Genes-homeóticos

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

ANEXO TAXONOMIA/SISTEMÁTICA: 
GENES HOMEÓTICOS 
---------------------------------------------------------------------------------------------------------- 
Os genes homeóticos são genes que participam do desenvolvimento de organismos e 
que determinam a identidade de segmentos individuais ou partes do embrião em 
seus estágios iniciais. 
A função normal dos genes homeóticos é conferir identidade espacial ou posicional 
inequívoca à célula em diferentes regiões ao longo do eixo antero-posterior do 
corpo. Esses genes indicam à célula se faz parte da cabeça, do tórax ou do abdômen do 
indivíduo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os genes homeóticos são ativados após a expressão de outros genes envolvidos no 
desenvolvimento. No caso da mosca Drosophila melanogaster, são expressos em 
primeiro lugar os genes de polaridade do ovo, que determinam os eixos 
anteroposterior e dorsoventral do ovo; depois, entram em ação os genes de 
segmentação que determinam o número e a organização dos segmentos do corpo. 
Os produtos desses genes ativam os genes homeóticos que determinam a identidade de 
cada segmento. 
 
O termo homeótico vem do grego homeo, o que significa semelhante. Os genes 
homeóticos recebem esse nome porque, depois de sofrer uma mutação, eles adquirem a 
capacidade de transformar um segmento do corpo em uma réplica de outro. Exemplos 
típicos em Drosophila melanogaster são as mutações Antennapedia e Bithorax. A 
primeira resulta na aparência de pernas em vez de antenas na cabeça; a segunda provoca 
a repetição do tagma tórax, o resultado sendo a produção de dois tórax com suas 
respectivas asas e seus respectivos halteres (segundo par de asas, atrofiadas e 
modificadas em órgãos sensoriais nos Dípteros [moscas e mosquitos]). 
Embora inicialmente descobertos em Drosophila melanogaster, genes homeóticos 
foram identificados na maioria dos seres vivos, inclusive humanos. Nestes, como no 
Mutação Antennapedia em Drosophila melanogaster 
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Antennapedia2.jpg
resto dos organismos, as mutações que afetam esses genes são responsáveis pelo 
aparecimento de alterações no desenvolvimento corporal. 
Os genes homeóticos codificam para proteínas reguladoras (fatores de transcrição) 
que se ligam ao DNA, e cuja função é ativar outros genes por efeito cascata. A maioria 
desses genes contém uma sequência altamente conservada de 180 nucleotídeos, 
chamada caixa homeótica (Homeobox). Essa sequência codifica a produção de uma 
região de 60 aminoácidos, chamada homeodomínio, dentro da proteína. O 
homeodomínio permite à proteína reguladora ligar-se fortemente à dupla hélice do 
DNA, o que, por sua vez, permite a essa proteína reguladora ativar outros genes por 
efeito cascata. 
Os genes homeóticos apresentam ligação física, ou seja, são organizados em complexos 
(clusters) dentro de um mesmo cromossomo. Eles mostram colinearidade espacial, ou 
seja, a ordem que eles mostram no cromossomo corresponde à ordem de expressão no 
eixo antero-posterior do animal. Os genes da extremidade 3' são expressos na parte 
anterior do animal, enquanto aqueles localizados na extremidade 5' são expressos na 
parte mais posterior dele. Há também uma colinearidade temporal: os genes na 
extremidade anterior do complexo são ativados em primeiro lugar e a expressão dos 
genes continua progressivamente ao longo do cluster até aqueles no extremo oposto 
(posterior). 
 
Até agora, diferentes tipos de genes com caixa homeótica (Homeobox) foram 
identificados: os genes Hox, os genes ParaHox e os genes NK. Genes homeóticos foram 
localizados nas plantas, como os genes com caixas MADS de Arabidopsis, que 
controlam o desenvolvimento de flores. 
 
