Etiopatogênese das lesões I

Prévia do material em texto

Etiopatogênese das lesões I 
 
 
 
 
 
Causas de lesões 
• Exógenas (do meio ambiente) 
➔ englobam os agentes do 
ambiente físico; 
➔ são representadas por agentes 
físicos, químicos e biológicos e 
pelos desvios da nutrição; 
➔ Os agentes físicos incluem 
força mecânica (trauma), 
radiações, variações de 
temperatura e alterações da 
pressão atmosférica; os agentes 
químicos englobam uma 
enorme variedade de tóxicos, 
como defensivos agrícolas, 
poluentes ambientais, 
contaminantes alimentares e 
numerosas outras substâncias, 
incluindo medicamentos e 
drogas ilícitas. 
➔ Os agentes biológicos são 
representados por micoplasmas, 
riquétsias, vírus, bactérias, 
protozoários e metazoários. Os 
distúrbios da nutrição envolvem 
tanto a deficiência como o 
excesso de nutrientes. 
• Endógenas (do próprio organismo) 
➔ os do ambiente psíquico (fator 
emocional) 
➔ estão relacionadas com o 
patrimônio genético, os 
mecanismos de defesa do 
organismo contra agressões e os 
fatores emocionais, estes 
influenciados também pelo 
ambiente social. 
➔ Falta de suprimento sanguineo, 
anormalidades genômicos, 
desvios de nutrição, resposta 
imune; 
Como as lesões resultam quase sempre da 
interação do agente agressor com os 
mecanismos de defesa do organismo, é 
frequente a associação de causas exógenas 
e endógenas na origem de uma lesão ou 
doença; 
Redução da disponibilidade de 02 
• hipóxia 
➔ Redução no fornecimento de 
O2; 
➔ obstrução vascular que reduz o 
fluxo sanguíneo (isquemia 
parcial) 
 
➔ anemia; asfixia; desloamento 
para area com baixa 
concentração de oxigenio; 
• anóxia 
➔ interrupção do fornecimento de 
O2; 
➔ ou causa sua interrupção 
(isquemia total) 
dependendo da intensidade e da duração do 
fenômeno e da suscetibilidade à privação 
de O2 e nutrientes, as células degeneram 
ou morrem; 
Hipoxia reduz a respiração celular aerobica 
→ diminuição da fosfoliração oxidativa e 
dos niveis de ATP produzido pelas 
mitocôndrias → redução do metabolismo, 
alterações morfologicas da celula, que 
resulta na inatividade da bomba de 𝐶𝑎2/ 
𝑁𝑎+, aumentando assim a quantidade 
𝐶𝑎2+citoplasmático → ativação de 
enzimas autoliticas que danificam a celula; 
Alteração direta na mitocôndria : 
 ↓fosfoliração oxidativa = ↓ ATP 
 Diminuição da sintese proteica ; 
 Diminuição do transporte ativo; 
Mecanismos de lesões 
• Redução da disponibilidade de 02; 
 
• Radicais livres; 
• Reação imunitária; 
• Anormalidades de expressão 
gênica; 
• Agentes fisicos; 
 
Respostas adaptativas das células a 
hipóxia | Pré-condicionamento 
➔ as células procuram adaptar-se 
mediante mudança na maneira 
de utilizar energia (o ATP passa 
a ser consumido sobretudo em 
atividades de bombas iônicas e 
em sínteses celulares) 
➔ Essa adaptação promove: 
 (1) aceleração da glicólise;( 
gera 2ATP, processo 
anaerobio ) 
 (2) aumento da captação de 
glicose; 
 (3) inibição da 
gliconeogênese e da síntese 
de ácidos graxos, de 
triglicerídeos e de 
esteroides. 
➔ Quase simultaneamente, ocorre 
a: 
 ativação do HIF-1 (que 
regula a transcrição de 
vários genes, entre os quais 
genes de enzimas da 
glicólise) 
▪ Principal indutor da 
resistência á hipóxia 
em tecidos 
submetidos a 
 
