34 - Histoplasmose

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34 Histoplasmose
Sílvio Alencar Marques • Rosangela M. Pires de (amargo
INTRODUÇÃO
Histoplasmose é quadro de evolução aguda
ou crônica, capaz de acometer o homem e
certos animais. É causada pelo Histoplasma
capsulatum varocapsulatum, H. capsulatum
varoduboisii (ambos causam doença humana)
e H. capsulatum varo farciminosum (doença
em equinos e muares). O H. capsulatum varo
capsulatum existe como micélio de vida sa-
probiótica no meio ambiente e prolifera prin-
cipalmente em excreta de aves e morcegos. A
doença humana se dá por inalação do agente,
que apresenta distribuição universal, porém
é mais prevalente nas regiões endêmicas de
clima subtropical e temperado. O quadro in-
feccioso inicial é geralmente subclínico com
resolução espontânea e posteriormente iden-
tificado por achado de calcificação residual
pulmonar e teste intradérmico de hipersensi-
bilidade específica (histoplasmina), positivo.
Dependendo das circunstâncias em que se deu
o contágio, particularmente aquelas relativas
ao volume de inóculo, o quadro inicial pode
manifestar-se com clínica pulmonar aguda de
variável gravidade. De enfermidade relativa-
mente rara, quase que restrita a surtos epi-
dêmicos agudos e a quadro oropulmonar em
homens tabagistas ou alcoolistas crônicos, a
histoplasmose ganhou grande importância,
dados sua alta frequência e comportamento
oportunista em pacientes imunossuprimidos
pela infecção pelo vírus da imunodeficiência
humana (HIV).
HISTÓRICO
Samuel Taylor Darling, patologista doAncon
Canal Zone Hospital durante a construção
do Canal do Panamá, observou e descreveu,
em material de necropsia em 1905, enfermi-
dade sistêmica, caracterizada pela presença
de grande número de parasitos no interior de
macrófagos e histiócitos.ê Pelas característi-
cas de coloração e pelo tamanho do parasito,
Darling acreditou tratar-se de um protozoá-
rio, e, pela presença de possível cápsula, o de-
nominou Histoplasma capsulatum. Não reco-
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seminação hematogênica com implantação do
fungo em tecidos a distância do foco primário
pulmonar, particularmente nos tecidos ricos
em células monocíticas e fagocitárias. Quando
da interação agente-hospedeiro, nem sempre
a resposta imune predomina, e, em certas cir-
cunstâncias, a infecção progride para doença
pulmonar aguda auto limitada ou para doença
disseminada e grave. Outra possibilidade é a
permanência de fungos quiescentes, viáveis,
no parênquima pulmonar ou em outros teci-
dos, com chance de eventual reativação futura
por alteração no equilíbrio agente-hospedeiro,
à semelhança do observado em outras infec-
ções sistêmicas por fungos dimórfícos.Pê?
CLíNICA
As manifestações clínicas na histoplasmose
podem ser classificadas em:
1. Histoplasmose infecção
• as sintomática
• infecção sintomática pulmonar aguda
2. Histoplasmose doença
• pulmonar crônica (adulto)
• multifocal crônica (adulto)
• disseminada aguda (juvenil)
• disseminada oportunista
3. Histoplasmoma. Fibrose mediastinal.
Em 95% dos casos de histoplasmose in-
fecção, o quadro é assintomático e apresenta
resolução espontânea; pode ser revelado pela
positivação do teste intradérmico com histo-
plasmina. Um terço dos infectados desenvolve
calcificações nodulares pulmonares. As rea-
ções sorológicas podem ser positivas transito-
riamente.
