07-compostos-fenolicos (1)

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7. Compostos fenólicos
Geralmente, todos os vegetais, como produto de seu metabolismo secundário normal, são capazes de biossintetizar um elevado número de compostos fenólicos, alguns dos quais são indispensáveis para sua funções fisiológicas e outros são de utilidade para defesa ante situações de tensão. Apesar de todos apresentarem uma estrutura fenólica (núcleo aromático contendo uma hidroxila livre ou substituída), diferenciam-se de outros compostos com estrutura fenólica (monoterpenos) por sua origem biossintética. Os compostos fenólicos aqui referidos originam-se principalmente da rota do ácido shikimico, que conduz, mediante a síntese de aminoácidos aromáticos (fenilalanina, tirosina), ao ácido cinâmico e seus derivados (fenóis simples, ácidos fenólicos e derivados, cumarinas, ligninas e derivados do fenilpropano) e a rota das policetonas, pela qual originam-se as quinonas, xantonas, orcinóis, etc.
Da mesma forma, alguns compostos fenólicos considerados como princípio ativo de plantas medicinais, originam-se através de rotas mistas, que combinam a via do shikimato e do acetato, como é o caso dos flavonóides, ou que surgem através da combinação da via do mevalonato (origem dos compostos terpênicos) com a via do shikimato (furano e piranocumarinas, etc.)
Serão abordadas as plantas medicinais onde alguns de seus princípios ativos são de natureza fenólica, classificadas segundo a origem biogenética dos mesmos, ainda que, em muitas ocasiões, não se conheça exatamente o composto responsável por sua atividade.
7.1. Compostos fenólicos derivados da rota do shikimato
 
7.1.1. Fenóis simples
Neste grupo estão incluídos compostos pouco abundantes na natureza e de pouco valor terapêutico, com exceção da hidroquinona (Figura 7.1), que na forma de glicosídeo, é encontrada em algumas plantas medicinais pertencentes às famílias Ericaceae e Rosaceae. De todas elas, as mais empregadas por seu poder anti-séptico das vias urinárias são a gayuba e algumas plantas da família Ericaceae. A hidroquinona glicosada é conhecida como Arbutino (Figura 7.2) é encontrada na uva-de-urso (bearberry), no trigo e na pele de peras, possui a propriedade de inibir a tirosinase, portanto, a formação de melanina.
	
O
H
O
H
	
	Figura 7.1. Estrutura da hidroquinona
	Figura 7.2. Arbutino
A hidroquinona está presente no mecanismo de defesa de besouros da família Carabidae, conhecidos como besouro-bombardeiro (Figura 7.3). A farnesilhidroquinona é o principal componente do líquido exudado pelo arbusto-de-poodle (poodle-dog-bush), uma planta endêmica da Califórnia cuja única espécie classificada, Turricula parryi (Figura 7.4), pertence à família das Boragináceas.
Geralmente, os fenóis estão associados a outros grupos, provenientes de outras rotas metabólicas. Como exemplo, podem ser citados o Apiol, encontrado no óleo de salsa e empregado contra a amenorréia e os Uruxióis, extraídos da Rhus toxicodendron (Figura 7.5). O Apiol, devido à sua estrutura, também pode ser considerado como um fenilpropanóide.
	
	
	Figura 7.3
Besouro-bombardeiro australiano
(Pheropsophus verticalis)
	Figura 7.4
Turricula parryi
(A. Gray) J.F. Macbr.
	
O
O
O
M
e
O
M
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2
4
7
	
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H
O
H
R
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=
C
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(
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5
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H
3
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H
2
)
7
C
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-
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H
2
C
H
=
C
H
(
C
H
2
)
2
C
H
3
	apiol
	uruxióis
	Figura 7.5. Apiol e uruxióis, exemplos de derivados fenólicos
7.1.2. Ácidos Fenólicos
Este grupo de compostos caracteriza-se por possuir em sua estrutura química o anel aromático e o grupo hidroxílico, comuns aos compostos fenólicos, e um grupamento carboxila. Os ácidos fenólicos que possuem interesse terapêutico são derivados do ácido benzóico ou do ácido cinâmico (cafeico, ferúlico, p-cumárico) (Figura 7.6). Os primeiros são muito abundantes na natureza, tanto livres, na forma ácida ou aldeídica (vanilal, anisaldeído), como combinados em formas heterosídicas, correspondendo a este grupo a unidade básica estrutural (ácido gálico) dos taninos gálicos ou hidrolisáveis. Os segundos também são abundantes na natureza, mas, neste caso, encontram-se quase sempre esterificados com açúcares, alcoóis alifáticos, ácido quínico (ác. clorogênico), outros metabólitos secundários (flavonóides), ou então, dimerizados.
	
	
H
O
O
C
H
3
C
H
O
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n
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	Figura 7.6. Alguns ácidos fenólicos e derivados
Entre as plantas medicinais que possuem ácidos fenólicos, destacam-se a alcachofra, com atividade colerética, o ortosifão, com atividade diurética e a equinácea, empregada por suas propriedades imunoestimulantes. Igualmente são incluídas a “rainha-dos-prados” (Spiraea ulmaria – Rosaceae - também conhecida como olmeira, ulmária, grinalda-de-noiva e barba-de-bode) e o salgueiro, que possuem derivados do ácido salicílico com atividade antiinflamatória, analgésica e antipirética.
7.1.3. Cumarinas
Com o nome de cumarinas, conhece-se um grupo muito amplo de princípios ativos fenólicos, encontrados em plantas medicinais e que têm em comum uma estrutura de 2H-1-benzopiran-2-ona, denominada Cumarina (Fig. 7.7). Sobre esta estrutura, que se origina biossinteticamente por lactonização do ácido cumarínico (2-hidroxi-Z-cinâmico), dispõem-se substituintes de natureza química distinta, que dão lugar a diferentes tipos de cumarinas, simples ou complexas.
	
O
O
1
4
5
8
	Figura 7.7. Estrutura da cumarina
Praticamente todas as cumarinas, exceto a propriamente dita, possuem um grupo substituinte hidroxila na posição 7, como acontece na Umbeliferona (Figura 7.8) ou então, combinada com metila, açúcares, etc.. As cumarinas simples podem possuir hidroxilas adicionais livres ou combinadas, como no caso do Esculetol (ou Esculetina), presente na “castanha-indiana”, com duas hidroxilas livres nos carbonos 6 e 7 ou o Escopoletol (ou Escopoletina), presente em algumas solanáceas (beladona), que possuem um grupamento hidroximetila no C-6 e uma hidroxila livre no C-7.
É freqüente encontrar-se, sobre o anel básico, geralmente hidroxilado na posição 7, radicais isoprenila (com 5, 10 ou mais raramente com 15 átomos de carbono) nos carbonos 6 ou 8 que, por sua alta reatividade, podem originar anéis adicionais do tipo furânico ou pirânico. A este grupo de cumarinas isopreniladas, conhece-se um conjunto de cumarinas complexas devido à grande variedade química de suas estruturas. Um exemplo desse tipo de princípio ativo é a Visnadina, uma piranocumarina com efeitos vasodilatadores, presente na Amni visnaga (Figura 7.9).
	