isquemia transitória; 
▪ induz a expressão de 
vários proteínas 
antiapoptóticas, que 
aumentam a 
capacidade da célula 
de resistir a 
agressões, 
especialmente por 
aumento da 
capacidade 
antioxidante e 
antiapoptótica;genes
, inclusive os de 
proteínas do choque 
térmico (HSP) e de e 
de proteínas 
antiapoptóticas, que 
aumentam a 
capacidade da célula 
de resistir a 
agressões, 
especialmente por 
aumento da 
capacidade 
antioxidante e 
antiapoptótica; 
 eritropoetina, (eritropoese ) 
▪ rins ; 
 GLUT-4 (transportador da 
glicose na membrana 
citoplasmática) 
 VEGF (fator de 
crescimento do endotélio 
vascular) 
 NO sintetase (no endotélio 
vascular). 
Lesões reversíveis induzidas por 
hipóxia 
A energia produzida pela via da glicólise 
não é suficiente; 
Por causa da redução na síntese de ATP 
não compensada por produção de energia 
via glicólise no citosol, surgem várias 
alterações, como: 
• Redução de bombas eletrolíticas ( 
transporte ativo ) dependentes de 
ATP, o que leva a um aumento de 
Na + no citosol, entrada de agua, 
aumento da osmolaridade e 
expansão isosmótica do citoplasma 
(inicia-se a lesão denominada 
degeneração hidrópica → (edema 
celular ou degeneração vacuolar) 
• Alteração da permeabilidade a 
outros íons, especialmente Ca ++ , 
que saem dos depósitos (retículo 
liso e mitocôndrias), alcançam o 
citosol e ativam proteínas cinases 
Ca ++ calmodulina-dependentes, as 
quais levam a desarranjo no 
citoesqueleto; 
• Oferta excessiva de acetil-CoA às 
mitocôndrias com cadeia 
respiratória parcialmente inativada 
provoca acúmulo deste, o que 
favorece a síntese de ácidos graxos, 
podendo levar ao acúmulo de 
triglicerídeos sob a forma de 
pequenas gotas no citosol 
(esteatose) 
Lesões irreversíveis induzidas por 
hipóxia 
 Se a hipóxia persiste, as perturbações 
eletrolíticas e na síntese de proteínas e 
lipídeos passam a agredir as membranas 
 
citoplasmáticas e de organelas, agravando 
progressivamente as condições da célula; 
as alterações tornam-se irreversíveis e a 
célula morre; 
MEMBRANA PLASMATICA 
➔ Acumulo de Ca ++ no citosol 
 Ativação de endonucleases 
 Ativação de fosfolipases 
 Demolição de lipideos 
Gerando bolhas 
➔ Perda da capacidade de repor os 
componetes perdidos 
 Não ha reacilação dos 
fosfolipideos ( dependente 
de ATP) 
➔ Alterações do citoesqueleto 
 Alteração na forma dde 
filamentos intermediarios; 
Até o aparecimento de lesões irreversíveis, 
podem ser encontradas as seguintes 
modificações: 
 (1) as membranas celulares se alteram 
por perda de moléculas estruturais e pela 
incapacidade de repor os componentes 
perdidos (perda da capacidade de 
reacilação de fosfolipídeos); o nível 
elevado de Ca ++ no citosol ativa 
fosfolipases e aumenta a demolição dos 
lipídeos da membrana citoplasmática, que 
se torna mais fraca e passa a apresentar 
bolhas na superfície – o excesso de Ca ++ 
no citosol também altera a polimerização e 
a associação de proteínas dos filamentos 
intermediários, bem como induz a ativação 
de proteases Ca ++ calmodulina-
dependentes. Com o desacoplamento dos 
microfilamentos do citoesqueleto da 
membrana citoplasmática, esta reduz sua 
resistência mecânica e pode se romper com 
facilidade; 
 (2) as membranas formam figuras em 
bainha de mielina, por demolição de partes 
das membranas do retículo 
endoplasmático; 
 (3) alterações nas membranas das 
mitocôndrias levam à expansão da matriz 
interna e ao desaparecimento de cristas, 
formando estruturas floculares; a lesão 
mitocondrial leva à abertura dos poros de 
permeabilidade transicional, permitindo a 
saída de íons que resulta em diminuição do 
potencial de membrana e redução da 
fosforilação oxidativa. Se a alteração na 
permeabilidade mitocondrial torna-se 
irreversível, cessam a atividade de ATPase 
e a síntese de ATP; essa alteração 
representa o chamado ponto de não 
retorno; 
(4) os lisossomos tornam-se tumefeitos e 
perdem a capacidade de conter suas 
hidrolases, que são liberadas no citoplasma 
e iniciam a autólise (digestão dos 
componentes celulares que permite 
evidenciar que a célula morreu); quando as 
enzimas lisossômicas passam para o 
citosol, a célula já está morta, não sendo 
essa a causa de irreversibilidade da lesão. 
Em sintese : 
LESÃO REVERSIVEL 
Isquemia → mitocondrias ( ↓ fosforilação 
oxidativa ) → ↓ATP 
↓ATP outros efeitos → 
desprendimento do ribossomos → ↓ sintese 
de proteinas → deposito de lipidio; 
 
