A reação click na síntese de 1,2,3 triazóis

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Quim. Nova, Vol. 34, No. 10, 1791-1804, 2011
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*e-mail: rossi@netuno.lcc.ufmg.br
A REAÇÃO “CLICK” NA SÍNTESE DE 1,2,3-TRIAZÓIS: ASPECTOS QUÍMICOS E APLICAÇÕES
Luiza Baptista de Oliveira Freitas, Fernando Armini Ruela, Guilherme Rocha Pereira, Rosemeire Brondi Alves e 
Rossimiriam Pereira de Freitas*
Departamento de Química, Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal de Minas Gerais, CP 702, 31270-901 Belo Horizonte 
- MG, Brasil 
Leandro José dos Santos
Universidade Federal de Viçosa, Campus de Florestal, Rodovia LMG, 818, km 6, s/n, 35690-000 Florestal - MG, Brasil
Recebido em 15/3/11; aceito em 28/6/11; publicado na web em 9/8/11
THE “CLICK” REACTION IN THE SYNTHESIS OF 1,2,3-TRIAZOLES: CHEMICAL ASPECTS AND APPLICATIONS. The 
Copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC), often referred to as “click” reaction, has become a very popular reaction 
in the last years. It affords exclusively 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles and has been widely used to connect readily accessible 
building blocks containing various functional groups. The great success of this reaction is based on the fact that it is general, virtually 
quantitative and very robuste. The scope of this copper-catalyzed synthesis is extraordinary and the reaction has found numerous 
applications in many research fields, including biological chemistry and materials science. In this review, the main chemical aspects 
and applications of the “click” reaction in the synthesis of 1,2,3-triazoles are presented. 
Keywords: “click” reaction; cycloaddition; triazole.
INTRODUÇÃO 
A química “click” é um conceito introduzido em 2001 por K. 
Barry Sharpless1 para descrever reações termodinamicamente favo-
ráveis que, realizadas em laboratório, são capazes de conectar duas 
moléculas de forma muito simples e com altos rendimentos, sendo 
de grande aplicabilidade. Segundo Sharpless, para ser caracterizada 
como química “click” uma reação deve ser rápida, estereoespecífica 
(mas não necessariamente enantiosseletiva) e produzir produtos se-
cundários inofensivos, que podem ser removidos preferencialmente 
sem uso de cromatografia. Além disso, uma reação “click” deve ser 
realizada sem solventes ou que estes sejam atóxicos e inofensivos, 
usar materiais de partida estáveis e de simples obtenção e não neces-
sitar, por exemplo, de cuidados especiais (idealmente o processo deve 
ser insensível a oxigênio e água). Sharpless introduziu esse conceito 
para defender a necessidade de que químicos sintéticos se voltem 
para reações simples como estratégia de obtenção de bibliotecas de 
compostos a serem testados, tanto na área farmacêutica quanto na de 
materiais. No seu artigo original para introdução desta nova filosofia 
química,1 o autor descreve uma série de reações clássicas em química 
orgânica que poderiam se enquadrar nesta categoria, com destaque 
para a abertura nucleofílica de epóxidos e aziridinas, para as adições 
a ligações múltiplas carbono-carbono, para reações de cicloadição, 
dentre outras.1 
Dentre as reações compreendidas nesse universo “click” proposto 
por Sharpless, o exemplo perfeito e que hoje é comumente tratado 
como reação “click” é a cicloadição (C) 1,3-dipolar entre um alcino 
terminal (A) e uma azida orgânica (A) catalisada por cobre (Cu(I)), 
com formação regioespecífica de 1,2,3-triazóis-1,4-dissubstituídos, 
também conhecida como reação CuAAC. O número de publicações 
envolvendo o uso da reação “click” para a preparação de novas 
moléculas tem crescido exponencialmente nos últimos anos e uma 
revisão exaustiva do assunto não seria aqui possível. Este artigo de 
revisão tem, portanto, o objetivo de apresentar alguns aspectos quí-
micos atualizados sobre a reação “click” na síntese de 1,2,3-triazóis, 
assim como as principais considerações mecanísticas existentes, as 
possíveis fontes de cobre e solventes para a reação, a influência da 
estrutura dos alcinos e azidas na reatividade, bem como possíveis 
subprodutos que podem ser formados. Além disso, serão mostrados 
alguns exemplos selecionados de aplicações da reação CuAAC tanto 
na área biológica quanto na área de materiais, para comprovar que a 
ideia original de Sharpless era brilhante: a “reinvenção” de reações 
químicas “simples e antigas” pode propiciar grande avanço em várias 
áreas de pesquisa, com a descoberta de inúmeras novas moléculas 
com funções variadas. 
A REAÇÃO “CLICK” NA SÍNTESE DE 1,2,3-TRIAZÓIS
O 1,2,3-triazol é um heterociclo de origem exclusivamente sin-
tética, não ocorrendo na natureza.2 Um dos métodos clássicos para 
sua obtenção é a cicloadição térmica 1,3-dipolar envolvendo azidas 
orgânicas e alcinos terminais ou internos. Originalmente observada 
por Michael,3 em 1893, e desenvolvida por Huisgen,4 em 1967, esta 
reação concertada apresenta vários problemas como a necessidade 
de longos tempos reacionais e de altas temperaturas. Além disso, 
apresenta baixos rendimentos e há formação de uma mistura de 
regioisômeros triazólicos 1,4 e 1,5-dissubstituídos quando alcinos 
assimétricos estão envolvidos (Esquema 1). 
