DIABETES - FARMACOLOGIA (1)

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By: Julia Verli 
FISIOPATOLOGIA DO DIABETES
DIABETES: espectro de distúrbios metabólicos que podem se originar de diferentes mecanismos patogênicos. 
Hiperglicemia: secreção insuficiente da insulina, responsividade reduzida á insulina endógena e exógena, produção aumentada de glicose e anormalidades no metabolismo de gordura e proteínas. 
Sinais: fadiga, emagrecimento, dores nas pernas, poliúria, polifagia, má cicatrização... Fatores de risco: dislipidemias, obesidade, sedentarismo, fumo, alcoolismo, hipertensão... 
Complicações da Hiperglicemia prolongada: o aumento de glicose no sangue faz com que essa glicose reaja em diferentes células, forma uma ligação covalente que chamamos de glicação e forma produtos de glicação avançada podendo causar problemas na retina ou no néfron, por exemplo. Essa glicação pode agir nas hemácias também fazendo com que ela perca sua deformabilidade que faz com que a hemácia passe pelos capilares levando oxigênio principalmente nas extremidades isso que leva a má cicatrização e até a amputação. 
COMO É REALIZADO O CONTROLE GLICÊMICO? 
Pela insulina, através da captação da glicose. Essa insulina se encontra nas células betas das Ilhotas de Langerhans no pâncreas. A liberação é dada toda vez que iniciamos um processo de digestão (alimento digerido gera a glicose que vai chegar no sangue e que vai pra célula Beta que irá liberar a insulina realizando a captação dessa glicose). A insulina tem um papel importante no músculo esquelético e no tecido adiposo devido a massa desses tecidos. 
Já o glucagon é produzido pelas células Alfa, e toda vez que temos um processo de hipoglicemia. Podem ser produzidos tanto nas células pancreáticas como nas células intestinais. Ações do glucagon: 
A INSULINA
Formada por duas cadeias peptídicas unidas por duas ligações dissulfeto, sintetizada nas células B das ilhotas de Langerhans. Dividida em: pré-insulina; pró-insulina e insulina. A insulina tem um efeito de anabolismo; ou seja; 
Como ocorre a liberação da insulina? 
As células beta possuem um transportador na glicose que fica na membrana, se tem glicose, essa glicose vai entrar na célula. Essa glicose leva a um aumento do ATP, e quando esse ATP aumenta temos um bloqueio do canal de potássio sensível a ATP, aumentando o potássio favorecendo a despolarização e facilitando a entrada de cálcio. Toda vez que o cálcio entra na célula, temos a fusão da vesícula com a extremidade da membrana e no caso essa vesícula tem insulina, levando a sua liberação. Além desse mecanismo também temos as incretinas que aumentam o cAMP e que também libera a insulina. O receptor da insulina é o IR. Existe toda uma sinalização que vai ser ativado culminando a translocação do transportador de glicose (GLUT) para membrana.
Os tipos de transportadores da glicose são:
GLUT 1, GLUT2, GLUT3, GLUT4 e GLUT5. Cada qual com suas funções em tecidos específicos. 
PRINCIPAIS TIPOS DE DIABETES 
TIPO 1: INSULINO DEPENDENTE: DIABETES JUVENIL. 
· Causado pela destruição das células beta
· Reposição diária de insulina
· Ingestão calórica: 50% carboidratos, 30% lipídeos e 30% proteínas.
· Tratamento: insulinoterapia
TIPO 2: NÃO INSULINO DEPENDENTE: DIABETES DO ADULTO
· Causado pela perda de receptores na membrana celular e pela dessensibilização da via de sinalização de insulina. 
· Muito associados a obesidade. Muitos lipidos podem prejudicar os receptores de insulina 
· É importante aferir a hemoglobina glicada.
 GESTACIONAL, OUTROS...
FARMACOLOGIA DOS ANTI DIABÉTICOS
Para o tratamento das diabetes temos:
· Terapia não medicamentosa; indicada para pré diabéticos (glicemia até 120); recomenda-se a prática de exercícios e melhora na alimentação.