Aspectos históricos 
 
As mutações homeóticas foram identificadas pela primeira vez em 1894, quando 
William Bateson observou que, às vezes, as partes florais das plantas apareceram nos 
lugares errados. Ele encontrou flores nas quais os estames cresciam no lugar onde 
cresciam as pétalas. 
Em 1918, Harrison realizou transplantes de fragmentos de mesoderme de nêurulas de 
anfíbios (nêurula: estágio embrionário que ocorre após o estágio gástrula e durante o 
qual ocorre a formação do tubo neural). Se a mesoderme fosse transplantada da região 
dos membros anteriores, o indivíduo receptor do transplante desenvolvia um membro 
anterior supernumerário. Harrison observou que, embora a mesoderme tivesse, nesses 
embriões, a aparência de uma camada uniforme, as células já “sabiam” de alguma forma 
a que parte do corpo elas pertenciam. 
Após Harrison, numerosos investigadores estabeleceram, com experimentos 
semelhantes, que a mesoderme constitui a camada celular crucial que especifica qual 
extremo do embrião é a cabeça e qual extremo é a cauda. A mesoderme de nêurula de 
anfíbios foi mapeada ou subdividida em campos morfogenéticos para vários órgãos: 
brânquias, antebraços, membros traseiros, cauda, etc. 
Em 1923, Bridges e Morgan isolaram em Drosophila melanogaster um mutante com 
quatro asas, chamado Bithorax, demonstrando assim que as transformações homeóticas 
tinham uma base genética. Em 1948, Edward B. Lewis descobriu que as transformações 
homeóticas poderiam ser devidas a mutações em genes individuais, mesmo que fossem 
necessárias centenas de genes ativos para desenvolver as asas e as pernas em sua 
localização anormal. Portanto, era razoável supor que as mutações afetassem os genes 
orientadores que dirigiam a atividade de vários genes subordinados. 
Lewis descobriu que o par extra de asas nos mutantes era devido à duplicação de um 
segmento do corpo, o segundo segmento torácico. A inatividade do primeiro gene do 
complexo Bithorax no segmento larval apropriado fazia com que outros genes 
homeóticos formassem asas em vez de halteres (nome dado ao segundo par de asas, 
atrofiadas e transformadas em órgãos sensoriais, nos dípteros). 
No final da década de 1970, Nüsslein-Volhard e Wieschaus sequenciaram os genes 
homeóticos que controlam o desenvolvimento do corpo da mosca da fruta (Drosophila). 
Eles observaram que em cada um desses genes, havia um segmento de 180 pares de 
bases praticamente idênticos. A sequência de aminoácidos que resulta da tradução 
desse segmento se liga ao DNA e ativa o processo de transcrição do DNA. Através do 
controle da transcrição, os genes homeóticos ativam o crescimento e o desenvolvimento 
das células. 
Em 1983, Gehring e William J. McGinnis descobriram que o gene Antennapedia 
continha uma sequência de DNA que também foi encontrada em outro gene de 
desenvolvimento. Esta sequência foi usada como uma sonda para localizar outros genes 
que continham a mesma região, isolando assim outros genes homeóticos. McGinnis 
descobriu que esta região conservada de DNA também é encontrada em outros 
invertebrados. Foi chamada homeobox ou caixa homeótica. 
Lewis observou que, em Drosophila, os genes homeóticos estão dispostos em 
cromossomos agrupados em complexos (clusters). Robb Krumlauf e Denis Duboule 
demonstraram que esses genes estão dispostos em uma ordem precisa sobre o 
cromossomo e que essa ordem corresponde ao local de expressão dos genes no embrião. 
Os genes localizados em uma extremidade são expressos nas regiões anteriores do 
corpo, enquanto que aqueles localizados na extremidade oposta são expressos na região 
posterior. Essa correspondência espacial foi chamada colinearidade. 
Em 1995 Lewis, Nüsslein-Volhard e Wieschaus receberam o Prêmio Nobel por seus 
trabalhos sobre genes homeóticos. 
 