N N N R1 + R2
∆ N N
N + N N
NR
1
R1
R2
R2
1
4
Proporção aproximada 1:1
1
5
Esquema 1. Regioisômeros obtidos via cicloadição térmica [3+2] clássica 
de Huisgen
Freitas et al.1792 Quim. Nova
A aplicabilidade desta reação começou a mudar quando estudos 
realizados concomitantemente pelos grupos de Meldal5 e de Shar-
pless,6 em 2002, mostraram que a utilização de Cu(I) acelerava a rea-
ção de forma surpreendente, com um aumento na taxa de velocidade 
na ordem de 7 vezes. Além disso, a reação nestas condições levava à 
formação exclusiva do regioisômero 1,4-dissubstituído.5,6 Em relação 
ao método clássico de cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen, a reação 
na presença de cobre utilizava condições muito mais brandas, resul-
tava em rendimentos muito altos e era de fácil elaboração. Alcinos 
e azidas são facilmente preparados em laboratório e estão entre os 
grupos funcionais mais inertes em diversas condições de reação e 
mesmo em ambientes aquosos. Assim, uma reação envolvendo estes 
dois grupos funcionais pode ocorrer facilmente mesmo na presença 
de outros grupos reativos nas moléculas envolvidas. O heterociclo 
triazólico obtido na reação é muito estável e tem similaridade com 
a função amida encontrada na natureza. Todas estas condições reu-
nidas fizeram com que a cicloadição de Huisgen “revigorada” pela 
presença de cobre tenha se tornado uma das reações mais utilizadas 
atualmente por muitos grupos de pesquisa em estratégias de síntese de 
1,2,3-triazóis 1,4-substituídos, tendo se tornado, portanto, o protótipo 
da química “click” e, como já citado, recebido o nome comum de 
reação “click” (Esquema 2).7 A impressionante velocidade com que 
esta reação tem sido empregada em várias áreas de pesquisa, além 
da síntese orgânica, é um indicador claro do seu amplo potencial de 
aplicação.
ASPECTOS MECANÍSTICOS DA REAÇÃO “CLICK”
Como já mencionado, a presença de Cu(I) muda drasticamente 
a velocidade da formação do 1,2,3-triazol. Isso se deve à alteração 
do mecanismo e do caminho da reação. A exata função do cobre 
nesta reação tem sido objeto de estudo de vários pesquisadores nos 
últimos 10 anos e várias discussões são encontradas na literatura.8-13
A reação térmica de Huisgen para a formação destes heteroci-
clos é altamente exotérmica (DHo entre -50 e -65 Kcal mol-1), mas a 
sua alta energia de ativação (aproximadamente 25 Kcal mol-1 para 
a reação entre propino e azida de metila) resulta em velocidades de 
reação muito baixas para reagentes não ativados, mesmo em altas 
temperaturas. Além disso, desde que as diferenças de energia entre 
os orbitais de fronteira HOMO e LUMO de azidas e alcinos são de 
magnitude similares, os mecanismos operando por dipolo-HOMO e 
dipolo-LUMO ocorrem simultaneamente nestas reações, produzindo 
misturas regioisoméricas de triazóis. A presença de cobre, no entanto, 
transforma o mecanismo concertado em uma sequência de rápidas 
etapas envolvendo intermediáriospolares cujas estruturas definem a 
regioespecificidade da reação e cujas energias de formação determi-
nam a velocidade da reação. De forma bastante simplificada (Esquema 
3) na presença de Cu(I) ocorre a formação inicial do acetileto do metal 
(a), que se complexa também ao nitrogênio nucleofílico da azida (b), 
favorecendo o ataque do carbono do tipo b-vinilidênico do acetileto 
de Cu(I) ao nitrogênio eletrofílico terminal da azida orgânica, com 
formação da primeira ligação C-N e obtenção do metalociclo instável 
(c). Apesar de intrigante, as primeiras propostas mecanísticas envol-
vendo intermediários de cobre mononucleares defendiam a existência 
deste metalociclo pouco comum, sendo que Fokin e colaboradores13 
mostraram, por meio de cálculos teóricos de densidade funcional, que 
a estrutura otimizada do mesmo possuía um ângulo entre as ligações 
Cu=C=C de 134,9o. A contração do anel leva à formação do triazolila 
de cobre (d), que sofre protonólise para formação do 1,2,3-triazol 
1,4-dissubstituído (e).6,12,13 
Embora este mecanismo simplificado esclareça as etapas ele-
mentares envolvendo formação e quebra de ligações, inúmeras con-
siderações teóricas e experimentais obtidas até o momento mostram 
que a reação é muito mais complexa do que isso e deve envolver 
intermediários de cobre dinucleares.7,11,12,14,15 Uma proposta mais 
detalhada aceita atualmente está representada pelo ciclo catalítico, 
Esquema 4. Cálculos teóricos indicam que a complexação p entre 
o Cu(I) e o alcino terminal diminui o pKa do hidrogênio para 9,8 
unidades, o que possibilita a desprotonação em um sistema aquoso 
sem a necessidade de se adicionar base,13 facilitando a formação do 
acetileto de cobre (2 e 3). Existem várias discussões sobre a natureza 
deste intermediário e evidências indicam que podem estar envolvidos 
dois centros metálicos, um ou dois alcinos ligantes e outros ligantes 
mais lábeis que competem com a ligação com a azida.16 Como citado 
anteriormente, após a formação do acetileto de cobre (2 e 3) ocorre 
a complexação com a azida, gerando o complexo azida-acetileto (4). 
