Síntese de fármacos

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SÍNTESE DE FÁRMACOS 
PROFESSORA: JOYCE LIMA 
HISTÓRICO 
 A síntese Orgânica é o ramo da química que estuda a criação 
e/ou a transformação de substâncias orgânicas, através de 
alterações químicas lógicas e racionais em um determinado 
substrato. Através destas transformações lógicas, muitos químicos 
desenvolveram pura arte no manejo das reações para criarem 
estruturas moleculares complexas. Estas verdadeiras obras-sintéticas 
podem ser comparadas na sua beleza com famosas pinturas e 
esculturas expostas nos museus de arte. 
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HISTÓRICO 
 Como em outras áreas das ciências naturais, a síntese orgânica 
nasceu da combinação entre a oportunidade e a necessidade. A 
síntese da uréia por F. Wöhler, em 1828, foi uma grande 
oportunidade para a modificação dos conceitos vigentes 
(postulado da força vital). Já a síntese do corante Púrpura de 
Mauve (mauveína e pseudomalveína) em 1856, desenvolvida por 
W. H. Perkin3 , considerada a primeira síntese industrial, nasceu da 
necessidade de substituição de um corante natural de custo muito 
elevado (Púrpura de Tyrian), mas que era economicamente 
atrativo 
HISTÓRICO 
 
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HISTÓRICO 
 A síntese orgânica se desenvolveu mais rapidamente na segunda 
metade do século 20, pois além das necessidades das sociedades 
modernas serem maiores, houve também a descoberta de muitas 
novas reações, principalmente nas reações de formação da ligação 
C-C e no maior entendimento da química dos compostos 
organometálicos de transição. Pode-se dividir a segunda metade do 
século em eras: 
 i. Década de 50: era das sínteses totais orientadas pelas estruturas; 
 ii. Década de 60: era das metodologias sintéticas (ex. reações de 
Wittig, organocupratos, etc). Moléculas mais complexas, como por 
exemplo, prostaglandinas e esteróides são sintetizadas; 
 iii. Década de 70: continua a ênfase em metodologia e estratégia 
biomiméticas e novas sínteses utilizando organometálicos; 
HISTÓRICO 
 iv. Década de 80: ênfase no desenvolvimento de reações 
enantiosseletivas envolvendo catalisadores quirais, tais como a 
epoxidação de Sharpless, reação aldólica, a hidrogenação 
catalítica empregada na síntese da L-DOPA pela Monsanto e dos 
catalisadores quirais contendo o ligante BINAP, desenvolvido por R. 
Noyori. O prêmio Nobel de Química de 2001 faz justiça ao enorme 
avanço científico proporcionado por essas tecnologias, 
agraciando os químicos William S. Knowles, R. Noyori e K. Barry 
Sharpless, pioneiros no uso da catálise assimétrica; 
 v. Decada de 90: continua a ênfase em síntese assimétrica, 
moléculas com maior números de estereocentros são preparadas 
em menor número de etapas. Catalisadores quirais são 
desenvolvidos para um grande número de reações. 
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HISTÓRICO 
 Ao longo da história, muitas sínteses totais de substâncias 
desafiadoras marcaram a evolução da síntese orgânica, 
principalmente porque estas sínteses trouxeram novas 
metodologias de construção dos fragmentos carbônicos das 
moléculas. Por exemplo, já em 1904 a síntese do α-terpineol e em 
1917 a síntese da tropinona trouxeram uma sofisticada abordagem 
retrossintética. 
 
SÍNTESE DE FÁRMACOS 
 A síntese de fármacos é um importante capítulo da química 
orgânica, uma vez que permite a construção de moléculas, em 
seus diversos níveis de complexidade. Esse desdobramento da 
síntese orgânica, apresenta características particulares, pois além 
de racionalizar uma sequência de etapas sintéticas visando obter 
os melhores rendimentos possíveis, é necessário também dispensar 
atenção ao grau de pureza e à escala da reação. 
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SÍNTESE DE FÁRMACOS 
 Os fármacos de origem sintética representam significativa parcela 
do mercado farmacêutico, estimado, em 2000, em 390 bilhões de 
dólares. Até 1991, entre 866 fármacos usados na terapêutica, 680 
(79%) eram de origem sintética. Os restantes 186 (21%), 
correspondiam àqueles de origem natural ou semi-sintética. 
Quando observamos a estrutura dos fármacos empregados na 
terapêutica, constata-se que 62% deles são heterociclícos, ou seja, 
possuem átomos de elementos distintos do carbono 
(heteroátomos) envolvidos em ciclos (heterociclícos) dentre os 
quais ca. 95% apresentamse nitrogenados. 
SÍNTESE DE FÁRMACOS 
 Adicionalmente, ca. 28% dos fármacos de estrutura heterocíclica 
apresentam átomos de enxofre e ca. 18% apresentam átomos de 
oxigênio. Os valores expostos assinalam a importância da química 
dos heterociclos, demonstrando que muitas vezes pode ocorrer a 
presença de mais de um heteroátomo no mesmo sistema 
heterocíclico. 
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CLASSIFICAÇÃO 
 Os fármacos de origem sintética podem ser obtidos em dois tipos 
de escala: 
 de bancada: é aquela empregada na definição da rota sintética, 
para se ter acesso ao composto planejado, em pequenas 
quantidades, mas suficientes para investigar o seu perfil 
farmacológico. 
 semi-industrial: é uma adaptação da primeira rota sintética 
visando a obtenção do fármaco em maior escala. De maneira 
geral, a escala de bancada não se estende à escala industrial, 
havendo necessidade de se buscarem rotas alternativas que 
contemplem a adequação da escala. 
CLASSIFICAÇÃO 
 A Figura 2 descreve a rota sintética do composto SK&F 8600029, 
descoberto no laboratório Smith Klyne & French (SK&F), em 1987. O 
composto (9), é um heterociclo da classe das imidazolotiazolidinas, 
que demonstrou um interessante perfil inibitório das enzimas 
ciclooxigenase e 5-lipoxigenase, sendo útil para o tratamento da 
asma. 
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CLASSIFICAÇÃO 
 