Estrutura e função dos genes homeóticos 
 
Os genes homeóticos são agrupados em complexos (clusters) e codificam proteínas 
reguladoras que se ligam ao DNA (via o homeodomínio, resultado da tradução da 
caixa homeótica). Quase todos eles têm uma sequência constante de 180 nucleótidos 
que, como um todo, é chamado de caixa homeótica (homeobox). Essas sequências 
também foram encontradas em genes de segmentação
e em outros que regulam o 
desenvolvimento espacial. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
As proteínas que esses genes codificam têm uma região variável cuja sequência de 
aminoácidos varia muito de uma espécie para outra e uma região altamente 
conservada ao longo da evolução em organismos multicelulares, constituída por 60 
aminoácidos e chamada de homeodomínio. Este é codificado pela caixa homeótica 
(homeobox). Essas proteínas atuam como fatores de transcrição e têm a capacidade 
de se ligar a sequências reguladoras de outros genes, como intensificadores ou 
enhancers. Os homeodomínios estão estruturados em vários segmentos helicoidais, dos 
quais um deles, a hélice 3, se une ao sulco principal do DNA. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
União do homeodomínio da proteína Antennapedia à molécula de DNA 
Estrutura de uma proteína reguladora com homeodomínio. A hélice alfa 3 se une especificamente ao DNA 
Região variável 
Região 
conectora Homeodomínio 
Hélices 
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Homeodomain-dna-1ahd.png
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Proteina-homeodominio.jpg
Uma característica importante dos genes homeóticos é sua ligação física. Eles 
geralmente são agrupados no mesmo cromossoma, formando complexos (clusters). Ao 
longo da evolução, esses genes permaneceram geralmente agrupados, pois esse 
agrupamento é essencial para o desenvolvimento. Esses genes mostram o fenômeno 
da colinearidade espacial. Significa que além de estar no mesmo cromossomo, sua 
ordem corresponde à ordem de expressão no eixo antero-posterior do animal. Os genes 
da extremidade 5' são expressos na parte mais posterior do animal, enquanto os da 
extremidade 3' são expressos na parte mais anterior do animal. Há também uma 
colinearidade temporal. Na maioria dos animais, os genes em uma extremidade do 
complexo são ativados em primeiro lugar e a expressão dos genes continua ao longo do 
complexo até a extremidade oposta. 
 
Embora os genes homeóticos sejam encontrados em todas as células do organismo, eles 
se manifestam apenas em certas regiões do embrião. Quando um gene não é expresso 
em uma determinada região, as células embrionárias sofrem uma transformação 
homeótica, devido ao fato de que outro gene homeótico ativo nestas células pode 
substituí-lo por sua própria informação de posição. Isso acontece, por exemplo, na 
mutação Bithorax da Drosophila. Mutações que fazem com que um gene homeótico 
seja expresso em uma posição incorreta também causam a aparência de transformações 
homeóticas. Esta é a origem da mutação Antennapedia em moscas adultas, quando este 
gene é ativado na cabeça, onde esse gene deve estar inativo. 
 
Genes Hox en diversos organismos modelo 
 
Genes Hox en Drosophila melanogaster 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os genes homeóticos em Drosophila melanogaster são agrupados em dois complexos 
(clusters) localizados no mesmo cromossomo, o cromossomo 3. O primeiro é o 
complexo Antennapedia (ANT-C) que regula o desenvolvimento da cabeça e dos 
segmentos torácicos anteriores da mosca adulta. O segundo é o complexo de Bithorax 
(BX-C) que inclui genes que regulam os segmentos torácicos posteriores e abdominais 
da mosca adulta. Ambos são separados por aproximadamente 8 megabases. O conjunto 
destes dois complexos foi inicialmente chamado de complexo HOM-C. A separação do 
complexo HOM-C em dois complexos em Drosophila é uma condição derivada, uma 
Lab: gene Labial 
Pb: gene Proboscipedia 
Dfd: gene Deformed 
Scr: gene Comba Sexual reduzido 
Antp: gene Antennapedia 
Lab: gene Ultrabithorax 
Abd-A: gene Abdominal A 
Abd-B: gene Abdominal B 
vez que insetos de constituição mais simples possuem um agrupamento intacto, como 
em Schistocerca, Tribolium ou Anopheles. 
 
O complexo Antennapedia é composto por cinco genes: Labial (Lab), Proboscipedia 
(pb), Deformed (dfd), Reduced Sex Comba (Scr) e Antennapedia (Antp). Os genes 
homeóticos do complexo de Bithorax são três: Ultrabithorax (Ubx), Abdominal-A 
(Abd-A) e Abdominal B (Abd-B). 
 
