimunes têm um forte
componente genético.
• Os fenômenos autoimunes tendem a se agregar
em determinadas famílias.
• Dizem que a autoimunidade é geneticamente
programada.
• Os principais genes associados com
autoimunidade, são os genes do MHC de classe
II, também chamados HLA (antígeno leucocitário
humano).
Doença Alelo HLA Risco Relativo
Artrite Reumatóide DR4 4
Diabetes tipo I DR3, DR4 5
DR3/DR4 25
LES DR2/DR3 5
Espondilite anquilosante B27 90-100
• Risco Relativo: A probabilidade da doença se desenvolver em indivíduos
com o alelo de HLA, em comparação com indivíduos que não apresentam o
alelo.
3. Fatores Ambientais
• Infecções virais e bacterianas podem
contribuir para o desenvolvimento ou
exacerbação da autoimunidade.
• Exemplos: Artrite reumatóide - EBV, HTLV-I
• Lupus eritematoso sistêmico (LES) - HTLV-I e
HIV-1.
• Diabetes do tipo 1 - Rubéola, sarampo,
coxsackie
3.1. Infecções
Como um 
microrganismo pode 
induzir uma 
autoimunização ????
• Perturbação do Sistema Imune: Na maioria
dos casos, o microrganismo não está presente na
lesão autoimune. Portanto, a doença não é devido
ao agente infeccioso, mas resulta de uma
resposta imuneque foi desregulada pelo
microrganismo. ( Aumento na expressão de B7).
• Mimetismo molecular: Os microrganismos
podem conter antígenos que reagem cruzado com
antígenos próprios.
• Ex: Polimerase do VHB - proteína mielina básica
• Fosfolipase bacteriana - DNA
•Proteína M do Streptoccocus - miosina cardíaca
• Os agentes mais comuns associados à
autoimunidade são:
1. Hidralazina (Vasodilatador - anti-hipertensivo)
2. Procainamida (Bloqueador dos canais de sódio -
Arritmias cardíacas)
3. Metildopa (Anti-hipertensivo)
3.2. Autoimunidade induzida por drogas
• Mecanismo:
1. Ativação ou perturbação do sistema imune.
2. Conversão de proteínas em imunógenos.
3. Acúmulo anormal de drogas nos tecidos
corpóreos.
3.2. Autoimunidade induzida por drogas
• As doenças autoimunes são mais comuns em
mulheres do que em homens.
• Tem-se observado que os hormônios esteróides
podem influenciar a reatividade imunológica,
sendo que os andrógenos levam à supressão da
resposta imune, e os estrógenos, levam à
ativação do sistema imune.
• Mecanismo - pouco conhecido ??????
3.3. Autoimunidade induzida por hormônios ligados
ao sexo
• “Stress”e fatores psiconeurológicos são
agentes causadores de autoimunidade.
• Conexão entre o sistema neuroendócrino,
endócrino e imunológico.
• Situações de “stress”, alterações bruscas das
emoções e humor podem atuar sobre estes
sistemas, estimulando o desenvolvimento da
doença autoimune.
3.4. Aspectos psicossociais nas doenças
autoimunes
• Alterações anatômicas nos tecidos, devido a
presença de processos inflamatórios, isquemia ou
traumas, podem levar a exposição de antígenos
próprios que estavam “escondidos”do sistema
imune.
3.5. Alterações anatômicas dos órgãos
Tratamento
• Corticóides
• Imunossupressores (Ciclosporina) - casos mais
severos.
• Tratamentos experimentais:
• Tolerância oral
•Antagonistas das moléculas co-estimulatórias -
experimental