A proporção 1:1 de azida/alcino no intermediário (4) foi sugerida 
experimentalmente por Sun e Wu17 por meio da análise da reação 
por infravermelho, porém estão descritas outras propostas estrutu-
rais. Neste intermediário o cobre tem um efeito sinérgico nos sítios 
reativos, tornando o nitrogênio terminal da azida mais eletrofílico e o 
carbono do tipo b-vinilidênico mais nucleofílico, o que favorece o ata-
que para formação do metalociclo (5). Esta etapa, que é endotérmica 
e define a regioespecificidade da reação, tem energia de ativação (Ea) 
calculada de aproximadamente 15 kcal mol-1, que é menor do que a 
Ea para a reação não catalisada (cerca de 26 kcal mol-1). Isto explica 
o grande aumento da velocidade da reação quando comparado com 
o processo térmico.11,13 Embora o metalociclo (5) tenha sido proposto 
em vários trabalhos com apenas uma espécie metálica,5,6,13 diversos 
pesquisadores sugerem que a ciclização ocorra com dois centros 
metálicos.9,14,16,18 Em seguida, ocorre a contração do anel por uma 
associação transanular do par de elétrons não ligantes do N-1 com o 
orbital antiligante de C-5 fornecendo o triazolila de cobre (6-7). Este 
intermediário pode ser isolado quando estão presentes grupos proteto-
res volumosos nos substratos.12 Na última etapa do mecanismo ocorre 
a protonação do intermediário triazoíla de cobre (6-7) com a formação 
do produto final (8) e regeneração do catalisador. Esta protonação 
pode ocorrer por meio da interação com uma base protonada ou com 
o próprio solvente, porém a presença de outros eletrófilos pode levar 
à formação de 1,2,3-triazóis-1,4,5-trissubstituídos.16
A grande dificuldade em se estabelecer as estruturas exatas dos 
intermediários envolvidos na reação “click” e a ordem global da 
mesma advêm da grande tendência das espécies de cobre de formarem 
complexos polinucleares e da facilidade de trocas de ligantes que este 
metal apresenta. Aparentemente, múltiplas espécies de organocobre 
se encontram em rápido equilíbrio umas com as outras no meio 
reagente. Embora isto dificulte a determinação exata do mecanismo 
Cu(I)
N N N R1 + R2 N N
NR
1
R2
1
4
Esquema 2. A reação “click” ou CuAAC
R [Cu]
N N
R'
NN
N
R'
R [Cu]
N
N
N
[Cu]
R
R'
δ+
R [Cu]
N N N
R'
δ+ NN
N
R'
R
H
(a) (b) (c) (d) (e)
B-H B
N
Esquema 3. Representação simplificada das etapas de formação das ligações C-N na reação de acetiletos de cobre e azidas orgânicas
A reação “click” na síntese de 1,2,3-triazóis: aspectos químicos e aplicações 1793Vol. 34, No. 10
da reação CuAAC, aparentemente esta dinâmica exclusiva do cobre 
é responsável pelo fato de que a reação “click” se adapte a tantas 
condições diferentes de solventes e de que o cobre seja o único me-
tal que promova esta reação de forma tão eficiente. Outros metais 
conhecidos como catalisadores de reações de alcinos (Ag(I), Pd(0/
II), Pt(II), Au(I/III), Hg(II), entre outros) se mostraram ineficazes 
para produzir triazóis em rendimentos aceitáveis em síntese.12 Em 
2005, complexos de rutênio do tipo ciclopentadienila mostraram-se 
eficientes para catalisar a formação de triazóis 1,5-dissubstituídos a 
partir de alcinos e azidas,19 entretanto, aparentemente esta reação, 
denominada RuAAC por analogia à reação “click”, é mecanistica-
mente bastante distinta da CuAAC, assim como sua sensibilidade a 
solventes e a fatores estéricos.
FONTES DE COBRE E CATALISADORES
Apesar do Cu(I) ser a espécie envolvida durante o processo de 
catálise, as fontes de cobre utilizadas para a reação “click” podem 
variar. O grupo de Meldal originalmente utilizou sais de Cu(I) na 
reação,5 enquanto o grupo de Sharpless investigou o uso de sais de 
Cu(II) na presença de um redutor para formar a espécie catalítica in 
situ.6 Atualmente, a escolha da fonte de cobre é feita com base nas 
necessidades especiais de cada reação e são inúmeras as combinações 
já descritas na literatura.11 
Como fonte direta de íons cuprosos, os sais de Cu(I) (iodeto,5,20,21 
brometo,22 cloreto23 ou acetato24,25) e complexos de coordenação como 
[Cu(CH3CN)4]PF6
26 e [Cu(CH3CN)4]OTf
27 têm sido usados mais 
frequentemente. Geralmente, a reação com sais de Cu(I) demanda 
o uso de uma base nitrogenada ou de aquecimento para promover a 
formação inicial do acetileto de cobre, uma vez que, apesar destes 
sais de cobre serem solúveis nos solventes empregados, eles se en-
contram geralmente como aglomerados estáveis (por exemplo, Cu2I3
-
,Cu4I5
-, Cu5I6
- e Cu6I7
-).11,12 Desta forma, o Cu(I) não está inicialmente 
disponível para promover a catálise da cicloadição.11 A sonicação 
é um outro artifício empregado para promover o rompimento dos 
agregados.20 Outra desvantagem do uso de sais de Cu(I) é sua ins-
tabilidade termodinâmica, o qual pode ser oxidado para Cu(II) e/ou 
sofrer desproporcionamento para cobre metálico e Cu(II) no decorrer 
da reação. Desta forma, muitos procedimentos requerem atmosfera 
inerte e condições anidras. O uso de sais de iodo é pouco recomendado 
RH
LnCu2 LnCu2 2
RH
Cu2Ln
B:-
B-H
RLnCu2
RLnCu2 2
N N N R
'
L
Cu
L
Cu
RN
N
N
R'
1
3
4
5N
N N Cu
L
Cu
1R'
5R4
3 L
N N
NR
'
R
1
4LnCu2
R
N N
NR
'
R
1
4LnCu2
B-H
N N
NR
'
R
1
4H
1
2
3
Cu-acetileto
45
6
7
L =ligante; B = base ou solvente.