	Figura 7.8. Alguns tipos de cumarinas
Como grupo, seu interesse farmacológico não é muito grande, mas devem ser mencionados seus efeitos sobre o sistema vascular, tanto arterial quanto venoso e sua utilidade no tratamento de algumas alterações da pele, como no caso do vitiligo, devido a suas propriedades fotossensibilizantes.
	
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O
O
O
O
O
O
	Figura 7.9. Estrutura da Visnadina
Os estudos sobre sistemática e evolução de plantas, atualmente, estão bem fundamentados na existência de gradientes químicos de afinidade entre os grupos vegetais (Gottlieb, O.R.; Biochem. Syst. Ecol. 1988, 16, 249). Gradientes químicos podem ser compreendidos com base na correlação entre parâmetros químicos e morfológicos de avanço evolutivo do grupo vegetal em estudo (Barreiros, E. L.; Tese de Doutorado, Universidade de São Paulo, Brasil, 1990). 
As cumarinas constituem uma classe química, sendo o primeiro representante isolado por Vogel, em 1820, da espécie Coumarona odorata (Soine, T. O.; J. Pharm. Sci. 1964, 53, 231). Esses metabólitos estão presentes em diferentes partes das plantas tanto nas raízes como nas flores e frutos e podem estar distribuídas em diferentes famílias de Angiospermae como Apiaceae, Rutaceae, Asteraceae nas quais são encontradas com ampla ocorrência. Também estão presentes em Fabaceae, Oleaceae, Moraceae e Thymeleaceae, entre outras, onde suas ocorrências são menores. Dentre os táxons que biossintetizam cumarinascontam espécies de hábitos bastante diversificados, como árvores, arbustos e ervas. 
O estudo da distribuição de cumarinas em táxons pertencentes a Angiospermae revela perfis característicos de ocorrência. Apesar da ampla distribuição das cumarinas, na classe, pode ser observado que a sua diversificação fica restrita a algumas famílias. A tendência de acúmulo de diferentes tipos desses metabólitos é bem clara para as poucas ordens como Araliales, Rutales, Urticales, Thymeleales e Fabales. Alguns táxons como Asterales, Oleales e outras, embora sejam grandes produtores desses metabólitos especializaram-se na produção de apenas alguns tipos (Ribeiro, C. V. C. ; Tese de Mestrado, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Brasil, 1997).
7.1.3.1. Plantas que produzem furanocumarinas
O perfil de distribuição das furanocumarinas é muito variado, em função das plantas. O perfil químico está descrito nas Tabelas 1 a 4, respectivamente, pelas Rutáceas, Moráceas, Leguminosas e Apiáceas. As estruturas dos compostos citados nas tabelas encontram-se na Figura 7.9.
Rutáceas
	Especie
	Pso
	5-M
	8-M
	5-8M
	IMP
	IIMP OXP OST
	PHE
	BER
	MAR
	ANG
	Referências
	R. pinnata
	X
	X
	X
	X
	
	
	
	
	
	
	Reyes & Gonzales 1970
	R. graveolens
	X
	X
	X
	
	
	X
	
	
	
	
	Reinhard et al. 1968
	C. bergamia
	
	X
	
	
	
	
	
	X
	
	
	Späth 1937
	C. limonum
C. acida
	
	X
X
	
	X
	
	
	X
	
	
	
	Rodighiero et al. 1953
Khastagir 1947
	T. montana
	
	
	
	X
	
	
	
	
	
	
	Bennet &| Bonner 1953
	F. shinofolia
Z. americanum
	X
	X
	X
	X
	X
	 X
	
	
	
	
	Nakaoki & Morita 1953
Saqib et al. 1990
	P.goudotianus
	
	X
	X
	
	X
	
	
	
	
	
	Macias et al. 1993
Tabela 1- Furanocumarinas majoritárias recenseadas entre as rutáceas. Pso: Psoraleno, 5-M: Bergapteno, 8-M: Xantotoxina, 5-8M: Isopimpinelina, IMP: Imperatorina, IIMP: Isoimperatorina, OXP: Oxipeucedanina, OST: Ostrutol, PHE: Felopterina, BER: Bergaptol, MAR: Marmesina, ANG: Angelicina. 
No caso do gênero Ruta (graveolens e pinnata), são descritas quatro furanocumarinas lineares. O Psoraleno, o 5-metoxipsoraleno (Bergapteno), o 8-metoxipsoraleno (Xantotoxina) e o 5,8-dimetoxipsoraleno (Isopimpinelina) (Austin e Brown, 1967). Outras furanocumarinas mais exóticas foram descritas na Ruta graveolens como a Oxipeudedanina (Reinhardt et al., 1968). Os citrus contêm geralmente 5-M, assim como outras furanocumarinas lineares (Bergamotina e Bergaptol na tangerina, Felopterina na Citrus limonum, 5-8M na Citrus acida). O óleo de bergamota é a fonte mais utilizada para extração de Bergapteno, composto de alto interesse terapêutico.
Cinco outras espécies de Rutáceas foram estudadas pelo seu teor de furanocumarinas (Thamnosma montana, Fagara shinofolia, ...). Em geral, o 5-M é um composto encontrado em toda a família, com exceção da Thamnosma montana e Zanthoxylum americanum.
Moráceas
	Espécies
	Pso
	5-M
	8-M
	5-8M IMP
	IIMP
	OXP
	OST PHE BER MAR ANG
	Referências
	F. carica
	X
	X
	X
	
	
	
	
	Klastaqir 1947
	F. sycomorus
F. salicifolia
	X
X
	X
X
	
	
	
	
	
	Abu et al. 1964
Abu et al. 1964
	F. aspima
F. palmata
	
	X
X
	
	
	
	
	
	Swain & Downum 1991
Swain & Downum 1991
	F. pumila
F. religiosa
	X
	X
X
	
	
	
	
	
	Swain & Downum 1991
Swain & Downum 1991
	D. zenzibrica
	X
	X
	
	
	
	
	
	Swain & Downum 1991
	D. foefolia
	X
	X
	
	
	
	
	
	Swain & Downum 1991
	D. contrajerva
	X
	X
	
	
	
	
	
	Swain & Downum 1991
	F. villosa
	
	X
	
	
	
	
	
	Swain & Downum 1991
Tabela 2 – Furanocumarinas majoritárias nas plantas da família Moraceae, Pso: Psoraleno, 5-M: Bergapteno, 8-M: Xantotoxina, 5-8M: Isopimpinelina, IMP: Imperatorina, IIMP: Isoimperatorina, OXP: Oxipeucedanina, OST: Ostrutol, PHE: Felopterina, BER: Bergaptol, MAR: Marmesina, ANG: Angelicina.
A presença de Bergapteno (5-MOP) foi descrita para todas as espécies de moráceas estudadas, enquanto que o Psoraleno só foi encontrado em 7 das 11 espécies analisadas. Por outro lado, a presença de Xantotoxina (8-MOP) foi encontrada somente na F. carica. Portanto, o 5-MOP e o Psoraleno são as furanocumarinas mais representativas nas moráceas.
Leguminosas
Na grande família das leguminosas, somente dois gêneros de plantas são reputadas em conter furanocumarinas: Psoralea e Coronilla. O perfil de distribuição das furanocumarinas nessas plantas está representada na Tabela 3. Essas plantas contém as furanocumarinas lineares e angulares mais simples, o Psoraleno e a Angelicina. Enquanto que essas duas moléculas foram encontradas na maioria das espécies de Psoralea estudadas, certas Coroniolla, como a C. juncea e a C. scorpioides, não contém angelicina. 
	Espécie
	Pso
	5-M
	8-M
	5-8M IMP
	IIMP OXP OST
	PHE BER
	MAR ANG
	Referências
	P. corylifolia
P. plumosa
P. cinera
	X
X
X
	
