IMUNOLOGIA - DOENÇA DE ALZHEIMER - Cópia(1) (1)

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A Doença de Alzheimer (DA) normalmente é descrita como uma patologia causada 
por uma cascata amiloidal ou por hiperfosforilação da proteína Tau, sendo que 
alguns artigos mencionam a hiperfosforilação da Tau como consequência da 
cascata amiloidal. 
Começando pela cascata amiloidal. Ela é formada por A (beta-amilóide) e/ou 
produtos de clivagem da APP (Proteína Precursora Amilóide), ou seja, pela quebra 
da proteína que dá origem ao A (beta-amilóide). Porém, no caso da DA, essa 
quebra acaba levando a um acúmulo de A (beta-amilóide), acarretando na 
formação das chamadas placas senis. Já no caso da hiperfosforilação da Tau, 
sendo a proteína Tau hiperfosforilada uma proteína anormal, ela acaba promovendo 
a desestruturação dos microtúbulos presentes nos axônios, levando à formação dos 
chamados emaranhados neurofibrilares intracelulares. Tanto as placas senis quanto 
os emaranhados neurofibrilares acabam promovendo a destruição neuronal no SNC 
(Sistema Nervoso Central). 
OBS: As A (beta-amilóides) são responsáveis por regular o crescimento de neurites 
(lesão inflamatória ou degenerativa dos nervos), adesão celular, sinaptogênese 
(processo de formação de sinapses) e sobrevivência celular. 
OBS: A Tau é uma proteína que está relacionada à estabilização e montagem dos 
microtúbulos, quando em condições normais. 
Essa destruição de neurônios culmina na liberação das DAMPs (Padrões 
Moleculares Associados a Danos). Tanto as DAMPs quanto substâncias tóxicas 
presentes no meio se ligam aos PRRs (Receptores de Reconhecimento de 
Padrões), promovendo a ativação de duas células da imunidade inata, presentes no 
SNC (Sistema Nervoso Central): 
MICRÓGLIAS  a micróglia tem um papel crucial na vigilância e resposta de 
alterações no SNC (Sistema Nervoso Central), sendo considerada o macrófago do 
cérebro devido as suas capacidades fagocíticas. Dependendo da força do sinal e do 
ambiente que a envolve, a micróglia pode responder melhorando a sua capacidade 
de depuração ou promovendo uma inflamação. 
É importante mencionar que a micróglia apresenta dois estágios de ativação, que 
seriam os estágios M1 e M2. O estágio M1 caracteriza-se como um estado pró-
inflamatório, enquanto o M2 é tido como estágio anti-inflamatório. Porém, todas as 
microglias mencionadas na DA são as do estágio M1, portanto, as características 
seguintes referem-se somente a elas. 
Essas micróglias ativadas produzem fatores pró-inflamatórios (citocinas), 
quimiocinas e radicais livres. Dentre as citocinas pró-inflamatórias produzidas, têm-
se a IL-1, IL-6, IL-12, IL-18 e TNF- (Fator de Necrose Tumoral). 
Vale destacar a IL-1, pois ela acaba contribuindo para a evolução da DA. Mas 
como ela faz isso? Ela promove ativação de mais micróglias e astrócitos, o que faz 
com que haja uma liberação maior de fatores pró-inflamatórios, além de radicais 
livres, como o óxido nítrico (iNOS) e o oxigênio reativo (ROS). Além disso, a IL-1 
acaba estimulando a produção de mais A (beta-amilóide), que são neurotóxicos, 
pelos neurônios e a fosforilação da Tau, promovendo o quadro de hiperfosforilação 
da proteína Tau. 
É válido mencionar também que os radicais livres produzidos criam um ambiente 
nocivo no SNC, contribuindo para a neurodegeneração. 
OBS: Alguns artigos mencionam que níveis elevados de TNF- também promovem 
uma neurotoxicidade, o que contribui para a DA. 
ASTRÓCITOS  os astrócitos fazem parte das células da glia no SNC, participando 
do reconhecimento, degradação e depuração de A (beta-amilóide). Assim como as 
micróglias, os astrócitos também podem ser ativados por meio do reconhecimento 
de DAMPs e substâncias tóxicas presentes no meio. Além disso, eles também 
podem sofrer ativação por meio de IL-1 e IL-18 secretados pelas micróglias. 
A IL-1 induz a produção de IL-6, que tem as seguintes funções: 
- Promove astrogliose (aumento de tamanho) 
- Ativação da micróglia 
- Estimula a produção de proteínas de fase aguda (biomarcadores de processos 
inflamatórios) 
Além disso, outras citocinas secretadas pelo astrócito são a IL-1, IL-23 e TNF-, 
que, além de direcionarem a resposta inflamatória, induzem a síntese de 
imunoglobulinas pelos linfócitos B ativados e a diferenciação de monócitos em 
macrófagos. Os astrócitos também liberam IL-12, que pode induzir a diferenciação 
dos linfócitos T CD4+ em Th1. 