A ordem desses genes reflete sua ordem de expressão no corpo da mosca. O gene Labial 
é encontrado na extremidade 3' da cadeia de DNA e é expresso na cabeça. O gene 
localizado mais à direita, o Abdominal-B é expresso no final do abdômen da mosca. 
Embora a colinearidade espacial seja evidente, a temporal não é aparente, uma vez que 
os genes Hox da mosca são ativados quase simultaneamente durante o estágio do 
blastoderme e a embriogênese é muito rápida. 
Caenorhabditis elegans (um nematódeo) foi o primeiro organismo multicelular cujo 
genoma foi completamente sequenciado. Possui seis pares de cromossomos. Seis genes 
Hox foram encontrados neste nematódeo. Eles representam um pequeno grupo de genes 
Hox que resulta de perdas de genes dentro da linhagem dos nematódeos. Os seis genes 
de C. elegans não existem como um agrupamento contíguo. Existem três pares de genes 
distribuídos em um fragmento de 6,5 Mb com numerosos genes não homeóticos entre 
eles. 
 
Genes Hox en Branchiostoma (Chordata - Cephalochordata) 
 
Branchiostoma é um parente primitivo dos Vertebrados. Possui apenas 14 genes Hox 
em um único cluster. A organização genômica deste complexo único é semelhante à da 
maioria dos Vertebrados, como pode ser visto nos quatro complexos (clusters) de genes 
Hox dos Mamíferos. Ele contém pelo menos os primeiros dez grupos homólogos dos 
genes Hox de Vertebrados em um arranjo colinear. Esta organização é compatível com 
a ideia de que Branchiostoma é um representante vivo de um estágio intermediário 
crítico na evolução dos complexos Hox. Branchiostoma possui um gene Hox extra, o 
AmphiHox14m que não tem sua contraparte em vertebrados. 
 
Genes Hox en Mus musculus 
 
O camundongo (Mus musculus) possui quatro complexos de genes Hox chamados de 
HoxA, HoxB, HoxC e HoxD. Estes estão localizados em diferentes cromossomos, 
especificamente os cromossomos 6, 11, 15 e 4. Estes genes Hox são homólogos aos da 
Drosophila e, como nesta, eles são agrupados em locais específicos dentro dos 
cromossomos, na ordem 3' - 5', o que indica uma ordem de expressão de anterior para 
posterior. Existem mais genes Hox no extremo 5' do camundongo que na Drosophila. 
Isso ocorre porque as moscas não têm nada homólogo a uma cauda de cordado. 
Para o desenvolvimento adequado dos diferentes segmentos no camundongo, é 
necessário combinar os produtos dos genes Hox de cada um dos quatro complexos. Isso 
explica por que as mutações homeóticas em vertebrados são tão difíceis de ver. 
Enquanto que nas moscas, quando um gene é mutado, dá um efeito observável, no 
camundongo, deve-se simultaneamente eliminar de dois a quatro genes para conseguir 
uma transformação homeótica completa semelhante. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Drosophila 
Camundongo e 
ser humano 
Homologia dos gens Hox em Drosophila e Vertebrados 
HOM-C de Drosophila 
HOM-C ancestral 
H
u
m
a
n
o
 
Grupo de homologia 
Transcrição 
Anterior 
(rostral) 
Posterior 
(caudal) 
Anterior 
(rostral) 
Posterior 
(caudal) 
Cabeça Tórax Abdome 
Genes ParaHox 
 
O complexo ParaHox originou-se da duplicação e da posterior evolução dos genes Hox. 
É considerado um parálogo (genes parálogos = genes que surgem em uma espécie por 
duplicação de um gene ancestral) deste complexo e é restrito aos cefalocordados e os 
vertebrados 
O complexo ParaHox possui três genes que estão intimamente ligados ao genoma de 
Branchiostoma. Eles foram descobertos nesta espécie e foram localizados em 
mamíferos. Estes são Cdx (homeobox caudal type), Gsh (genomic screened homebox) e 
Xlox / lpf1 (Xenopus laevis homeobox 8 / insulina promotor factor 1). Esses genes têm 
colinearidade espacial e temporal. No entanto, a colinearidade temporal é invertida em
relação ao cluster Hox, ou seja, o gene Cdx subsequente é ativado primeiro no 
endoderma posterior, seguido por Xlox e Gsh.. 
Os produtos dos genes ParaHox são encontrados principalmente em tecidos derivados 
da endoderme. Nos vertebrados, os genes Cdx são expressos na região mais caudal do 
embrião e Cdx1 e Cdx2 / 3 são importantes nos primeiros processos de morfogênese 
intestinal. O gene central de Parahox Xlox / lpf1 também é expresso na endoderme dos 
cordados. Ele é crucial durante o desenvolvimento embrionário e para a diferenciação 
do pâncreas endócrino e do duodeno anterior. 
 