	
	
	
	
	 X
 X
 X
	Innocenti et al. 1977
Innocenti et al. 1977
Innocenti et al. 1977
	P. tachnostachys
	X
	
	
	
	
	
	 X
	Innocenti et al. 1977
	P. martinii
	X
	
	
	
	
	
	 X
	Innocenti et al. 1977
	P. pustulata
P. subacaulis
P. bituminosa
P. drupacea
	X
X
X
X
	X
	
	
	
	
	 X
	Innocenti et al. 1977
Baskin et al. 1967
Zobel et al. 1991
Kartashakina et al. 1966
	P. plicata
P. psoralioides
	X
X
	
	
	
	
	
	 X
	Viqar et al. 1972
Baskin et al. 1967
	C. juncea
	X
	
	
	
	
	
	
	Innocenti et al. 1977
	C. glauca
	X
	
	
	
	
	
	 X
	Fedorin et al. 1975
	C. scorpioides
	X
	
	
	
	
	
	 
	Fedorin et al. 1975
Tabela 3 – Principais furanocumarinas nas leguminosas. Pso: Psoraleno, 5-M: Bergapteno, 8-M: Xantotoxina, 5-8M: Isopimpinelina, IMP: Imperatorina, IIMP: Isoimperatorina, OXP: Oxipeucedanina, OST: Ostrutol, PHE: Felopterina, BER: Bergaptol, MAR: Marmesina, ANG: Angelicina.
Apiáceas
	Espécie
	Pso
	5-M
	8-M
	5-8M
	IMP
	IIMP
	OXP
	OST
	PHE
	BER
	MAR
	ANG
	Referências
	H. lanatum
	X 
	X
	X
	X
	
	
	
	
	
	
	
	
	Steck 1970
	H. sphonollium
Ammi majus
	X
	X
X
	X
X
	X
X
	X
	X
	X
	
	
	
	X
	
	Ceska et al. 1987
Abu et al. 1970
	P. sativa
	
	X
	X
	X
	X
	
	
	
	
	
	
	
	Berembaun et al. 1984
	P. urens
	
	X
	X
	X
	X
	
	
	
	X
	
	
	
	Pagani 1981
	A. graveolens
	
	X
	X
	X
	X
	
	
	
	X
	
	
	
	Innocenti et al. 1976
	P. crispum
	X
	X
	X
	X
	X
	X
	X
	
	
	
	
	
	Chaudhary et al. 1986
	P. sativum
	
	
	X
	X
	X
	
	
	
	
	
	
	
	Innocenti et al. 1976
	A. archangelica
	X
	X
	X
	
	X
	X
	X
	X
	
	
	
	X
	Steck & Baley 1969
	A. sylvestris
	
	
	X
	
	X
	X
	X
	X
	X
	
	X
	
	Carbonnier & Molho 1982
	C. iltibralis
	X
	X
	X
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	Masuda et al. 1998
	T. apulum
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	X
	Kofinas et al. 1998
	P. magna
	
	X
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	Floss & Paikert 1968
	L. officinale
	X
	X
	X
	
	X
	
	
	
	
	
	
	
	Ceska et al. 1986
	F. vulgare
	X
	X
	
	
	X
	
	
	
	
	
	
	
	Ceska et al. 1986
	C. libanolis
	
	X
	X
	X
	
	
	
	
	
	
	
	
	Ena et al. 1990
	A. prostatum
	X
	X
	X
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	Diawara et al. 1992
	P. anisum
	X
	X
	X
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	Ceska et al. 1987
	D. carota
	X
	X
	X
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	Ceska et al. 1987
Tabela 4 – Principais furanocumarinas na família Apiaceae. Pso: Psoraleno, 5-M: Bergapteno, 8-M: Xantotoxina, 5-8M: Isopimpinelina, IMP: Imperatorina, IIMP: Isoimperatorina, OXP: Oxipeucedanina, OST: Ostrutol, PHE: Feloptarina, BER: Bergaptol, MAR: Marmesina, ANG: Angelicina.
	
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	Figura 7.9: Algumas fitofuranocumarinas
É nas apiáceas que as furanocumarinas são mais representativas. Até agora, foram identificadas mais de 35 espécies diferentes de moléculas. Como pode ser visto na Tabela 4, o perfil de distribuição das furanocumarinas nessa família é muito complexo. A maior parte das plantas possui 4 furanocumarinas lineares: o 5-MOP, o 8-MOP, o 5-8MOP e a imperatorina. O psoraleno, que é um precursor de todas essas moléculas, sófoi identificado em pequenas quantidades em algumas espécies, talvez devido aos métodos de identificação empregados pelos pesquisadores. Outras furanocumarinas lineares foram identificadas em algumas espécies. A presença de angelicina foi demonstrada nas Angelica archangelica, planta que deu seu nome à molécula.
Em 1981, Berenbaum e Feeny emitiram a hipótese de que a presença de furanocumarinas angulares em algumas plantas poderia ser fruto de uma coevolução com certos insetos. Efetivamente, foi demonstrado que a resistência às furanocumarinas angulares e lineares de certos insetos estava ligada à presença de uma enzima da família dos citocromos P450. A associação furanocumarinas lineares/angulares nos tecidos vegetais seria menos facilmente desintoxicável para os insetos e conferiria uma vantagem adaptiva às plantas.
Referências.
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Baskin J.M., Ludlow C.J., Harris T.M., Worf F.T. (1967). Psoralen, an inhibitor in the seeds of Psoralea subacaulis (Leguminosae). Phytochemistry 6, 1209-1213.
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Ceska O., Chaudhary S.K., Warrington P.J., Ashwood-Smith M.T. (1986). Furanocoumarins in the cultivated carrot, Daucus carota. Phytochemistry, 25, 81-83.
Ceska O., Chaudhary S.K., Warrington P.J., Ashwood-Smith M.T. (1987). Photoactive furanocoumarins in fruits of some umbellifers. Phytochemistry 26, 165-169.
Chaudhary S.K., Ceska O., Tetu C., Warrington P.J., Ashwood-Smith M.T., Poulton G.A.. (1986). Oxypeucedanin, a major furanocoumarin in parsley, Petroselinum crispum. Planta Medica 6, 462-464.
Diawara H.M., Trumble J.T., Quiros C.F., Millar J.G. (1992). Resistance to Spodoptera exigua in Apium prostatum. Entomol. Exp. Appl. 64, 125-133.
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7.1.4. Lignanos
Basicamente, os lignanos formam um grupo de fitofenóis cuja estrutura é determinada pela união de dois resíduos de ácido cinâmico (que é um derivado fenilpropânico) ou seus equivalentes biogenéticos. O número destas unidades e a forma de união entre elas determinam a existência de diferentes tipos de lignanos (lignanos, neolignanos, etc.). Seu interesse farmacológico situa-se em uma grande variedade de efeitos, alguns dos quais podem ter, futuramente, uma aplicação terapêutica. Por exemplo, são de natureza lignânica os princípios ativos da resina do podófilo (Podophyllum peltatum – Berberidaceae) ou alguns de seus componentes hepatoprotetores (flavanolignanos) do “cardo-mariano”. 
O ácido Guaiarético (Fig. 7.10a) é o membro mais simples do grupo, e a linha tracejada separa os dois resíduos cinâmicos unidos por acoplamento -. A Conidendrina (Fig. 7.10b) já possui uma estrutura mais complexa. Outras variações comuns ocorrem naturalmente onde os grupos aromáticos são modificados total ou parcialmente a dioximetileno e também onde ocorre oxissubstituição adicional com ou sem O-metilação.
Com exceção do Atenuol (Fig. 7.11a), do composto da Figura 7.11b e de lignanos furânicos (Fig. 7.11c), extraídos da Krameria cystisoides, que são monossubstituídos, até o presente momento não foi isolado nenhum lignano com grupamentos fenílicos sem substituintes.
Ocorrem outros modos de dimerização que não o acoplamento -, como é o caso das estruturas apresentadas na Figura 7.12. Tais estruturas ocorrem naturalmente com uma série de outras, conhecidas como neolignanos. A estrutura da Figura 7.12c é conhecida como Magnalol e foi isolada da Sassafras taiwanensis e apresenta atividade depressora do sistema nervoso central. A estrutura da Figura 7.12d, conhecida como Megafone, é ativa contra o carcinoma nasofaríngico. 
Podem ser citados também os neolignanos extraídos da Schisandra chinensis, que possuem acoplamento duplo, ou seja, - e fenílico (Fig. 7.12e).
Os neolignanos, apesar da diversidade estrutural, são menos numerosos que os lignanos normais e, até o presente momento, isolados somente de plantas das ordens Magnoliales e Piperales.
A lignina é o mais importante polímero fenólico na natureza (Figura 7.13). Produz firmeza e rigidez estrutural às paredes celulares das plantas. A lignificação é um ponto importante na evolução das plantas e separa o grupo de plantas vasculares das algas e briófitas, que não são lignificadas. Sua presença permitiu, pela primeira vez, que as plantas desenvolvessem-seem árvores de grande porte.
	