AAS 
 A Aspirina® (15), como é conhecido o ácido acetil salicílico (AAS), 
é o analgésico mais consumido e vendido no mundo. Em 1994, 
somente nos E.U.A., foram vendidos cerca de 80 bilhões de 
comprimidos. O AAS (15) pode ser considerado como um fármaco 
pioneiro sob vários aspectos. Muito embora derive do produto 
natural salicina (14) (Esquema 1), foi o primeiro fármaco sintético 
empregado na terapêutica, tendo sua síntese concluída em 1897, 
pelo químico alemão Felix Hoffman, do laboratório Bayer (está 
relatado na história que o pai de Hoffman sofria de reumatismo 
crônico e não suportando mais o desconforto causado pelo 
tratamento com salicina (14), incentivou o filho a preparar 
derivados que pudessem ser mais tolerados). 
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AAS 
 
CLOROQUINA 
 A malária é uma doença parasitária, causada pelo protozoário do 
gênero Plasmodium, que incide principalmente em áreas de clima 
tropical. Muito embora seja uma doença bastante antiga, relatada 
desde a época de Alexandre o Grande, 335-323 a.C., ainda hoje 
constitui um grave problema de saúde pública. 
 O primeiro fármaco empregado no tratamento da malária foi a 
quinina (17) (Esquema 2), que é um alcaloide quinolínico presente 
em árvores nativas da América Central e do Sul, do gênero 
Cinchona, responsável pela atividade anti-malarial. 
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CLOROQUINA 
 A origem do nome Cinchona deve-se a um episódio que teria 
ocorrido em 1638, no Perú, quando a esposa do vice-rei, condessa 
Ana del Cinchon, contraiu malária. A Condessa teve a melhora do 
seu quadro de saúde, após sua febre ter sido tratada por um Xamã, 
que lhe indicou uma infusão à base de casca da árvore que Lineu, 
anos mais tarde, batizaria de Cinchona officinalis em homenagem 
à condessa. 
CLOROQUINA 
 A síntese da cloroquina (22), descrita na Figura 5, dá-se inicialmente 
pela reação clássica de condensação da 3-cloroanilina (18) e 
dietil-2-cetobutirato, para a obtenção da imina (19). A imina (19), 
quando aquecida em solvente de alto ponto de ebulição, leva ao 
deslocamento do grupamento etoxila, com conseqüente 
ciclização. Ainda na mesma etapa, com o emprego de condições 
de saponificação, é obtido o intermediário ácido (20). A 
descarboxilação e conversão do grupamento enol de (20) é feita 
pelo seu aquecimentona presença de oxicloreto defósforo. Na 
última etapa, o halogênio(21) é deslocado, via reação de 
substituição nucleofílica aromática (SNAr), por uma amina primária, 
para a obtenção da cloroquina (22). 
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CLOROQUINA 
 
OBJETIVOS SÍNTESE 
 i. Ter rendimento total elevado; 
 ii. Utilizar material de partida de baixo custo e disponível em 
 grandes quantidades (carboidratos, terpenos, aminoácidos, 
 intermediários abundantes oriundos das indústrias de 
 química fina, etc); 
 iii. Ser operacionalmente simples; 
 iv. Etapas envolvendo multicomponentes; 
 v. Ser segura e sem sub-produtos agressivos ao meio ambiente. 
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EFICIÊNCIA DA SÍNTESE 
 A eficiência em uma síntese está baseada na importância de se 
formarem ligações C-C ou na possibilidade de formarem anéis, e 
envolve os seguintes aspectos: número de reações/etapas, 
rendimento global, reagentes, rendimentos individuais, matérias 
primas e condições experimentais. 
EFICIÊNCIA DA SÍNTESE 
 Por um conceito empírico de Hendricson, a eficiência poderia levar 
apenas em consideração o número de reações construtivas para 
formar o esqueleto da molécula. Qualquer outro tipo de reação na 
síntese que não fosse dessa classe seriam reações complementares 
e, então, diminuiriam a eficiência da síntese, como proteção e 
desproteção. 
 
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ANÁLISE RETROSSINTÉTICA 
 No início do século (até o início da década de 50) as reações 
eram classificadas de acordo com o tipo de substrato no qual 
ocorriam as transformações, ou seja, reações do tipo substituição 
eletrofílica aromática, condensação envolvendo ésteres, adição à 
carbonila, etc. Identificar o material de partida adequado se 
constituía uma das maiores dificuldades dos projetos sintéticos 
antes da introdução do conceito de retrossíntese. 
ANÁLISE RETROSSINTÉTICA 
 A retrossíntese, visando ao uso de matériasprimas quirais e 
abundantes (síntese assimétrica), foi sistematizado por S. 
Hannessian que introduziu o conceito de retrossíntese via chiron 
(Chiral synthon). O chiron é um fragmento quiral derivado de fonte 
natural ou intermediário quiral facilmente disponível. 
Diferentemente da abordagem via sinton, o chiron deve ser 
escolhido pela similaridade com a molécula-alvo e com o 
reagente, de modo a se utilizar o maio número de centros quirais 
deste, como nos casos das sínteses da biotina e da cefalosporina a 
partir do aminoácido L-cisteína (Figura 12). A seta dupla indica que 
se estátrabalhando de trás para frente. 
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ANÁLISE RETROSSINTÉTICA 