Genes NK 
 
Em 1989, usando uma sonda com desoxirribonucleótidos que codificam um 
homeodomínio, Kim e Niremberg descreveram a presença de quatro novos genes 
homeóticos em Drosophila melanogaster. Nomearam esses genes com a inicial do 
nome deles (NK). Três deles (NK1, NK3 e NK4) estão localizados no cromossomo 3, 
enquanto o gene NK2 está localizado no cromossomo 1. Posteriormente, esses genes 
foram renomeados para refletir os alelos mutados que eles representavam. O NK1 foi 
chamado slouch; o NK2 foi chamado vnd (ventral nervous system defective ); o NK3 foi 
chamado bap (bagpipe) e o NK4 foi chamado msh2 (muscle-specific homeobox 2) ou 
tin (tinman, nome tirado do homem de lata sem coração de The Wizard of Oz), uma vez 
que esse último controla o desenvolvimento do coração em Drosophila e em mamíferos. 
Posteriormente, mais genes NK foram isolados, até chegar a um total de nove. O resto 
foi nomeado NK5, Lbe, Lbl, Msx e Tlx. Em Drosophila, seis desses genes (tin, bap, lbl, 
lbe, C15 e slou) são agrupados fisicamente em um fragmento de 180 Kb. 
Os genes NK têm seus ortólogos (genes ortólogos = genes presentes em espécies 
diferentes e herdados de um ancestral comum) em cordados. Genes NK foram 
identificados em Branchiostoma e em vertebrados, embora estejam separados no 
genoma. Na espécie humana, também aparecem genes NK relacionados aos da 
Drosophila. Assim, os genes humanos NKX3.1 e NKX3.2 são ortólogos do gene bap, 
os genes LBX1 e LBX2 são ortólogos do gene ladybird, e os genes NKX2.3, NKX2.5 e 
NKX2.6 são ortólogos do gene tin da Drosophila. 
Nos genes NK, o padrão evolutivo tem sido diferente do dos complexos de genes Hox e 
ParaHox. Enquanto estes últimos permaneceram agrupados em Branchiostoma e nos 
vertebrados, eles se separaram em Drosophila. Por outro lado, os genes NK 
permaneceram agrupados na Drosophila e se separaram nos outros organismos. 
 
 
 
 
Evolução dos genes homeóticos nos animais 
 
Quanto à origem dos genes homeóticos, propôs-se que no início da evolução dos 
metazoários existisse um gene fundador do homeobox denominado ProtoANTP 
(Protoantennapedia) que por cisduplicação (duplicações que dão origem a dois genes 
localizados no mesmo cromossomo, um após o outro) deu origem a dois genes, 
Protohox e ProtoNK. Cada um sofreu amplificações sucessivas por cisduplicação dando 
origem a um megacomplexo que no final foi fragmentado nos três complexos: Hox, 
ParaHox e NK. Esse megacomplexo deve já ter sido presente antes da separação de 
cnidários e organismos com simetria bilateral. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
] 
] 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Jordi Garcia-Fernàndez propôs que a formação destes três complexos (HOX, 
PARAHOX, NK) tenha sido associada à origem dos três folhetos embrionários que 
desenvolvem diferentes especificidades funcionais: a ectoderme para a cobertura do 
corpo (parede corporal) e as funções de relacionamento nos sentidos e no sistema 
nervoso; a endoderme para processamento de alimentos, e a mesoderme para a 
locomoção, a circulação, a excreção, etc. Assim, os genes Hox são expressos 
principalmente na ectoderme e na neuroectoderme, contribuindo para o 
desenvolvimento do sistema nervoso central dos vertebrados. Os genes do complexo 
NK contribuem para o estabelecimento dos padrões na mesoderme, especialmente em 
Drosophila e são fundamentais para o desenvolvimento do coração em vertebrados. 
Finalmente, os genes ParaHox são expressos principalmente na endoderme posterior e 
médio. Considerando os genes Hox, é provável que os metazoários mais primitivos 
tenham apenas quatro genes neste complexo. Nos cnidários existem apenas dois genes. 
As sucessivas cisduplicações dos quatro genes primitivos teriam originado o padrão 
provavelmente compartilhado pelos animais bilaterais primitivos, dos quais os 
protostomados e os deuterostomados se originaram. Esse padrão consistiria em um 
número variável de genes Hox (entre 7 e 9), um número que se estabilizou em 8 na 
maioria dos protostomados. Nos deuterostomes esse número se expandiu para 12 ou 14. 
Complexo ProtoHox Complexo NK 
Origem e evolução dos principais grupos de genes homeóticos 
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Origen-Homeoticos.jpg
Nos invertebrados existe um único complexo Hox, que, em Drosophila é dividido em 
dois: Antennapedia e Bithorax. Supõe-se que o antepassado comum de todos os 
cordados também deve ter um cluster único. 
O cluster inicial do antepassado dos cordados poderia ter 13 genes. Esta arquitetura 
ainda está presente no cefalocordado Branchiostoma. Nos vertebrados, este complexo 
passou por uma série de transduplicações (duplicações que dão origem a conjuntos de 
genes localizados em diferentes cromossomos), até dar origem aos quatro complexos 
que os caracterizam (HoxA, HoxB, HoxC e HoxD). Estes poderiam ter tido um 
máximo de 52 genes, dos quais alguns se perderam. Assim, nos mamíferos existem 
apenas 39 genes. Nos peixes teleóstelos, houve ainda mais transduplicações, alcançando 
o número de 14 complexos. 
Vários estudos mostram que o complexo D é o mais antigo; teria aparecido após A, 
enquanto B e C seriam os mais modernos. Essas transduplicações ocorreram em 
paralelo com a ocorrência do aumento da complexidade do plano corporal durante a 
evolução dos vertebrados. 
 