· Insulinoterapia; indicado para pacientes com diabetes do tipo 1 ou do tipo 2 avançada onde as células beta pancreáticas já chegaram a falência. Existem diferentes tipos de insulina como podemos ver nesse quadro:
As insulinas oferecidas pelos SUS são as de ação rápida e NPH, então o paciente pode fazer uso antes da refeição, primeiro a regular e depois a NPH para manter a glicemia. Recomenda-se sempre o uso das de ação ultra rápida antes das refeições e o uso de ação lenta ao final do dia para manter a insulina plasmática estável. 
Efeitos adversos: Pode levar a hipoglicemia se a dose for errada ou se a alimentação estiver desregular; reações alérgicas; lipodistrofia e resistência a insulina. 
Locais de aplicação: Tecido subcutâneo, ângulo de 45 ou 90 graus. Nunca deve ser aplicada na pele ou no músculo. Principais locais: braços; abdômen; nádegas e coxas. 
*A insulina deve ser mantida a uma temperatura entre 4 e 8 graus. 
· Antidiabéticos Orais; os secretagogos são fármacos que vão levar a liberação da insulina; os agonistas de GLP-1 não são antidiabéticos orais; sensibilizadores da insulina aumentam a sua resposta.
 
SECRETAGOGOS DA INSULINA
SULFONILURÉIAS; moduladores do canal de k+/ATP; foi descoberto pouco depois da insulina; são usados os de segunda geração; 
Mecanismo de ação: Reduzem a permeabilidade das células beta ao potássio, com isso bloqueiam o canal de potássio dependente de ATP; esse potássio retido leva a uma despolarização e facilita a entrada de cálcio e secretando a insulina.
Efeitos colateiras: náuseas, vômitos, úlcera péptica, cefaléia, fraqueza, reações hipoglicêmicas, e até distúrbios cardiovasculares = pelo bloqueio dos canais de k+ sensíveis do ATP no coração e no tecido vascular. 
Interações: diminuição da glicemia, antiinflamatórios, cumaríncios, álcool, antibióticos e antifúngicos. O que diminui sua ação são os diuréticos tiazídicos e de alça e os corticosteróides.
*Não tem efeitos nas diabetes do tipo 1 pois depende da célula beta para sua ação. 
MEGLITIDINAS; atuam da mesma forma bloqueando o canal de potássio dependente nas células beta, mas não são da mesma família. Devem ser administrada antes de cada refeição principal para controlar a glicemia, indicado sempre aos pacientes de diabetes do tipo 2 (a sulfoniluréia pode levar a um quadro de alergia); deve ser evitado em pacientes com hepatopatias.
INCRETINAS (agonistas do receptor GLP-1); não são antidiabéticos orais. As incretinas se ligam ao receptor acoplado na proteína G, aumentando o cAMP, levando a liberação da insulina. Aumenta a liberação da insulina e diminui o esvaziamento gástrico e a liberação de glucagon. Promove a perda de peso e é administrado por via parenteral, reduz a hemoglobina glicada. 
Mecanismo de ação: ligam-se ao receptor GLP-1 ativando a via AMPC-PKA e inicia a sinalização PKC e PQ3K alteando a atividades dos canais iônicos. 
*A Liraglutida é a mais eficaz dos agonistas receptores do GLP-1. Não vai ter efeitos na diabete do TIPO 1 pois depende da célula beta pancreática para levar a insulina. 
INIBIDORES DO DPP-IV; DPP-IV é uma serina-protease que quebra o GLP-1 em GIP (são nossas incretinas endógenas). Então se esse DPP-IV é inibido aumentamos a vida das incretinas. Ou seja, atuam aumentando a biodisponibilidade das incretinas; não causam hipoglicemia e são administrados por via oral. 
SENSIBILIZADORES DA INSULINA 
BIGUANIDAS (ativador da AMPK); Pode ser dada em combinação com uma sulfoniluréia para melhorar o controle glicêmico e as concentrações de lipídeos em pacientes que não respondem bem à dieta ou a sulfoniluréia isoladas. Não causa liberação de insulina e geralmente não causa hipoglicemia, mesmo em altas doses. Não tem efeito significante sobre a secreção de glucagon, cortisol, hormônio do crescimento ou somatostatina. Ativa AMP kinase.