A histoplasmose sintomática pulmonar
aguda quase sempre decorre da exposição a
focos altamente infectantes, por exemplo, ex-
ploração de cavernas habitadas por morce-
gos. As manifestações clínicas vão depender
do volume de inóculo inalado e podem variar
de simples quadro pseudogripal a quadro
pulmonar pneumônico grave, com necessida-
de de suporte ventilatório. O mais comum é
a presença de sinais e sintomas indicativos
Histoplasmose
de processo infeccioso pulmonar, com febre,
adinamia, mialgia, anorexia, tosse seca e dor
torácica, ventilatório-dependente. A investi-
gação radiológica pulmonar mostra infiltrado
intersticial difuso, de variável intensidade,
com a presença ou não de micronódulos, asso-
ciado a adenomegalia hilar. Em 5% a 10% dos
casos, podem estar associados: lesões cutâne-
as tipo eritema nodoso, artrite, derrame pleu-
ralou derrame pericárdico.13,18,26,29
O quadro de infecção sintomática pulmo-
nar aguda é, em princípio, autorresolutivo,
e, após período de estado de 1 a 3 semanas,
começa a involuir, com resolução em 1 a 3
meses. Laboratorialmente, observam-se VHS
aumentado, leucocitose e sorologia específica
positiva transitoriamente. A reação intradér-
mica à histoplasmina torna-se positiva. Evo-
lutivamente, o quadro radiológico pulmonar
vai demonstrar grau variável de fibrose e cal-
cificações residuais.18,29
A histoplasmose pulmonar crônica isolada
e cavitária do adulto é observada em pacien-
tes masculinos, idosos e com doença pulmo-
nar obstrutiva crônica de base. Manifesta-se
por tosse produtiva, dor torácica, dispneia
progressiva, febre, inapetência e adinamia. O
quadro radiológico pulmonar sugere tubercu-
lose, com a qual pode estar associada. Obser-
vam-se infiltrado intersticial e micronodular
apical, variado grau de fibrose e presença de
cavitações. Após o tratamento específico, as
condições ventilatórias permanecem limita-
das.13,18
A histoplasmose multifocal crônica corres-
ponde à mais comum das formas clássicas
da histoplasmose. É típica do adulto do sexo
masculino e caracteriza-se pela presença de
lesões tegumentopulmonares.! Corresponde,
em termos de fisiopatogênese, à reativação
de focos contendo fungos viáveis quiescentes.
Essa reativação endógena é consequência de
diminuição na capacidade de defesa imunoce-
lular, decorrente de fatores ou cofatores como
idade avançada, tabagismo, alcoolismo ou do-
ença consumptiva associada. O quadro clíni-
co clássico é a presença de lesão de mucosa
orofaríngea, ulcerada, com granulações finas
Histoplasmose
ou não, às vezes recobertas por pseudomem-
brana ou até mesmo com aspecto necrótico. É
característica a lesão ulcerada da língua, de
disposição longitudinal, associada a macro-
glossia e muito dolorosa. As lesões cutâneas,
nessa forma clínica, ocorrem em 10% dos ca-
sos, apresentam aspecto predominantemente
ulcerovegetante, às vezes ulceronecrótico com
infecção secundária. 1
O comprometimento pulmonar, quase sem-
pre presente, é de intensidade variável, pre-
dominando o infiltrado intersticial difuso. O
comprometimento hepatoesplênico é pouco
frequente, e a suprarrenal pode apresentar
comprometimento com manifestações clínicas
ou subclínicas, à semelhança do que ocorre na
paracoccidioidomicose.
A história clínica é em geral de emagreci-
mento e adinamia progressivos, associados a
odinofagia ou alteração da voz e tosse crônica
persistente. O diagnóstico diferencial se faz
com as demais doenças infecciosas crônicas
multissistêmicas e com o carcinoma espinoce-
lular quando de lesão aparentemente isolada
da orofaringe.
Histoplasmose disseminadaaguda-subagu-
da é observada particularmente na infância,
mas também na adolescência. É forma clínica
rara e corresponde a progressão do complexo
primário, particularmente para órgãos ricos
em células do sistema monocítico-fagocitário.
O quadro clínico é rapidamente evolutivo e
caracterizado por febre persistente, anorexia,
adinamia, emagrecimento e, menos frequen-
temente, vômitos e diarreia. Ao exame obser-
vam-se linfadenomegalia generalizada com
tendência à fistulização e hepatoesplenome-
galia. A presença de lesões cutâneas é comum,
assim como de lesões osteolíticas. Em certos
casos, pode haver comprometimento menin-
goencefálico associado.