8
B:-
Esquema 4. Mecanismo proposto para a reação CuAAC
devido à habilidade do íon iodeto de atuar como ligante para o metal, 
promovendo a formação de complexos polinucleares de acetiletos, os 
quais interferem no ciclo catalítico produtivo.12 Além disso, sob certas 
condições, 5-iodotriazóis já foram isolados.28 Altas concentrações de 
íons cloreto em água também já se mostraram prejudiciais à reação. 
Dessa forma, o uso de brometo ou acetato cuproso é o mais indicado 
para reações em meio aquoso, onde se empregam diretamente íons 
Cu(I) como fonte de cobre.12
Uma alternativa que se tornou muito popular e prática para a 
reação“click” é o uso de sais estáveis de Cu(II), como o sulfato 
penta-hidratado (CuSO4.5H2O) ou o acetato de Cu(II), na presença 
de um agente redutor fraco como o ascorbato de sódio. Desenvolvida 
originalmente por Sharpless e colaboradores,6 a metodologia apresen-
ta algumas vantagens importantes: a reação sofre menor interferência 
do oxigênio atmosférico (qualquer oxigênio dissolvido é rapidamente 
reduzido), podendo até mesmo ser realizada em frasco aberto, além de 
não haver necessidade de se utilizar ligantes ou aditivos. Este método 
foi desenvolvido em meio aquoso, uma vez que o sulfato de cobre 
e o agente redutor são hidrossolúveis. Há evidências de que a água 
seja o solvente ideal capaz de preservar o acetileto de cobre em seu 
estado reativo quando o mesmo é formado in situ.12 Apesar de muitas 
reações com sais de Cu(II) serem feitas em água, a grande maioria 
dos relatos utiliza uma extensa variedade de solventes ou misturas de 
solventes, como será discutido posteriormente. É importante ressaltar 
que a formação de acetiletos de cobre reativos (e não na forma de 
aglomerados) na presença da azida orgânica é essencial para o sucesso 
da reação. A complexação do acetileto com a azida é fundamental 
para prevenir a formação de acetiletos poliméricos, que contribuem 
para o insucesso da reação. 
Como fonte alternativa de cobre, pode-se ainda citar o uso de 
cobre metálico (fio, limalha, pó ou aglomerado) utilizado na presença 
ou ausência de sulfato de cobre29-31 que, após redução, leva à forma-
ção da espécie reativa Cu(I). Geralmente, observa-se um período 
de latência até que a espécie reativa seja formada. A irradiação por 
micro-ondas pode reduzir significativamente o tempo de latência 
para este método29 e o tempo de reação para os demais métodos.32,33 
Cravotto e colaboradores34,35 mostraram resultados promissores na 
associação de micro-ondas e ultrassom para a CuAAC. 
Além dessas fontes de cobre citadas, muitos outros complexos 
de cobre envolvendo diferentes ligantes têm sido relatados. Embora 
não sejam necessários para o efeito catalítico do Cu(I), os ligantes 
são frequentemente empregados para aumentar a velocidade da 
reação e para proteger o Cu(I) de oxidação na presença eventual 
de oxigênio.12 Dentre os complexos de coordenação usados, po-
dem ser citados aqueles contendo fosfinas como ligantes, como 
CuP(EtO)3I,
36 Cu(PPh3)3Br,
36-38 e Cu(PPh3)2OAc,
39 complexos com 
carbenos N-heterocíclicos40 e complexos contendo aminas terci-
árias como ligantes.36,41,42 Este último grupo é o mais importante 
já que as aminas terciárias centrais podem funcionar tanto como 
base quanto como centro doador na coordenação com o metal. A 
necessidade desses ligantes é particularmente importante no caso 
de reações CuAAC envolvendo biomoléculas, que são geralmente 
realizadas em meio aquoso, em baixas concentrações de reagente 
e sem aquecimento. Nestas condições, já ficou evidenciado que a 
velocidade da reação na ausência de um ligante acelerador é muito 
baixa. O primeiro ligante utilizado em bioconjugação foi o TBTA 
(tris-benziltriazolilmetilamina) (Figura 1) cuja complexação com o 
cobre resulta em um aumento da densidade eletrônica do metal e, 
consequentemente, em uma aceleração do processo de catálise.41 O 
TBTA não é, entretanto, uma base suficientemente forte para romper 
os aglomerados dos sais de Cu(I) e por isso não é utilizado como base 
na metodologia de Meldal e colaboradores. Outros ligantes aminados 
mais solúveis em água e o ligante comercialmente disponível bato* 
Freitas et al.1794 Quim. Nova
ou batofenantrolina (4,7-difenil-1,10-fenantrolina) (Figura 1) também 
apresentam resultados favoráveis para a CuAAC.