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	Figura 7.11. Algumas estruturas neolignânicas
	
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	Figura 7.12. Uma das possíveis estruturas da Lignina
A biossíntese da lignina inicia-se no citosol com a síntese de monolignóis glicosilados (Figura 7.13) a partir da fenilalanina. Essas primeiras reações pertencem à rota fenilpropanóide (Figura 7.14). A glicose ligada ao monolignol garante sua solubilidade em água e diminui sua toxidez. Uma vez transportado pela membrana ao apoplasto, a glicose é removida e inicia-se a “polimerização”.
O crescimento da cadeia se dá por acoplamento birradical, catalisado por enzimas oxidativas (Figura 7.15). Tanto a peroxidase quanto a lacase estão presentes nas paredes celulares vegetais, mas não se sabe qual ou se ambas participam da reação. As enzimas catalisariam continuamente a formação dos radicais livres que imediatamente unir-se-iam para dar crescimento à macromolécula, porém, essa hipótese ainda não é de todo aceita.
	
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	Figura 7.13. Os três principais monolignóis
	
	Figura 7.14. Biossíntese da lignina
	
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	Figura 7.15. Polimerização oxidativa dos monolignanos
7.1.5. Derivados do Fenilpropano
Neste grupo incluem-se uma série de compostos que se originam por alongamento da cadeia lateral dos ácidos cinâmicos, através da incorporação de unidades dicarbonadas a partir da malonil-CoA ou mediante a incorporação de uma nova estrutura fenilpropanóica (por exemplo, condensação de duas moléculas de ácido ferúlico). A este último caso correspondem os princípios ativos de duas drogas presentes nos rizomas de cúrcuma e gengibre. Como exemplo temos a curcumina, a coniferina, a cinarina, a siringina e o ácido clorogênico (Figura 7.16).
7.1.6. Taninos
Os taninos são compostos polifenólicos, mais ou menos complexos, de origem vegetal, possuem massa molar relativamente elevada e sabor adstringente. São conhecidos há muitos séculos por sua propriedade de tornar a pele em couro. Isto se deve à sua capacidade de unir-se às macromoléculas como hidratos de carbono e proteínas. Precipitam com sais de metais pesados, proteínas e alcalóides.
Trata-se de compostos hidrossolúveis produzindo, às vezes, soluções coloidais em água, são solúveis também em álcool e acetona e insolúveis em solventes orgânicos de baixa constante dielétrica.
	
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	Figura 7.16. Derivados fenilpropânicos
Nos vegetais, os taninos encontram-se somente nos vacúolos celulares, combinados com alcalóides, proteínas ou oses. Classicamente distinguem-se duas classes de taninos: 
(a) Taninos hidrolisáveis, também chamados de gálicos ou pirogálicos. Esses taninos, como sua denominação indica, hidrolisam-se facilmente tanto com ácidos e álcalis como por via enzimática, e são geralmente de formação patológica. Localizam-se em algumas dicotiledôneas, especialmente em fagáceas, anacardiáceas e leguminosas. Neste grupo encontram-se os taninos gálicos propriamente ditos, que são polímeros do ácido gálico (Figura 7.17), ésteres de um poliol (geralmente glicose com várias moléculas de ácido gálico) e os taninos elágicos (elagitaninos), também ésteres, mas do ácido elágico e seus derivados. Este ácido forma-se por acoplamento oxidativo de duas moléculas de ácido gálico.
	
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	Figura 7.17. Precursores dos taninos hidrolizáveis
O ácido shikimico é o precursor biogenético do ácido gálico.
Fala-se também dos chamados taninos complexos, que são elagitaninos mais ou menos modificados. Resultam da união de um derivado fenilcromânico sobre um éster de glicose com o ácido hexahidroxidifênico.
(b) Taninos condensados ou proantocianidinas, constituídos por 2 a 50 ou mais unidades flavonóides unidas por ligações C-C (Figura 7.18). São conhecidos também como não hidrolisáveis, uma vez que hidrolisam-se com muita dificuldade e, sob ação do calor e ácidos minerais, originam-se polímeros de alto peso molecular (flobáfenos). Esses taninos são produzidos no metabolismo normal dos vegetais, pelo que são considerados fisiológicos e encontram-se amplamente distribuídos no reino vegetal.
Quimicamente, formam-se por condensação de catequinas ou catecóis (flavonóis) com uniões diretas C-C entre as moléculas, geralmente em 4R-8 ou em 4R-6 e não possuem açúcares em sua estrutura. Biogeneticamente procedem do metabolismo dos flavonóides e formam-se a partir de uma flavonona por hidroxilação no C-3.
	