Nessa forma disseminada aguda da infân-
cia, a utilização de métodos como cintilografia
óssea, ultrassonografia ou tomografia compu-
tadorizada é extremamente útil para identifi-
car lesões ósseas inaparentes, dimensionar o
comprometimento hepatoesplênico e diagnos-
ticar possível comprometimento linfonodal
intra-abdominal.
317
A histoplasmose disseminada oportunista
é aquela associada à AIDS ou a outro fator de
imunossupressão grave, inclusive a utilização
de imunobiológicos anti-TNF-a, e apresenta
muitos aspectosclínicos semelhantes àquela
que ocorre na infância.2,3,7,17,22,25,30,31 O qua-
dro pode decorrer tanto da reativação de foco
quiescente quanto da progressão de infecção
recente, e caracteriza-se, na apresentação tí-
pica associada à AIDS, por evolução aguda-
subaguda de doença infecciosa febril, com
grande frequência de lesões orocutâneas, em
paciente HIV-positivo com contagem de CD4
menor que 150 células/mm'',
Outras manifestações clínicas são anore-
xia, adinamia, emagrecimento, linfadenome-
galia, hepatoesplenomegalia, comprometi-
mento da medula óssea e lesões pulmonares.
As lesões cutâneas podem estar presentes em
grande número e apresentar aspecto variável,
desde lesões papuloacneiformes (Figs. 34.1 e
34.2) até lesões ulceronecróticas múltiplas.
Em até 85% dos casos associados a AIDS, a
histoplasmose pode corresponder à primeira
manifestação oportunista da síndrome.ê A
histoplasmose disseminada pode estar tam-
bém associada a imunossupressão pós-trans-
plante e a corticoterapia prolongada.s-P
Histoplasmoma corresponde a quadro raro
de massa tumoral pulmonar, constituída de
tecido colágeno e calcificações, que aumenta
lenta e progressivamente de tamanho e envol-
Fig. 34.1 Histoplasmose em paciente com AIOS. Múltiplas
lesões papulosas, normocrômicas, distribuídas na face.
Lesão infiltrada no lábio superior.
Fig. 34.2 Histoplasmose em paciente com AIDS. Múltiplas
lesões u!ceronecróticas no escroto e pênis.
ve um foco primário cicatrizado. Esse compor-
tamento cicatricial aberrante é provavelmen-
te imunomediado e em resposta a estímulo
antigênico ali presente. A clínica é silenciosa,
a não ser que haja compressão brônquica com
a formação de atelectasia.13,18,27
Afibrose mediastinal corresponde à mesma
resposta de hipersensibilidade anteriormente
descrita, porém envolvendo massa ganglionar
do espaço mediastinal. Tem diâmetro crescen-
te devido à persistente produção de colágeno
e subsequente calcificação. As complicações
possíveis são a eventual compressão de es-
truturas vitais, particularmente a veia cava
superior, e, mais raramente, a formação de
fístula.13,18,27
Outros quadros que envolvem reações hi-
perimunes e a infecção pelo H. capsulatum
varocapsulatum são: a síndrome ocular, carac-
terizada por coriorretinite, e a granulomatose
bronquicêntrica.W?
Histoplasmose
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico etiológico de certeza depende do
isolamento do fungo em cultivo, e provas para
caracterização definitiva do H. capsulatum
varo capsulatum devem ser realizadas. O re-
conhecimento do fungo em corte histológico
ou em exame direto é diagnóstico que exige
observador experiente, e, se possível, o diag-
nóstico deve ser confirmado pelo cultivo. O
material para semeadura pode ser obtido por
biópsia, aspirado, lavado brônquico, amostra
de sangue ou punção de medula óssea. O meio
de cultura pode ser o de Sabouraud, acresci-
do de cloranfenicol e actidiona, e o tempo de
crescimento é de até 30 dias à temperatura
ambiente.
O aspecto da cultura em temperatura am-
biente é o de aparência algodonosa branca
(Fig. 34.3). A 37°C, a cultura é leveduriforme,
de cor creme e aspecto membranoso.
Na micromorfologia, à temperatura am-
biente, observam-se macroconídios arredonda-
dos de superfície ornamentada por projeções
denominadas estalagmósporos, associados a
escassos macroconídios de paredes lisas (Fig.