Genes homeóticos em plantas: as caixas MADS 
 
Como nos animais, os genes homeóticos também desempenham um papel fundamental 
no desenvolvimento das plantas. As mudanças homeóticas foram estudadas em 
Arabidopsis por Meyerowitz e seus colaboradores que observaram, nessa espécie 
vegetal, mutações que afetaram a estrutura da flor. 
A forma selvagem desta planta tem quatro sépalas, quatro pétalas brancas, seis estames 
(quatro longos e dois mais curtos) e dois carpelos fundidos. Os mutantes da classe A 
tem carpelos em vez de sépalas e estames em vez de pétalas; os outros verticilos são 
normais. Os mutantes da classe B têm sépalas no primeiro e segundo verticilo e carpelos 
no terceiro e quarto verticilo. O grupo C tem sépalas e pétalas em sua posição normal, e 
pétalas na terceira e sépalas no quarto verticilo. 
Meyerowitz e seus colaboradores concluiram que cada classe de mutantes carecia do 
produto de um gene ou de um grupo de genes necessários para o desenvolvimento 
adequado da flor. Os mutantes da classe A careciam da atividade dos genes A; os da 
classe B dos genes B e os da classe C dos genes C. De forma semelhante à forma como 
os genes homeóticos dos animais são expressos em diferentes segmentos, eles 
propuseram que os genes da classe A tivessem atividade no primeiro e segundo 
verticilo, os genes da classe B no segundo e terceiro verticilo, e os genes da classe C no 
terceiro e quarto verticilo. Os produtos dos genes A fariam com que o primeiro verticilo 
se diferenciasse em sépalas; os produtos dos genes da classe A, juntamente com os dos 
genes da classe B, fariam com que o segundo verticilo se diferenciasse em pétalas; os 
produtos dos genes da classe C e B induziriam o terceiro verticilo a formar estames. Os 
produtos dos genes da classe C induziriam a formação de carpelos a partir do quarto 
verticilo. 
 
Em estudos posteriores, os genes de cada classe foram isolados. Existem dois genes da 
classe A (APETALA 1 e APETALA 2), dois da classe B (APETALA 3 e PISCILATA) 
e um da classe C (AGAMOUS).
A clonagem e o sequenciamento desses genes 
mostraram que eles são genes que funcionam como fatores de transcrição cujos 
produtos afetam a expressão de outros. Estes contêm sequências específicas, as 
chamadas caixas MADS, que têm um papel semelhante ao das caixas homeóticas 
(Homeobox) de animais, embora ambos os grupos de genes não sejam homólogos. 
Os genes homeóticos das plantas regulam o desenvolvimento das estruturas florais, 
controlando a transição do crescimento vegetativo para o generativo e determinando a 
identidade do meristema na inflorescência. Os produtos das diferentes classes de genes 
homeóticos interagem para determinar a formação dos quatro verticilos que constituem 
a flor completa. 
 