Apesar do grande número de possibilidades experimentais, não 
existe uma correlação óbvia entre o tipo de método empregado e o 
rendimento da reação e, por isso, cada caso deve ser otimizado. Alguns 
exemplos de diferentes fontes de cobre para a realização da CuAAC 
estão mostrados na Tabela 1, mas muitas outras são conhecidas.11
PRINCIPAIS SOLVENTES EMPREGADOS
Nos primeiros estudos envolvendo a reação CuAAC, Sharpless 
e colaboradores relataram o uso de água como solvente, com ou 
sem a adição de cossolvente (os solventes clássicos inicialmente 
utilizados foram terc-butanol e etanol).6 O uso da água, segundo os 
autores, apresentava como vantagens o fato de se tratar de um solvente 
benigno, universal, que dissolvia os sais inorgânicos de Cu(II) e o 
ascorbato de sódio, estabilizava o acetileto e possuía capacidade de 
absorver a grande quantidade de calor gerada neste tipo de reação.1 
Estes pesquisadores enfatizavam ainda que não havia necessidade 
dos materiais de partida estarem dissolvidos no solvente da reação 
observando que, na maioria dos casos, a reação acontecia de forma 
muito eficiente desde que fosse mantida agitação forte. Os resultados 
desses primeiros estudos mostravam que a reação, mesmo com os 
materiais de partida apenas suspensos em água, ocorria rapidamente 
e com excelentes rendimentos.1 Como já citado, a reação CuAAC 
também foi estudada paralelamente por Meldal e seu grupo na mesma 
época,5 os quais também relataram ótimos rendimentos usando sol-
ventes orgânicos, uma vez que os mesmos dissolviam de forma mais 
eficaz os sais de Cu(I) e as aminas que tinham que ser adicionadas 
como ligantes/aditivos. 
Seguindo essas duas principais vertentes, vários solventes têm 
sido usados na reação CuAAC. Solventes orgânicos, tais como 
THF, DMSO, DMF, CHCl3, piridina, tolueno, CH2Cl2, acetonitrila, 
entre outros, continuam a serem usados nos casos onde se usa CuI, 
Cu(CH3CN)4PF6, CuIP(OEt)3 ou outros sais de Cu(I) que apresentam 
maior solubilidade neste tipo de meio, acompanhados de um excesso 
de base.11,51 Há algumas generalizações que podem ser feitas, por 
exemplo, solventes como o DMF demonstram grande aplicabilidade 
em reações “click” destinadas ao estabelecimento de ligações entre 
blocos de polímeros.52-56 Já no caso do método preconizado por 
Sharpless, o do “ascorbato aquoso”, o número de cossolventes já 
testados é bastante variado e inclui acetona, THF, DMSO, DMF, 
MeOH, AcOEt, dentre outros.11 Kim e colaboradores57 relataram 
o sucesso do uso de CH2Cl2 como cossolvente para reações que 
deram rendimentos muito baixos ou não se realizaram na presença 
de outros cossolventes.
Hoje em dia se sabe que a maioria dos solventes conhecidos, 
puros ou na forma de sistemas bifásicos, podem ser empregados 
na reação “click”.58 Apesar desta versatilidade, a decisão definitiva 
sobre o tipo de solvente a ser usado depende não só da fonte de cobre 
empregada mas também das propriedades dos reagentes em questão 
e, algumas vezes, a realização de um estudo prévio com diversos 
solventes é essencial.21 Muitos autores defendem que a solubilidade 
dos reagentes é vital para o sucesso da reação, contrariamente ao 
preconizado por Sharpless em seus primeiros estudos envolvendo 
água. Por exemplo, Fleming e colaboradores,59 engajados na funcio-
nalização da superfície de nanopartículas de ouro via reação “click”, 
estabeleceram que a melhor solubilidade dessas nanopartículas em 
solventes apolares era em uma mistura dioxano/hexano. Estes autores 
constataram que, tornando a mistura inicial mais apolar, ocorria um 
aumento concomitante da solubilidade e da conversão da azida em 
triazol.59,60 Já o uso de solventes polares como o metanol, DMF e 
terc-butanol é frequente em reações “click” envolvendo carboidratos, 
o que parece ser de grande importância para o alto rendimento das 
mesmas (Esquema 5).61
Outro exemplo interessante de como a mudança de solvente 
aumentou o rendimento e a velocidade de um tipo de reação “click” 
é representado pela síntese de derivados peptídicos macrocíclicos 
(Esquemas 6 e 7). As reações para obtenção do macrociclo 18 
apresentaram-se muito lentas e com rendimentos muito baixos 
quando usados solventes como o tolueno, terc-butanol/água, MeCN/
THF (Esquema 6).21
NN
SO3NaNaO3S
NN
N N
NN
N
N
N
N
R
R
R9 R = benzila TBTA bato
10 R = CH2CH2CH2OH THPTA
11 R = terc-butila TTTA
Figura 1. TBTA, derivados e batofenantrolina (bato): ligantes utilizados 
em CuAAC
Tabela 1. Alguns exemplos de fontes de cobre para CuAAC 
Fonte de metal A. redutor Solvente Base Temp. (ºC) Tempo (h) Rend. (%) Ref.
CuCl/Pd2(dba)3 Pd(OEt)3 dioxano DIEA 100 3-24 20-63 43
CuBr.SMe2 - DMSO DIEA t.a. 24 98 44
CuI - água - t.a. 15-30 52-92 20
CuI - THF DIEA t.a. 16 75-99 5
CuSO4 asc. sódio água/terc-BuOH - t.a. 12-24 82-94 6
CuSO4 asc. sódio água/CH2Cl2 - t.a. 24 80-98 45
Cu(OAc)2 - terc-BuOH - t.a. <3 76-99 46
CuBr2 asc. sódio DMSO ou NMP propilamina t.a. 12 63-78 47
Cu(0)/Cu2O - tolueno - t.a. 2-4 87-95 48
CuOTf (N2) tampão bato* t.a. 16 - 49
Cu/C - tolueno TEA 60 2-4 92-99 50
[Cu(CH3CN)4]PF6 - CH2Cl2 ou água/ terc-BuOH - t.a. 72 94 26
[Cu(CH3CN)4]OTf - tampão bato* t.a. 12 60-85 27
A reação “click” na síntese de 1,2,3-triazóis: aspectos químicos e aplicações 1795Vol. 34, No. 10
Com o objetivo de otimizar este tipo de reação, Turner e cola-
boradores62 utilizaram o CuBr como fonte de Cu(I), DIEA e 2,6-lu-
tidina como bases/ligantes, e DMF como solvente para a ciclização 
do composto 19. Nestas condições, o macrociclo 20 (Esquema 7) 
foi obtido em menores tempos de reação e com altos rendimentos.