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	Figura 7.18. Um trímero proantocianidina Epicatecol-epicatecol-catecol
Para alguns autores, existe um terceiro tipo de taninos, os florotaninos, que foram isolados de diversas espécies de algas pardas e provêm unicamente por acoplamento oxidativo C-C e/ou C-O de unidades de floroglucinol.
As propriedades mais interessantes dos taninos estão em sua capacidade de combinarem-se com diversas substâncias, formando complexos. O emprego mais antigo conhecido destas substânciasé na indústria de couros. O curtimento ocorre pelas ligações entre as fibras de colágeno da pele, os taninos e as macromoléculas combinam-se graças aos grupos fenólicos, formando pontes de hidrogênio e, posteriormente, ligações covalentes, que asseguram a durabilidade e qualidade do couro.
Das atividades farmacológicas dos taninos, podem-se destacar suas propriedades adstringentes, tanto por via interna quanto tópica. Por via interna são empregados como antidiarreicos, favorecendo esta atividade por um certo efeito anti-séptico, uma vez que precipitam as enzimas extracelulares secretadas por microorganismos que causam infecções. Possuem também propriedades vasoconstrictoras e são usados tanto interna quanto topicamente no tratamento de afecções vasculares como varizes ou hemorróidas e pequenas feridas. Com uso tópico estão indicados em diversos problemas da pele, empregando-se em certas dermatoses, assim como em cosmética como tônicos adstringentes.
Os taninos possuem também propriedades antioxidantes, comportando-se como captadores de radicais livres. Atuam como inibidores enzimáticos ao precipitar a fração proteica das enzimas, o que permite, em certas ocasiões, uma boa conservação de outros princípios ativos em drogas, como p. e. a de alguns heterosídeos, uma vez que impedem sua hidrólise enzimática.
São usados como antídoto em diversos envenenamentos, e.g. com alcalóides tóxicos devido às suas propriedades complexantes.
Entre as espécies vegetais utilizadas por seu conteúdo em taninos podem ser citados os carvalhos, suas escamações são formações patológicas com elevados teores de tanino gálico. São empregadas, também, as folhas de hamamelis e as raízes de ratania (Krameria triandra Ruiz & Pav).
Existem ainda, uma série de plantas, muitas delas pertencentes à família Rosaceae, empregadas na forma de infusões ou gargarismos, por seu poder adstringente, devido a possuírem um alto teor (6-14 %) de taninos, principalmente galotaninos. A maioria delas são utilizadas no tratamento de processos diarréicos e de inflamações da pele e das mucosas bucofaríngeas. Como exemplo, tem-se as folhas de zarzamora (Rubus fruticosus L.- blackberry), empregadas como antidiarreicos leve ou as folhas de framboesa (Rubus idaeus L.), utilizadas tradicionalmente no tratamento de uma ampla variedade de transtornos femininos (regulador das contrações uterinas), alterações gastrintestinais e inflamações bucofaríngeas, ainda que sua eficácia clínica não tenha sido demonstrada cientificamente.
Fala-se também do mirtilo (Vaccinum myrtillus L. - blueberry), já mencionado por seu teor de antocianosídeos, empregado no tratamento de várias alterações vasculares, assim como outras plantas pertencentes à mesma família (Ericaceae). Devido a seu elevado teor de taninos, utilizam-se os frutos secos ao sol, uma vez que os frutos frescos tendem a ter efeito laxante. Além de taninos, seus frutos contêm substâncias pécticas que poderiam contribuir no efeito antidiarreico, com seu poder absorvente como desintoxicantes. Também por seu poder adstringente (elagitaninos) podem empregar-se as folhas de nogueira (Juglans regia L.) em inflamações da pele (ver http://www.abchomeopathy.com/r.php/Jug-c).
7.2. Compostos fenólicos derivados da rota das policetonas
7.2.1. Quinonas
A partir da acetil-CoA e por meio de uma série de condensações entre unidades dicarbonadas, originam-se as policetonas. Por redução, formam-se ácidos graxos e, por ciclização, uma grande variedade de compostos aromáticos como as quinonas e outros metabólitos que surgem por rotas mistas, como os flavonóides, xantonas ou terpenofenóis (cânhamo indiano) e, através da formação do ácido mevalônico, à biossíntese de compostos terpênicos.
	
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	Figura 7.19. Algumas estruturas quinônicas
De todo o grupo das policetonas, vamos nos ater a uma série de compostos fenólicos que possuem em comum o grupamento quinônico.
As quinonas são muito abundantes na natureza, no reino vegetal, encontram-se tanto em vegetais superiores como em fungos e bactérias. Dependendo do grau de complexidade de sua estrutura química, podem classificar-se em benzoquinonas, naftoquinonas ou antraquinonas, caso sejam mono-, bi- ou tricíclicas.
O grupo das benzoquinonas é de pouco interesse do ponto de vista da fitoterapia, embora deva-se conhecer seus efeitos alergizantes. Muitas benzoquinonas e algumas naftoquinonas comportam-se como haptenos que, ao combinarem-se com grupamentos amina ou tiol das macromoléculas, podem induzir dermatites por sensibilização.
As naftoquinonas, localizadas preferencialmente em vegetais superiores, encontram-se nas plantas frescas em forma heterosídica, liberando-se a genina durante o processo de secagem. Podem apresentar atividades farmacológicas de aplicação terapêutica, como o caso da Plumbagina, presente nas droseras (http://www.humboldt.edu/~rrz7001/Drosera.html), que parece ser eficaz para tosse, ou então, a Juglona (5-hidroxi-1,4-naftoquinona) das folhas e frutos da nogueira (Juglans regia L.), que apresenta atividade antibacteriana e fungicida. Algumas naftoquinonas também podem ser empregadas em cosmética, como corantes naturais, como é o caso da Lawsona (2-hidroxi-1,4-naftoquinona) que também possui atividade fungicida e é encontrada nas folhas de henna (Lawsonia inermis L., Lythraceae –
 http://florawww.eeb.uconn.edu/acc_num/198900052.html). O princípio ativo se fixa nos grupamentos tiol da queratina capilar proporcionando uma cor vermelho-alaranjada.
A antraquinonas são quinonas tricíclicas, derivadas do antraceno e constituem-se no grupo mais interessante de quinonas. Podem levar hidroxilas em diversas posições de sua estrutura. Se tiverem duas hidroxilas nas posições 1 e 2, possuem propriedades corantes, se for nas posições 1 e 8, propriedades laxantes. As antraquinonas com propriedades laxantes ainda possuem um grupamento no C-3 e podem ter ou não uma hidroxila ou grupo metóxido no C-6. Nos vegetais, geralmente são encontrados na forma heterosídica (O-heterosídeos), unidos principalmente à glicose, algumas vezes, ramnose e raramente algum outro açúcar, pelas posições 1 ou 8, às vezes, 6-O. Aparecem também C-heterosídeos, uniões diretas carbono-carbono (C-10) ou então, mais de um açúcar sobre a mesma molécula em diversas posições. Podem ser encontrados derivados antraquinônicos na forma oxidada, reduzida (geralmente se fala de antronas) ou dímera (diantronas).
As plantas que possuem estes compostos são espécies que podem comportar-se como laxantes ou como purgantes, segundo a dose administrada. As antraquinonas livres em forma oxidada, são muito irritantes e as geninas são eliminadas ao alcançarem o intestino delgado, por isso, prefere-se administrá-las na forma heterosídica (O-heterosídeos de antraquinonas, C-heterosídeos de antronas), ou então formas dímeras (O-heterosídeos de diantronas), que carecem de carbono metilênico. Posteriormente, estas formas hidrolisam-se no intestino grosso e as formas oxidadas são reduzidas in situ, devendo-se a ação às formas livres e reduzidas. A ação se dá no colon, aumentando a mobilidade intestinal por ação direta nas terminações nervosas e atuando também sobre o movimento da água e eletrólitos. Diversos ensaios experimentais permitiram elucidar o mecanismo de ação desses compostos. 
Laxantes estimulantes induzem o peristaltismo através da irritação da mucosa ou da atividade intraneural sobre o plexo nervoso e, como resultado, incrementam a mobilidade. Mas, importante também, sua ação sobre as células mucosas do colon, aumentando o estímulo à secreção de Cl-, diminuindo a absorção de líquido e eletrólitos, causando um aumento dessas substâncias no lumen cólico, o que produz um aumento da pressão intestinal e, conseqüentemente, uma ação laxante.
Os derivados hidroxiantracênicos inibem a atividade Na+/K+-ATPásica e provocam uma diminuição da reabsorção de água, sódioe cloro, assim como um aumento da secreção de potássio a nível da mucosa intestinal. Também podem estar implicados outros mecanismos, como o do estímulo da síntese de PGE2, um mecanismo Ca+2-dependente, ou estímulo da 5-hidroxitriptamina.
Esses compostos são utilizados quando é necessária uma evacuação intestinal com fezes brandas, devendo limitar-se seu uso a curtos períodos de tempo. Levam de 6 a 12 horas para agir, por isso recomenda-se administração noturna.
Seu uso deve ser ocasional, nunca em períodos prolongados, uma vez que podem causar dependência, atonia intestinal ou, contrariamente, a chamada “doença dos laxantes”, com diarréias, dores abdominais, náuseas, etc. Seu uso também pode causar desequilíbrios eletrolíticos, risco de hipokaliemia (diminuição da concentração de potássio no plasma). Podem ocorrer interações medicamentosas com os antiarrítmicos tipo quinidina ou com os digitálicos (extraídos da dedaleira, Digitilis purpurea L). Não devem ser administradas durante a gravidez ou lactância, nem tampouco em caso de íleos.
7.2.2. Floroglucinóis
Finalizando o estudo de plantas medicinais cujos princípios ativos são de natureza fenólica, serão abordados os derivados do floroglucinol (sim-trihidroxibenzeno).
A estrutura floroglucínica não se encontra como tal na natureza e seus derivados não são muito abundantes, sendo sua biogênese muito complexa. Alguns desses derivados provêm da rota policetônica, sendo freqüente a confluência de rotas distintas, como no caso dos canabinóis e terpenofenóis presentes no cânhamo indiano. Nele encontra-se o tetrahidrocanabinol (Figura 7.20), princípio ativo floroglucínico muito estudado atualmente, especialmente por suas propriedades antieméticas, de possível utilização contra vômitos causados por tratamento quimioterápico. Também se encontram princípios floroglucínicos no feto macho (broto-de-samambaia), Polipodium filixmas (L.) Schott. Seus rizomas e a base dos pecíolos foliares são muito empregados pelas suas propriedades antielmínticas, especialmente como tenicida. Essas propriedades devem-se a uma série de compostos polifenólicos derivados do floroglucinol, conhecidos como “filicina bruta”, encontrados nos pelos secretores internos.
	