34.4). A 37°C, as células são leveduriformes,
de pequeno diâmetro ou ovais, com gemulação
única e base estreita. Teste definitivo de que
Fig. 34.3 Histoplosma capsulatum varocapsulatum. Cresci-
mento algodonoso em cultivo à temperatura ambiente.
Histoplasmose
Fig. 34.4 Histoplasma capsulatum varocapsulatum. Micro-
morfologia à temperatura ambiente. Macroconídios com
projeções na superfície denominadas estalagmosporos.
o isolado é o H. capsulatum var. capsulatum
decorre da demonstração da transformação
de micélio em levedura com a alteração da
temperatura ou da utilização de teste de qui-
mioluminescência comercial.
O aspecto histopatológico dependerá da
forma clínica. Nas formas crônicas, associa-
das a resposta imunocelular mais preserva-
da, há hiperplasia pseudoepiteliomatosa da
epiderme, com processo inflamatório dérmico
crônico, granulomatoso, compacto, e, às vezes,
presença de necrose caseosa. Os fungos estão
presentes em número variável, com esporula-
ção pouco evidente ou ausentes e restritos ao
citoplasma de células fagocíticas. Nas formas
clínicas disseminadas, o quadro histológico re-
flete a deficiência de resposta imune. Nesses
casos, o processo inflamatório é predominan-
temente exsudativo, com granulomas frouxos
e malformados e grande número de células
fúngicas, no interior de histiócitos ou mesmo
extracelulares (Fig. 34.5).
As células fúngicas são visualizáveis nas
colorações por hematoxilina e eosina, Giemsa,
PAS e prata-metenamina (Grocott-Gomori);
essas duas últimas são especialmente úteis
para diagnóstico diferencial com parasitos do
gênero Leishmania. A quantidade, o formato,
a uniformidade no tamanho das células fún-
gicas, a esporulação única e a base estreita
de ligação entre célula-mãe e célula-filha au-
319
Fig. 34.5 Histoplasmose. Corte histológico mostrando
estruturas fúngicas diminutas, intra e extracelular. (prata-
metenamina,400x)
xiliam no diagnóstico histológico diferencial
com células de Paracoccidioides brasiliensis,
Sporothrix schenkii e Blastomyces dermati-
tidis.
A sorologia como método coadjuvante ao
diagnóstico utiliza as técnicas de fixação de
complemento (FC), contraimunoeletroforese
(CIEF) e imunodifusão em gel (ID). A sensi-
bilidade diagnóstica é de 90% para CIEF e ID
e de até 100% para a FC, porém há perda da
especificidade, podendo ocorrer reação cru-
zada falso-postiva com soro de paciente com
paracoccidioidomicose. As reações sorológicas
podem ser tituladas e, portanto, servir como
parâmetro de resposta terapêutica. Em pa-
cientes com AIDS, a sorologia pode ser nega-
tiva ou fracamente positiva, portanto, menos
adequada para diagnóstico e seguimento.13,18
A metodologia de detecção de antígenos
do H. capsulatum na urina e no soro utiliza
métodos de radioimunoensaio e é sensível
para pacientes com doença disseminada. Em
pacientes de AIDS, o método foi positivo em
95% quando se utilizam amostras de urina
(antigenúria) e de 86% com amostras de soro
(antigenemial.l''
Métodos moleculares de auxílio diagnósti-
co, objetivando rapidez no diagnóstico, ainda
não são disponíveis comercialmente.
A reação intradérmica de histoplasmina
indica, quando positiva, infecção pregressa ou
320
presente, sendo mais utilizada em inquéritos
epidemiológicos. A recomendação é a utiliza-
ção do antígeno polissacarídeo desenvolvido e
testado por Fava Neto.P É possível a reação
cruzada em indivíduo paracoccidioidinoposi-
tivo.