REATIVIDADE DOS SUBSTRATOS NA REAÇÃO “CLICK”
O crescimento vertiginoso que a reação “click” vem experi-
mentando em seu escopo e popularidade, desde 2002, gera uma 
necessidade de aprimorar o conhecimento sobre a mesma e um 
maior controle sobre o processo.63 A despeito dessa necessidade, 
investigações sistemáticas sobre os efeitos dos substituintes na rea-
tividade dos substratos são raras.11,63 Os dados obtidos da literatura, 
até o presente, revelam que a reatividade das alquilazidas depende 
tanto das propriedades eletrônicas dos substituintes quanto do efeito 
estérico conferido por estes. De modo geral, as reações mostram-se 
mais rápidas quando as azidas envolvidas apresentam grupos retira-
dores de elétrons em sua estrutura e menor impedimento estérico.63,64 
12
OAcO
AcO
OAc
N3
OAc
ascorbato de sódio
CuSO4.5H2O
terc-BuOH : H2O
OAcO
AcO
OAc
OAc
HN O
91%
OAcO
AcO
OAc
OAc
HN O
OAcO
AcO
OAc
N
OAc
NN
O
N3RO
OMe
O
Oespaçador
n
+
ascorbato de sódio
CuSO4.5H2O
DMF : H2O
Micro-ondas
OMe
O
Oespaçador
n
NN
NO
RO
13
14 15 16
Esquema 5. Condições de reação comuns para a reação CuAAC de carboidratos
N3
N N
H
Me Me
O
O
N
O
OBn NO
HN
N
N
N
N
O Me
MeO
BnOcondição X
CuSO4/ascorbato/
terc-BuOH:H2O4:1
CuI/ 2,6-lutidina
MeCN:THF5:1
CuI/DBU/tolueno
condição X tempo rendimento
8 dias
3 dias
7 dias
0%
33%
43%
17 18
Esquema 6. Reação CuAAC para obtenção de peptídeos macrocíclicos
O
H
N N
H
O
O
N3
O
n
aditivos
Cu(I)
DMF, t.a
HN
O
HO
O
4 - 6h
19
20
H
N O
N
N
N
NH
O
OH
ON
H
O
N
N
N
75%
Esquema 7. Otimização de condições para obtenção de peptídeos macro-
cíclicos
Azidas primárias e secundárias não apresentam grande diferença 
de reatividade para formação de triazóis, mas azidas terciárias não 
o fazem com facilidade, revelando a influência do fator estérico na 
coordenação terminal deste grupo com o cobre, para formação do 
estado de transição da reação. 
Alcinos contendo grupos a-carbonílicos são mais reativos que 
aqueles contendo apenas grupos alquila,65 os quais, por sua vez, têm 
reatividade similar ou pouco menor que a de alcinos aromáticos. O 
aumento do tamanho das cadeias tanto de alcinos quanto de azidas, 
como, por exemplo, nas reações de bioconjugação envolvendo pro-
teínas e DNA, leva a um decréscimo da conversão dessas reações, 
revelando a importância de fatores estéricos, embora haja uma cons-
tante pesquisa e melhoria das condições para este tipo de reação.27
Outros grupos funcionais presentes nos solventes e substratos 
podem interferir na velocidade e no rendimento da reação. Como, 
por exemplo, substratos ou solventes contendo grupos nitrilas devem 
ser evitados uma vez que ocorre uma coordenação competitiva do 
grupo nitrila ao Cu(I) interferindo na formação do complexo alcino-
Cu(I). Atenção especial também deve ser dispensada às azidas alílicas 
substituídas do tipo 21 (Esquema 8), uma vez que estas são muito 
propensas ao rearranjo 1,3-sigmatrópico, podendo gerar misturas 
de produtos.66 
FORMAÇÃO DE SUBPRODUTOS NA REAÇÃO “CLICK”
Apesar da reação “click” ter recebido considerável atenção por 
seus rendimentos virtualmente quantitativos e robustez, entre outros 
motivos, isto não descarta a existência de subprodutos em alguns ex-
perimentos. Dentre o espectro de subprodutos possíveis e já relatados 
na literatura, aqueles provenientes de acoplamentos oxidativos como, 
por exemplo, os triazolo-triazóis (composto 27, Esquema 9) são os 
mais comuns.6,11,67,68 A princípio, o ascorbato de sódio empregado 
na metodologia desenvolvida por Sharpless previne a formação dos 
triazolo-triazóis por fornecer de forma constante o Cu(I) e evitar a 
formação de Cu(II). Entretanto, a ausência de um redutor no meio 
pode fazer com que o oxigênio favoreça a formação dos subprodutos. 