O aumento das concentrações dessas citocinas acaba danificando a Barreira 
Hematocefálica (BHE). Somado a isso, os astrócitos secretam quimiocinas (MCP-1, 
IL-8 E IP-10), que são capazes de atrair monócitos e linfócitos ativados da corrente 
sanguínea para o SNC. Além disso, eles também promovem a expressão de 
moléculas de adesão (V-CAM, I-CAM e E-selectinas), que favorecem a migração de 
células imunes no SNC. Isso tudo contribui para aumentar ainda mais a 
neuroinflamação. 
Vale destacar também, que as citocinas pró-inflamatórias (IL-1, TNF- e IFN-) e os 
radicais livres, ou seja, o oxigênio reativo (ROS) e óxido nítrico (iNOS), produzidos 
pelas micróglias, atraem os astrócitos para a região de desmielinização. Ao chegar 
ao local, os astrócitos, por meio dos receptores de reconhecimento de padrões 
(PRRs), como os receptores Toll (TRLs), ligam-se as A desdobradas e agregadas 
no cérebro. 
Ao se ligarem aos A, os astrócitos promovem a degradação e remoção das A, 
servindo de barreira protetora entre os depósitos de A e os neurônios. 
OBS: Os astrócitos, assim como as micróglias, também acabam liberando radicais 
livres e estimulando a produção de A o que contribui para a atividade neurotoxica 
no SNC. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Doença de Alzheimer 
Cascata amiloidal Hiperfosforilação da Tau 
Peptídeo Aβ e/ou os 
produtos de clivagem da 
APP (Proteína Precursora 
Amilóide) 
Desestruturação dos 
microtúbulos presentes 
nos axônios 
O acúmulo de Aβ leva à 
formação das placas senis 
Acarreta em emaranhados 
neurofibrilares 
intracelulares 
Promovem destruição 
neuronal no SNC 
Liberação de DAMPs 
Receptores de 
reconhecimento de 
padrões (PRRs) 
reconhecem DAMPs e 
substâncias tóxicas e 
ativam as células imunes 
Astrócitos Micróglias 
Produz fatores pró-
inflamatórios (citocinas), 
quimiocinas e radicais 
livres 
Algumas citocinas pró-
inflamatórias produzidas: 
IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18 e 
TNF- (Fator de Necrose 
Tumoral) 
A IL-1β é uma das 
principais citocinas, 
colaborando para evolução 
da DA 
A IL-1β estimula a produção de Aβ, 
neurotóxico, e a fosforilação da 
proteína Tau 
A IL-1β promove ativação de mais 
micróglias e astrócitos, liberando 
maior quantidade de citocinas e 
oxigênio reativo, além de estimular 
a síntese de óxido nítrico 
Radicais livres formam um 
ambiente nocivo para o 
SNC, contribuindo para 
neurodegeneração 
A IL-1β e IL-18 
secretadas pela 
micróglia ativam 
os astrócitos 
 
As citocinas pró-inflamatórias (IL-1, 
TNF-α, IFN-y) e espécies reativas de 
oxigênio ou de nitrogênio, 
produzidos pelas micróglias, atraem 
os astrócitos para a região de 
desmielinização 
Os receptores de 
reconhecimento de 
padrões (PRRs), como 
os Toll-like receptors 
(TRLs), dos astrócitos, 
ligam-se as Aβ 
desdobradas e 
agregadas no cérebro 
Os astrócitos degradam e removem 
as Aβ, servindo de barreira protetora 
entre os depósitos de Aβ e os 
neurônios 
A IL-1 induz a produção de 
IL-6, que promove 
astrogliose, ativação de 
micróglia e estimula a 
produção de proteínas de 
fase aguda 
Os astrócitos ativados 
secretam IL-12, que 
pode induzir a 
diferenciação dos LT 
CD4+ em Th1 
Outras citocinas secretadas 
que direcionam a resposta 
inflamatória são IL-1, IL-23 
e TNF-α, que induzem a 
síntese de imunoglobulina 
pelos linfócitos B ativados e 
a diferenciação de 
monócitos em macrófagos 
Essas citocinas em 
maiores concentrações 
danificam a Barreira 
Hematoencefálica (BHE) 
Os astrócitos, em seguida, secretam 
quimiocinas(MCP-1, IL-8 e IP-10) 
capazes de atrair monócitos e linfócitos 
ativados da corrente sanguínea para o 
SNC. 
Além disso, os astrócitos promovem a 
expressão de moléculas de adesão (V-
CAM, I-CAM e E-selectinas) que favorecem 
a migração de células imunes no SNC