Genes homeóticos no ser humano & doenças. 
 
Nos seres humanos, existem 39 genes Hox localizados em quatro clusters que se 
encontram nos cromossomos 2, 7, 12 e 17. Como em Drosophila, as mutações em genes 
homeóticos humanos causam uma série de condições e síndromes que serão descritas 
abaixo. 
 
Hipervitaminose A durante a gravidez 
 
A vitamina A causa a expressão de genes Hox 1-4 em grupos de células que geralmente 
não expressam esses genes. O ácido retinoico, um derivado da vitamina A, também tem 
um efeito teratogênico. Altas doses deste composto, que é usado como tratamento 
contra a acne durante os estágios iniciais da gravidez de uma mulher, podem alterar a 
regulação dos genes Hox no embrião humano e causar malformações graves. As 
anomalias mais frequentes são o lábio leporino (fissurado) e malformações do pescoço e 
da cabeça. Outras alterações são malformações congênitas graves, como hidrocefalia, 
lesões da medula espinhal e doença cardíaca. 
Os efeitos da hipervitaminose foram estudados em Mus musculus (camundongo) 
Quando fêmeas grávidas são tratadas com doses mais elevadas de ácido retinoico do 
que o normal, malformações congênitas surgem, como deformações no esqueleto que se 
traduzem pela perda de vértebras e mesmo da região posterior do corpo, se as doses 
forem muito altas. 
 
Síndrome de Waardenburg 
 
A síndrome de Waardenburg é causada por um defeito em um gene homeótico. É uma 
doença muito rara que afeta uma em cada 42.000 crianças nascidas. Os principais 
sintomas são surdez, defeitos no esqueleto facial e pigmentação alterada da íris. 
 
Aniridia 
 
A aniridia é uma mutação humana na qual a íris está perdida e a retina é hipoplásica em 
heterozigotos. Nos homozigotos, há letalidade fetal e perda completa de olhos ou do 
epitélio olfatório. A perda da íris do olho parece ser causada por um defeito no gene 
homeótico PAX 6. É uma doença congênita rara. Se este gene for alterado, o resultado é 
uma criança que não possui íris. Se não há íris no olho, é impossível controlar a entrada 
de luz. A única solução é o uso de lentes coloridas para reduzir a entrada de luz no olho. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Megacólon 
 
Em Mus musculus, foi demonstrado que a alteração de certos genes homeóticos causa 
uma malformação do cólon chamada megacólon. Esta condição envolve uma ampliação 
anormal de certas partes do cólon. Em crianças pequenas, casos de megacólon de 
origem desconhecida foram diagnosticados como possivelmente causadas por alterações 
nos genes homeóticos, embora estejam investigados. 
 
Costelas extra 
 
O surgimento de costelas extras na região do pescoço, anexadas à sétima vértebra 
cervical é outro exemplo de alteração causada por mutações nos genes homeóticos. Essa 
alteração ocorre com certa freqüência em populações humanas e geralmente não é 
deletéria. 
 
Síndrome genital 
 
É uma doença hereditária dominante causada por uma mutação de tipo nonsense que 
altera o gene HoxA13, no segmento de ligação ao DNA. Os homens têm hipospádias 
(malformação do meato urinário) e as mulheres, defeitos na parede do útero, bem como 
malformações uretrais (abertura da uretra na vagina). Essas condições anormais são 
resolvidas por cirurgia. Outra doença é o encurtamento dos polegares e do dedo grande 
do pé. 
Fentipos causados por mutações no gene PAX 6 
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:PAX6_Phenotypes_Washington_etal_PLoSBiol_e1000247.png
Cardiopatías congénitas 
 
Algumas anomalias congênitas do coração são causadas por uma mutação do gene 
NKX2.5, que está localizado no cromossomo 5. Este é o gene tinman humano, 
previamente estudado em Drosophila. Um dos sintomas que esta mutação apresenta é a 
presença de um orifício que permite uma comunicação entre o coração esquerdo e o 
coração direito. Este tipo de defeito faz com que o coração funcione com mais carga do 
que o normal, que haja um fluxo anormal de sangue, e que o sangue oxigenado seja 
misturado com o sangue desoxigenado. A solução para este tipo de alterações é a 
cirurgia.