Os triazolo-triazóis podem ser favorecidos também pela presença 
R1
NNN:
R1
N
NN :
R1
N
R1
N
N
N
N
N
R2
R2
22
23
24
ascorbato de sódio
CuSO4.5H2O
terc-BuOH : H2O
12h, t.a
72%
28%
21 21a
R2
Esquema 8. Rearranjo sigmatrópico em azidas alílicas sob condições de 
reação “click”
Freitas et al.1796 Quim. Nova
de bases como K2CO3, di-isopropiletilamina (DIPEA), 2,6-lutidina, 
trietilamina (TEA) ou piridina.6,67,68
A utilização de base na reação “click”, além de propiciar a for-
mação dos triazolo-triazóis, também pode favorecer o aparecimento 
de triazóis trissubstituídos com resíduo de alcinos em C-5 (composto 
31, Esquema 10). Esses produtos secundários são importantes quando 
as bases utilizadas são LiOH, K2CO3 e, especialmente, KOH. Além 
da forte influência da base, outros fatores propiciam a formação deste 
tipo de subproduto como, por exemplo, o uso do Cu(CH3CN)4PF6 
como fonte de Cu(I), o oxigênio e o uso de ligante diamina.68,69 
Como citado anteriormente, dentre as várias etapas que com-
põem o mecanismo proposto e aceito para a reação “click”, a última 
etapa corresponde a uma protonação do derivado triazólico que está 
ligado diretamente ao átomo de cobre.16,21 Outros eletrófilos que 
porventura estejam no meio reagente podem exercer o papel do 
próton, gerando subprodutos 1,2,3-triazóis-1,4,5-trissubstituídos 
como, por exemplo os triazóis contendo átomo de iodo na posição 
5.28,70-72 A adição de iodo na posição 5 tem sido obtida com sucesso 
com o uso de ICl ou NBS conjuntamente com o catalisador CuI 
(Esquema 11).71,73 
O ácido alquinoico e seus derivados, sob condição de reação 
CuAAC, também levou ao aparecimento de subprodutos: as enóis 
lactonas (composto 38, Esquema 12) e seus correspondentes produtos 
de hidrólise (composto 39, Esquema 12). Para a formação destes 
produtos, o grupo azida não participa da reação, mas ocorre apenas 
a simples atuação do Cu(I) sobre o substrato derivado do ácido al-
quinoico. Os dados experimentais confirmaram a reprodutibilidade 
na obtenção dos subprodutos enóis lactonas numa infinidade de 
substratos derivados do ácido alquinoico.74
Além destes subprodutos mostrados anteriormente, já foram 
relatadas, nas condições da reação CuAAC, a formação de amidinas, 
imidatos e amidas quando se utilizou como material de partida sulfo-
nilazidas;75 de alcoóis e amidas utilizando-se alcinos a-carbamatos76 e 
de dímeros quando se utilizaram inamidas como alcinos de partida.77-79 
Adicionalmente, em algumas reações CuAAC ainda existe a possibili-
dade de formação de compostos como diacetiletos e 5-hidroxitriazóis, 
que pode ser minimizada com o uso de 2,6-lutidina e a exclusão do 
oxigênio do meio reagente.6
APLICAÇÕES DA REAÇÃO “CLICK”
Uma das primeiras aplicações da reação CuAAC foi publicada 
há cerca de 9 anos por Meldal e colaboradores,5 que usaram a rea-
ção para sintetizar peptidotriazóis emsuporte sólido. Inicialmente, 
peptídeos ligados a uma resina de PEGA800 foram funcionalizados 
com um alcino, na forma de grupos N-propinoíla terminal ou propar-
gilglicina. Em seguida, uma grande variedade de azidas derivadas de 
açúcares, aminoácidos e aminoalcoóis protegidos foi acoplada aos 
peptídeos. Essas reações foram realizadas à temperatura ambiente, 
em THF, e como fonte de cobre foi usado CuI na presença de DIPEA 
(N,N-di-isopropiletilamina), levando à formação de 1,2,3-triazóis 
em bons rendimentos como, por exemplo, os compostos 40 e 41 
(Figura 2). 
Após o sucesso obtido por este grupo de pesquisa na síntese de 
1,2,3-triazóis 1,4-dissubstituídos, as cicloadições entre alcinos e azi-
das catalisadas por Cu(I) passaram a ser amplamente utilizadas nas 
mais diversas áreas de pesquisa, incluindo química medicinal,25,80-96 
bioconjugação,31,42,97-103 química de materiais,38,104-129 química supra-
molecular,130-143 síntese de catalisadores,144-148 dentre outras.
Química medicinal
A reação “click” é uma importante ferramenta para a descoberta 
e desenvolvimento de novos fármacos, além de possibilitar modifica-
ções daqueles já existentes, visando à melhoria das suas propriedades 
farmacológicas e farmacocinéticas.