INFECÇÃO EXPERIMENTAL
o camundongo é o animal de experimentação
mais suscetível à infecção experimental, po-
dendo ser utilizado como auxiliar diagnóstico,
para pesquisa, inclusive testes terapêuticos,
e para tentativas de isolamento do fungo a
partir de amostras de SOlO.l1A técnica para
inoculação de material de biópsia compreende
maceração, homogeneização em solução sali-
na e injeção de 1mL na cavidade peritoneal
de camundongos. Os animais devem ser sacri-
ficados entre 2 e 4 semanas, e fragmentos de
fígado e baço, semeados em ágar Sabouraud
ou ágar-sangue, mantidos em temperatura
ambiente e observados por até 1mês.24
Tentativas de isolamento do fungo a partir
de animais silvestres podem utilizar o modelo
hamster ou métodos moleculares.ê"
DOENÇA ANIMAL
A histoplasmose doença, causada pelo H.
capsulatum varo capsulatum, naturalmente
adquirida por animais, não é rara nas regi-
ões endêmicas. Entre as espécies suscetíveis
estão cão, gato, cavalo, bovinos, entre outros.
O cão é o mais frequentemente acometido,
podendo apresentar infecção subclínica ou
doença pulmonar crônica, doença tegumento-
pulmonar ou mesmo histoplasmose dissemi-
nada aguda.ê?
HISTOPLASMOSE AFRICANA
Causada pelo Histoplasma capsulatum varo
duboisii, foi descrita em 1945e 1947.5,10Epi-
demiologicamente, restringe-se às regiões de
clima tropical úmido da África. Casos não au-
Histoplasmose
tóctones têm sido descritos em outras regiões,
inclusive na América do Sul.
Clinicamente, caracteriza-se por doença
localizada e de evolução crônica, com alto
percentual de comprometimento cutâneo, ou
ósseo, ou linfonodal ou visceral. O aspecto
morfológico das lesões cutâneas é variável,
de pápulas e nódulos a lesão ulcerovegetan-
te. O diagnóstico, através do exame direto ou
histopatológico, é facilitado pela presença de
grande quantidade de fungos, desde formas
diminutas até células de grande diâmetro. Os
fungos encontram-se isolados ou dispostos em
cadeia de até cinco células e são mais bem de-
monstrados quando corados pelo PAS ou pela
prata-metenamina.
TRATAMENTO
Os fármacos eficazes e as opções para trata-
mento da histoplasmose são:
1. Anfotericina B deoxicolato - para for-
mas graves, pulmonares ou dissemina-
das.
2. Anfotericina B lipossomal- para formas
graves ou disseminadas, quando não for
possível o uso da anfotericina B deoxico-
lato.
3. Itraconazol - para formas leves a mode-
radas da histoplasmose. Útil na manu-
tenção pós-anfotericina B, caso indicado.
4. Voriconazol- é eficaz e pode ser reserva-
da para tratamentos de resgate.
5. Posaconazol- igualmente eficaz, e tam-
bém reservada para tratamentos de res-
gate.
A anfotericina deoxicolato pode ser utiliza-
da na dose de 0,75 a 1,0 mg/kg/dia ou em dias
alternados. A dose total vai depender da gra-
vidade clínica, mas em geral é em torno de 2,0
a 2,5 g de dose acumulada. A sistemática de
uso e os efeitos adversos a curto e longo pra-
zos estão detalhadamente descritos no Capo
33, Paracoccidioidomicose.
O itraconazol é bastante eficaz como pri-
meira escolha nas formas leve e moderada da
histoplasmose, na dose de 200 mg, 3 vezes ao
Histoplasmose
dia por 3 dias, sendo reduzida para 400 mg/
dia por 12 meses.32 O itraconazol, 200 mg/dia,
pode ser utilizado indefinidamente como ma-
nutenção pós-tratamento nos casos em que
a causa da imunossupressão que favoreceu
a histoplasmose doença não pode ser rever-
tida.32
O consenso terapêutico elaborado por
Wheat e cols.32 para a Sociedade de Doenças
Infecciosas dos EUA é extremamente útil e
traz indicações terapêuticas para as mais di-
versas manifestações clínicas possíveis da his-
toplasmo se e para situações especiais, como a
ocorrência em crianças, gestantes e pacientes
com nefropatias.
Na histoplasmose africana, as opções te-
rapêuticas são a anfotericina B deoxicolato e
o itraconazol, nas doses aqui descritas ante-
riormente. Na histoplasmose animal por H.
capsulatum varocapsulatum, propõe-se a uti-
lização do cetoconazol10 a 15 mg/kg/dia ou do
itraconazol 5 mg/kg/dia.
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