 
↓ bomba de 𝑁𝑎+→ ↑ influxo de 𝐶𝑎2+, 
H20 e 𝑁𝑎+/ efluxo de 𝐾−→ tumefeçãocelular, perda de microvilosidades , bolhas 
, tumeração do reticulo liso, figuras de 
mielina; condesação da cromatina nuclear; 
 ↑ glicolise → ↓ PH 
 ↘ ↓ glicogênio 
LESÃO IRREVERSIVEL ( morte celular ) 
Lesão da membrana 
 
 
 
 
 
 
 
 
liberação intracelular e ativação de 
enzimas lisossômicas → ↓basofilia ( ↓ 
RNP), alterações nucleares, digestão de 
proteinas; 
Efeitos da reperfusão | Lesão induzida 
por reperfusão 
 
• pela formação de radicais livres de 
oxigênio a partir das primeiras 
moléculas de O2 que chegam aos 
tecidos após a recuperação do fluxo 
sanguíneo. 
• Fosforilação oxidativa → 
mitocôndrias danificadas – radicais 
livres ; 
• Sistemas antioxidantes danificados 
; 
Outras hipoteses : 
➔ Maior captação de CA++; 
➔ Produção de radicais livres 
pelos leucócitos / inflamação; 
➔ chegada súbita de plasma, 
produzindo choque osmótico 
nas células, cujos mecanismos 
de controle da permeabilidade 
já estão alterados. 
 O choque osmótico leva à 
tumefação súbita da célula e 
à ruptura de suas 
membranas, favorecendo a 
irreversibilidade do 
processo. 
Radicais livres 
são moléculas que apresentam um elétron 
não emparelhado no orbital externo, o que 
as torna, geralmente, muito reativas com 
outras moléculas, incluindo lipídeos, 
proteínas e ácidos nucleicos. 
Principal exemplo especies reativas de 
oxigenio; 
Os radicais livres surgem quando os 
elétrons do último orbital de um átomo 
Perda dos fosfolipideos, 
alterações do 
citoesqueleto, radicais 
livres, degradação 
lipídicas, outros ; 
Saida de 
enzimas (CK, 
LDH) 
Influxo de 
𝐶𝑎2+, 
 ↑ 𝐶𝑎2+ Nas 
mitocôndrias 
 
ficam desemparelhados por ganho ou perda 
de um deles. A transferência de elétrons 
ocorre em reações de oxidorredução, 
quando uma molécula cede elétrons (se 
oxida) para outra (que se reduz). Como o 
processo é feito em etapas, surge a 
oportunidade de se formarem compostos 
intermediários com elétrons 
desemparelhados (radicais livres), o que 
acontece com frequência em reações de 
oxidorredução com participação de 
oxigênio molecular. Os radicais livres são 
indicados com um sinal próximo do átomo 
que possui o elétron desemparelhado: O2 o 
, oOH, oCCl 3 etc.