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	Figura 7.20. Derivados do floroglucinol
A Hiperforina é um metabólito secundário, derivado do floroglucinol, com interesse farmacológico. Encontrado nos extratos de erva-de-são-joão (Hypericum perfloratum), contribui para a atividade antidepressiva inibindo, não seletivamente, a retomada sinaptosomal de um certo número de neurotransmissores (Muller, W.E.; Pharmacol. Res. 47, 101-109, 2003). O modo de ação é único, uma vez que não interage diretamente com os transportadores dos transmissores, mas eleva a concentração intracelular de sódio, inibindo a retomada do neurotransmissor conduzido pelo gradiente. No entanto, ela também combina-se com o receptor do pregnano X, que regula a expressão do CYP 3A4 (Moore, L.B.; Goodwin, B.; Jones, S.A.; Wisely, G.B.; Serabjit-Singh, C.J.; Wilson, T.M.; Collins, J.L.; Kiewer, S.A.. PNAS 97, 7500-7502, 2000; Cantoni, L.; Rozio, M.; Mangolini, A.; Caccia, S.; Toxicol. Sci. 75, 25-30, 2003). Portanto, esse composto contribui tanto para os efeitos terapêuticos como colaterais no extrato da erva. A hiperforina também exibe propriedades antibióticas (Schempp, C.M.; Pelz, K.; Wittmer, A.; Schöpf, E.; Simon, J.C.; Lancet 353, 2129, 1999) e inibe, in vivo, células tumorais em humanos e ratos, induzindo a apoptose (Schempp, C.M.; Kirkin, V.; Simon-Haarhaus, B.; Kersten, A.; Kiss, J.; Termer, C.C.; Gilb, B.; Kaufmann, T.; Borner, C.; Sleeman, J.P.; Simon, J.C.; Oncogene 21, 1242-1250, 2002).
Pouco se sabe a respeito da biossíntese da hiperforina. Recentemente, observou-se a formação da Hiperforina e seu homólogo, Adiperforina, em culturas celulares de Hypericum calycinum, in vivo. As culturas celulares, além de conter chalcona e benzofenona sintase, continham isobutirofenona sintase, que catalisa a condensação seqüencial de uma molécula de isobutiril-CoA com três moléculas de malonil-CoA para formar o núcleo hiperforínico (Klingauf, P.; Beuerle, T.; Mellenthin, A.; El-Moghanzy, S.A.M.; Boubakir, Z.; Beerhues, L.; Phytochemistry 66(2), 139-145, 2005) (Figura 7.13).
Como pode ser observado na Figura 7.21, a Hiperforina é um derivado floroglucínico cuja biogênese inicia-se na rota policetônica, seguindo pela rota terpênica, através da incorporação do pirofosfato de dimetilalila (DMAPP).
	
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	Figura 7.21. Esquema de formação da hiperforina 
7.2.3. Antraciclinas
Antraciclnas são drogas empregadas na quimioterapia do câncer e são produzidas por bactérias do gênero Streptomyces (Streptomyces peucetius var. caesius). Esses compostos são usados no tratamento de neoplasias como leucemias, linfomas, cânceres de pulmão, útero, ovário e mama.
O primeiro composto descoberto foi a Daunorubicina, produzida naturalmente pelo Streptomyces peucetius. Em seguida, após mutação de cepas de Streptomyces, descobriu-se a Doxorubicina. Pesquisas subsequentes geraram mais de 2.000 compostos da memsa família, visando não somente melhorar a eficiência e o espectro do tratamento, mas também prevenir o efeito cardiotóxico colateral encontrado nos primeiros compostos descobertos.
Na Figura 7.22 podem ser vistos quatro dos principais compostos da família.
	