O que é a AMP KINASE? Nosso sensor energético, toda vez que a gente tiver um aumento de AMP e baixa de ATP ela é ativada. Uma vez ativada, ela age em diferentes alvos levando o aumento da produção de ATP (células beta, tecido adiposo, músculo esquelético, fígado...) 
Efeitos colaterais: distúrbio epigástrico, náusea, vomito, diarréia, diminui absorção de B12... Precauções devem ser tomadas em pacientes com insuficiência rena, doenças hepáticas, acidose lática, falência cardíaca,doença pulmonar hipóxica crônica.
TIAZOLIDINEDIONAS (ATIVADOR DE PPARy); são agonistas seletivos, precisam de insulina para sua ação, e aumentam o transporte de glicose para o músculo e tecido adiposo por aumentar a síntese e translocação de transportadores de glicose. Exerce seu efeito principal por aumentar a sensibilidade á insulina nos tecidos periféricos, mas podem também diminuir a produção de glicose hepática. 
OUTRAS CLASSES;
INIBIDORES DA A-GLICOSIDASE INTESTINAL 
ASCARBOSE; utilizada em pacientes com diabete do tipo 2 que são inadequadamente controlados pela dieta; usada antes das refeições pra prejudicar a absorção de carboidratos reduzindo o aumento pós prandial da glicemia. 
Efeitos adversos: flatulência; diarréia; dor e distensão abdominal. 
AGONISTAS DO RECEPTOR DE AMILINA
PRAMLINTIDE; retarda o esvaziamento gástrico e diminui a liberação de glucagon; reduz a glicemia pós prandial; promove a perda de peso; pode ser usado em pacientes com diabetes do tipo 1 e do tipo 2. 
SEQUESTRADOR DE ÁCIDO BILIAR 
COLESEVELAM; retarda a absorção de lipídios e carboidratos, reduzindo o aumento pós-prandial da glicemia. Administrado por via oral antes da refeição.
Efeitos adversos: flatulência, diarréia, dor e distensão abdominal. 
EXCREÇÃO DA GLICOSE
DOPAGLIFOZINA, EMPAGLIZOFINA; atuam na inibição da reabsorção da glicose na urina. Atua na célula epitelial do túbulo proximal. 
Existe quatro tipos de insulina, com diferentes formulações, que apresentam variedade no tempo de início de ação e isso influencia na duração do efeito. São indicados para pacientes com diabetes do tipo 1 ou do tipo 2 avançada onde as células beta pancreáticas já chegaram a falência Elas são:
•	As insulinas de ação ultra rápida (LISPRO ou ASPART) têm início de ação em menos de 25 minutos, seu pico ocorre entre 30 e 60 minutos e sua duração de 4 a 6 horas. Dentre suas vantagens pode-se dizer que deixa a corrente sanguínea rapidamente, minimizando o risco de hipoglicemia durante várias horas após a refeição. Por isso é normalmente indicada para se aplicar imediatamente antes da refeição ou da dieta enteral.
•	As insulinas de ação rápida (REGULAR) têm início de ação nos primeiros 30 minutos, seu pico é entre 2 e 3 horas, ação efetiva de 3 a 6 horas, cuja duração é de 6 a 8 horas. Estas devem ser injetadas de 30 a 45 minutos antes das refeições. 
•	As insulinas de ação intermediária (NPH) têm início de ação entre 2 a 4 horas, seu pico ocorre de 6-10 horas, ação efetiva na faixa de 10 a 16 horas e sua duração máxima é de 14 a 18 horas. Estas funcionam de maneira semelhante ao fornecimento basal do corpo. Pode ser indicada duas a três vezes ao dia, sendo que não são específicas para as refeições.
•	As insulinas de ação prolongada (ULTRALENTA e GLARGINA) têm seu início de ação de 1 a 2 horas, seu pico encontra-se entre 6 e 8 horas (detemir) a glargina não tem um pico de ação e sua duração é entre 6 e 23 horas. Estas funcionam de maneira semelhante ao fornecimento basal do corpo. Ambas apresentam uma duração longa, sendo a glargina com duração de ação de 24 horas e deve ser aplicada uma vez ao dia, enquanto o detemir por ter de 12 - 24 horas necessita de duas aplicações diárias. Elas são indicadas para manter o nível estável de glicemia e aplicadas ao final do dia, antes de dormir. Não são específicas para as refeições.