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	Daunorubicina (Daunomicina, DaunoXome – liposomal)
	Doxorubicina (Adriamicina, Miocet – liposomal)
	
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	Epirubicina
	Idarubicina
	Figura 7.22. Estruturas de algumas antraciclinas
Fujiwara, A.; Hoshino, T.; Westley, J. W.; "Anthracycline Antibiotics". Critical Reviews in Biotechnology 3 (2), 133, 1985.
Weiss RB "The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin?"; Semin. Oncol. 19 (6), 670–86, 1992.
7.2.4. Tetraciclinas
São antibióticos policetônicos produzidos por actinobactérias do gênero Streptomyces, indicadas contra várias infecções bacterianas. São inibidoras de síntese protéica e, atualmente, usadas no tratamento da acne. O termo “tetraciclina” corresponde aos quatro anéis fundidos presentes na estrutura básica do composto Figura 7.23).
Jukes, Thomas H. Some historical notes on chlortetracycline. Reviews of Infectious Diseases 7(5):702-707, 1985.
	
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	Oxitetraciclina (Terramicina)
	
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	Tetraciclina
	Doxiciclina (Vibramicina)
	Figura 7.23. Antibióticos do grupo das tetraciclinas
7.3. Compostos fenólicos derivados de rotas mistas
7.3.1. Flavonóides
Como foi comentado, existem princípios ativos em plantas que procedem de rotas mistas, como é o caso de um grupo de moléculas ativas denominadas genericamente de flavonóides, cuja estruturabásica pode ser vista na Figura 7.24.
	
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	Figura 7.24. Estrutura básica dos flavonóides
Os flavonóides originam-se através da combinação da rota do acetato e do shikimato, mediante as quais, é sintetizada a estrutura diaril-propânica pela condensação de um triacetato (três unidades malonila), que origina o anel A (Figura 7.25) e de um ácido cinâmico (rota shikimica), que dá lugar ao anel B. Na natureza, podem ser encontrados tanto na forma livre (geninas) como combinados com açúcares, mediante uniões O- e C-heterosídicas. A maioria deles são constituídos por um núcleo benzênico unido a uma -pirona, incluindo em posições distintas, C-1, C-2 ou C-3, um segundo anel benzênico dando lugar aos neoflavonóides, flavonóides propriamente ditos e os isoflavonóides, respectivamente. Com esta estrutura, existe um elevado número de diferentes compostos que podem classificar-se em função do grau de oxidação do anel pirânico central. Geralmente seu esqueleto possui, pelo menos, 15 átomos de carbono e podem estar na maioria das vezes, associados a açúcares, formando compostos hidrossolúveis, as glicoflavonas. Essa família se subdivide em várias classes ou subfamílias, das quais citamos: antocianinas (ou antocianidinas), auronas, biflavonóides, C-glicosilflavonas, chalconas, cumestanas, dihidrochalconas, flavanonas, flavonas, flavanóis, isoflavanos, isoflavonas, neoflavanóides, fitoalexínas, pterocarpanos e rotenóides.
	
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	Figura 7.25. Unidade estrutural básica dos flavonóides
Para os vegetais, esses compostos são importantes, pois além de serem responsáveis pelas cores de muitas flores, frutas e folhas e por isso, intervir na polinização atraindo os insetos, participam na vida vegetal exercendo funções importantes como, por exemplo, proteção contra os efeitos nocivos da radiação UV e exercer uma atividade antioxidante eficaz.
É uma grande família de compostos naturais, sintetizados por plantas, e que possuem a estrutura básica já descrita. Algumas de suas subfamílias estão listadas na Tabela 5.
O interesse nesses compostos está em seu potencial como substâncias benéficas à saúde e atualmente os cientistas procuram explicar os benefícios de uma dieta rica em frutas e vegetais, que possuem muitos desses compostos. Esses estudos, atualmente, estão promovendo um maior consumo de alimentos, bebidas e suplementos alimentares ricos nesses compostos. Como exemplo, as isoflavonas possuem atividade estrogênica (existem artigos sobre isoflavonas da soja).
	Tabela 5. Flavonóides mais comuns na dieta
	Subfamília
	Composto
	Algumas fontes
	Antocianidinas
	Cianidina, Delfinidina,
Malvidina, Pelargonidina,
Peonidina, Petunidina
	Amoras, frutos da silveira e sarça e vinho tinto
	Flavanóis
	Monoméricos (catequinas)
Catequina, Epicatequina,
Epigalocatequina,
Galato de epicatequina
Diméricos e poliméricos
Teaflavinas, Tearubiginas, 
Proantocianidinas
	Catequinas: chás (particularmente verde ou branco), chocolate, uvas, frutas silvestres, maçã
Teaflavinas e Tearubiginas:
Chás (particularmente o preto e o oolong).
Proantocianidinas: Chocolate, maçãs, frutas silvestres, uvas escuras, vinho tinto
	Flavanonas
	Hesperetina, Naringenina, Eriodictiol
	Sucos e frutas cítricas
	Flavonóis
	Quercetina, Kaempferol, Miricetina, Isorhamnetina
	Largamente distribuídos: cebolas amarelas, cebolinha, couve, brócolis, maçãs, frutas silvestres, chás.
	Flavonas
	Apigenina, Luteolina
	Salsa, tomilho, aipo, pimenta
	Isoflavonas
	Daidzeína, Genisteína, Gliciteína
	Soja, legumes
7.3.1.1. Derivados dos flavonóides
São compostos baseados no esqueleto central flavânico. A Tabela 6 apresenta as subfamílias de acordo com a modificação no esqueleto central.
	 Basicamente, a estrutura de um flavonóide é semelhante à figura ao lado. As diferenciações em subfamílias se fazem por modificação no anel geminado e entre os compostos na subfamília por substituições no esqueleto central ou no anel não geminado.
	
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Flavonas
São uma classe de flavonóides que perderam o grupamento hidroxila da posição-3, presente nos flavonóis. Derivam das flavanonas por oxidação, possuem cor amarela e são isômeros das auronas. Sua estrutura básica está representada abaixo.
	
Tabela 6. Subfamílias dos flavonóides
	Nome do grupo
	Anel central
	Nome do grupo
	Anel central
	Flavano
	
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	Flavonol
	
O
O
O
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	Flavanol
	
O
O
H
	Flavanona
	
O
O
	Flavanodiol
(leucoantocianidina)
	
O
O
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O
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	Flavanonol
	
O
O
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	Flavona
(píranoflavonóide)
	
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	Íon flavínio
(antocianinas e antocianidinas)
	
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Entre elas podemos citar a luteolina, a acacetina e a crisina (Figura 7.26).
	
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	Figura 7.26. Estruturas de algumas flavonas
Flavanonas
São flavonóides isoméricos com as chalconas, diferindo das flavonas pela perda da ligação dupla na posição 2-3. Usualmente não possuem cor ou são ligeiramente amarelas.
A estrutura básica das flavanonas , mostrada abaixo, possui fórmula: C15H14O2.
	
Entre elas podemos citar o eriodictiol, a hesperetina, a naringenina, a naringina e muitas outras (Figura 7.27).
	
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	Figura 7.27. Estruturas de alguns flavononas.
Flavanóis
Baseado na estrutura do 3-flavanol, derivam-se os compostos nomeados na Figura 7.28. Os flavanóis possuem gosto amargo.
	
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	Figura 7.28. Estrutura de alguns flavanóis 
Flavanodióis (leucoantocianidinas)
Baseado na estrutura do 3,4-flavanodiol deriva-se os compostos nomeados na Figura 7.29.
	
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	Figura 7.29. Estrutura de alguns flavanodióis
Flavonóis
São copigmentos amarelos. Baseado na estrutura do 3-flavonol, derivam-se os compostos nomeados na Figura 7.30. Uma mistura de flavonóides extraída das sementes do cardo leitoso (chamada de silimarina), Silybum marianum, consiste primariamente de três isômeros: silicristina, silidanina e silibinina (Figura 7.31), seu componente majoritário. A silimarina tem atividade antioxidante e estabilizadora da membrana hepática. Age como fitoalexina, pois protege vários tecidos contra ataques químicos e apresenta potencial como agente antihepatatóxico. É empregada também topicamente em cremes e protetores solares para prevenir o envelhecimento cutâneo.
	
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	Figura7.30. Estrutura de alguns flavonóis
	
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	Silibinina
	Silicristina
	
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H
3
C
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	Silidanina
	Figura 7.31. Estrutura dos flavonóides da silimarina
Chalconas
Pigmentos vegetais derivados da chalcona (1,3-difenil-2-propen-1-ona) são precursores dos flavonóides (Figura 7.32). Possuem coloração geralmente amarela, exceto em meio alcalino, quando são vermelhas.
	
O
H
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H
O
H
O
H
	Figura 7.32. Estrutua da chalcona
Auronas
São compostos derivados da 2-benzilidenocumaranona e são responsáveis pelas cores dos vegetais e estão envolvidas na polinização.
	
O
1
3
3
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7
7
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1
'
	Figura 7.33. Estrutura básica das auronas
Antocianinas (íons flavínio)
Baseado na estrutura do íon flavínio, derivam-se os compostos nomeados na Figura 7.34.
	
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3
	Figura 7.34. Algumas estruturas antocianínicas
Rotenóides
	 A rotenona e os rotenóides (Figura 7.35) têm sido utilizados há longo tempo como inseticidas e como anestésicos temporários, auxiliando na captura de peixes. A partir dos anos 50, mais de 3,5 mil toneladas anuais de raízes Derris lonchocarpus e Tephrosia spp contendo estes inseticidas foram importadas pelos EUA. São flavonóides cujo esqueleto básico encontra-se na figura ao lado.
	
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	Figura 7.35. Algumas estruturas rotenoídicas
Pterocarpanos
Pterocarpanos são substâncias naturais de reconhecida importância, devido às suas atividades farmacológicas (Figura 7.36), pertencem ao grupo dos flavonóides. Fazem parte do metabolismo como fitoalexinas. São caracterizados por apresentarem quatro anéis fundidos (A,B,C,D). Os anéis A e D apresentam diferentes padrões de substituição, sendo estes responsáveis pela diversidade de atividades farmacológicas apresentadas por estes isoflavonóides. Além de atuarem como fitoalexinas, os pterocarpanos apresentam variadas atividades farmacológicas,como ação anti-ofídica, anti-HIV, inibidora da fosfolipase A2 e anticâncer.
	
O
O
A
B
C
D
	Figura 7.36. Unidade estrutural básica dos pterocarpanos
Cumestanos
Os cumestanos constituem uma importante classe de produtos naturais aromáticos oxigenados que possuem em suas estruturas o anel 6H-benzofuro[3,2-c] benzopiran-6-ona (Figura 7.37). São biogeneticamente relacionados aos pterocarpanos e muitas substâncias desta classe são farmacologicamente ativas, podendo-se destacar as ações, antiofídica, anti-tumoral, estrogênica, anti-PAF, anti-hepatotóxica e inibidora da foslolipase A2. Como exemplo, são citados a webedolactona e a demetilwebedolactona (Figura 7.38).
	
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	Figura 7.37. Unidade estrutural básica dos cumestanos
	
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	Figura 7.38. Estruturas cumestânicas
Flavonóides sulfatados
São flavonóides esterificados com grupamentos sulfato, ésteres de mono- a tetrassulfato das flavonas comuns e flavonóis ou seus ésteres metílicos. Na Figura 7.39, um exemplo da subfamília.
	
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	Figura 7.39. Quercetina-3’,4’-dissulfato (C15H10O13S2)
De todos eles, os que possuem maior interesse farmacológico estão no grupo dos flavonóides, flavonas, flavonóis e flavononas com seus heterosídeos e antocianosídeos correspondentes. Muitos deles apresentam atividade sobre o sistema vascular como fatores vitamínicos P (aumento da permeabilidade e diminuição da resistência dos capilares sanguíneos) como, por exemplo, o rutosídeo ou os citroflavonóides, chamados assim por terem sido isolados de espécies pertencentes ao gênero Citrus. Também exercem sua ação sobre o sistema vascular por seus efeitos vasodilatadores e por atuar inibindo diferentes sistemas enzimáticos relacionados com a funcionalidade do vasos (hialuronidase, catecol-O-metiltransferase, fosfodiesterase-AMPc, PKC, etc.). Além disso, também apresentam atividade antiagregante de plaquetas, antiinflamatória e aceptora de radicais livres. 
Entre as plantas medicinais que estão relacionadas com seu teor de flavonóides, é necessário mencionar o maracujá (Passiflora incarnata) com aproximadamente 2 % de flavonóides (C-heterosídeos de flavonas), a camomila-romana (Chamamaelum nobile), a mil-folhas (Achillea millefolium), o alcaçuz (Glycyrrhiza glabra), que possui flavononas e saponinas, a Ginkgo biloba, o cardo-mariano (Sylibum marianum), também hepatoprotetor e o espinheiro-branco (Crataegus ssp.).
Neste grupo de flavonóides, menciona-se especialmente o grupo dos antocianosídeos, pigmentos vegetais responsáveis por suas cores vermelha, azul e violeta. Sua estrutura química corresponde a compostos herterosídeos cuja genina (antocianidol) deriva do cátion flavílio (2-fenilbenzopirílio). Do ponto de vista farmacológico, seu interesse está no território vascular capilar e venoso, e por seu poder de pigmentação que, aliada a sua baixa toxidez, as tornam úteis como corantes naturais na indústria farmacêutica e alimentar.
Os antocianosídeos, como os outros flavonóides, diminuem a fragilidade capilar e aumentam sua resistência, provavelmente devido a atuarem evitando a degradação do colágeno por inibição enzimática da elastase e da colagenase. Por isso, são indicados em vários problemas capilares e venosos. Alguns antocianosídeos possuem atividade antiinflamatória, antiagregante plaquetária e, como os compostos fenólicos, atividade antioxidante. Além disso, são empregados em oftalmologia e no tratamento de transtornos circulatórios a nível da retina.
Das plantas cujos princípios ativos incluem antocianosídeos, algumas mais empregadas atualmente são o mirtilo (Vaccinium myrtillus L. – Ericaceae) e a groselha (Ribes nigrum L.).
Quanto aos isoflavonóides, atualmente estão adquirindo uma grande importância, pois alguns deles apresentam um interessante efeito estrogênico fraco, porém relativamente seletivo sobre os receptores -estrogênicos, o que os torna úteis no tratamento da sintomatologia associada ao climatério, além de atuar como inibidores de tirosinaquinase e, por tanto, capazes de reduzir a proliferação celular. Este é o caso da genisteína (5,7,4’-trihidroxiisoflavona) e a daidzeína (7,4’-dihidroxiisoflavona), localizadas na soja.
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