25
R1 N N
N R2
+
base
catálise por cobre
MeCN/H2O
N
NNN
N N
R1 R2
R2 R1
produto majoritário
26
27
Esquema 9. Condições de favorecimento dos subprodutos triazolo-triazóis
28
Br
O2N
O
N3 Bn
Cu/CuSO4
CH3CN/base
25°C, 18h
O2N O
Br
N N
N
Bn
+
O2N O
O2N O
Br
Br
N
NN
N N
N Bn
Bn
+
O2N O
Br
N N
N Bn
O
Br
O2N
29 30 31(57%) (33%) (10%)
Esquema 10. Formação de subproduto do tipo alcino substituído
32
O
P
S
S O O N
H
O
+ CuI/NBS
O
P
S
S O O N
H
O
N
N
N
I
1
4
5
33 34
90%
N3
O O
O
HO
O O
O
HO
Esquema 11. Formação de 5-iodotriazóis
35
OR2
O
R1
+ Bn N3
Cu(OAc)2
ascorbato de sódio
terc-BuOH / H2O
OR2
O
R1
N
N N
Bn + O
O
R1 + OR2
O
R1O36
37 38 39
32 - 96% 0 - 48% 0 - 35%
Esquema 12. Enóis-lactonas como subprodutos obtidos em condição de reação “click” com ácidos alquinoicos e derivados
N
N N
N
H
O H
N
O
O
HO
Ph
N
N N
N
H
O H
N
O
Ph
OH
O
OH
O
40 41
Figura 2. Peptidotriazóis obtidos via CuAAC em fase sólida
A reação “click” na síntese de 1,2,3-triazóis: aspectos químicos e aplicações 1797Vol. 34, No. 10
O 1,2,3-triazol é relevante para a química medicinal, pois pode 
não só atuar como um grupo farmacofórico,80,149,150 mas também 
como uma conexão entre duas ou mais substâncias de interesse, em 
uma estratégia de hibridação molecular, por exemplo. Além disso, 
o anel triazólico funciona como um bioisóstero do grupo amida por 
apresentar propriedades físico-químicas semelhantes. A unidade tria-
zólica atua como uma conexão rígida, que acomoda os grupos R1 e R2 
(Figura 3), a uma distancia de 5,0 Å (por comparação, a distância dos 
mesmos grupos na amida é de 3,8 Å). Em contraste com as amidas, o 
anel triazólico é mais estável, já que não sofre hidrólise, oxidação ou 
redução. 1,2,3-triazóis possuem um grande momento de dipolo (~ 5 
D) e os nitrogênios das posições 2 e 3 atuam como fracos aceptores 
de ligação de hidrogênio.14,151 
Assim, alguns grupos de pesquisa focam seus estudos na substi-
tuição de amidas por anéis triazólicos em moléculas onde as ligações 
amídicas são cruciais para a atividade biológica. Marzo e colabora-
dores,81 por exemplo, sintetizaram análogos de capsaicinoides (Figu-
ra 4), trocando ligações amídicas por anéis triazólicos, para verificar 
se haveria alguma alteração na atividade biológica. Os capsaicinoides 
triazólicos apresentaram atividade comparável à daqueles naturais, o 
que comprova o bioisosterismo destes grupos.
Guarna e colaboradores25 sintetizaram uma sequência tripeptido 
mimética da arginina-glicina-ácido aspártico com potencial aplicação 
como agente antiangiogênico em tumores com superexpressão de 
integrinas (Esquema 13). Neste exemplo, o anel triazólico foi usado 
para mimetizar a glicina, atuando como um espaçador. Dentre os 
compostos sintetizados, o derivado 42 apresentou atividade biológica 
relevante sobre receptores integrinas associados com a membrana 
plasmática de células tumorais, o que o torna um promissor agente 
antiangiogênico.
A reação “click” tem sido também empregada na modificação de 
produtos naturais bioativos visando à melhora da atividade biológica 
destes.152,153 Como exemplo, há o trabalho de Genazzani e colabora-
Boc
H
N
H
N
NBoc
N3
H
N CO2Me
O
N
H
N COOH
O
N
N
HN
H2N
NH.HCl
1. Cu(OAc)2, ascorbato de sódio, 
1:1 terc-BuOH-H2O
2. 3M HCl
60% 42
Esquema 13. Síntese do agente antiangiogênico 42
R1 N
H
O
R2
N N
N
R1
R2~
3,8 Å 5,0 Å
2 3
Figura 3. 1,2,3-triazol: bioisóstero de amidas
OH
O
X
OH
O
X
N
NNH
N
O
X = H, I X = H, I
Figura 4. Capsaicinoides e seus análogos triazólicos
dores,82 que sintetizaram análogos do resveratrol, um produto natural 
que possui diversas atividades biológicas (Figura 5). Alguns destes 
análogos, contendo um anel triazólico, apresentaram atividade cito-
tóxica e antiproliferativa maior do que o protótipo natural. Este anel 
funcionou como um bioisóstero da ligação dupla. 
Silva Jr. e colaboradores83 também usaram a CuAAC para mo-
dificar produtos naturais, sintetizando derivados da nor-b-lapachona 
(Esquema 14). Este produto natural apresenta algumas atividades 
biológicas, entre as quais, citotóxica e tripanossomicida. A partir da 
nor-b-lapachona, em três etapas, foram obtidos triazóis naftoqui-
noidais como, por exemplo, o derivado 43 (Esquema 14). Todos os 
derivados sintetizados apresentaram atividade tripanossomicida maior 
do que a do precursor, sendo o derivado 43 o mais ativo.
Vários outros exemplos de síntese de substâncias com atividade 
biológica construídas utilizando a CuAAC podem ser encontrados 
na literatura como, por exemplo, compostos com atividades anti-
câncer,84,85 antiprotozoária,86,87 citotóxica,88 antimicobacteriana,89 
antifúngica,90 antimalárica,91 além de diversos inibidores enzimáti-
cos, como os da enzima proteína tirosina fosfatase 1B,92 da enzima 
glucocerebrosidase, relacionados com a doença de Gaucher,93 da 
protease do HIV;80 de neuraminidases;94 da enzima nicotinamida 
fosforribosiltransferase, associados à atividade antitumoral,95 da 
enzima a-glucosidase, associada à diabetes mellitus tipo II,154 
dentre outros. 
A reação “click” apresenta também grande contribuição para 
a química combinatória, que é uma promissora ferramenta para a 
descoberta e o desenvolvimento de novos fármacos. Como se sabe, 
nesta metodologia de síntese os produtos são formados simultanea-
mente e podem ser testados biologicamente de uma só vez (in situ). 
O principal objetivo desta estratégia é reduzir o tempo necessário 
para a obtenção de um novo fármaco. A síntese de quimiotecas pode 
ser realizada através da utilização de polímeros insolúveis, solúveis 
ou pela tradicional síntese em solução. Um exemplo da aplicação 
da CuAAC em química combinatória pode ser visto na triagem in 
situ de inibidores de protease do vírus HIV, realizada por Sharpless 
e colaboradores.155 Neste estudo, duas azidas (44 e 46, Esquema 15) 
derivadas do amprenavir, um fármaco antirretroviral, foram colocadas, 
separadamente, em placas contendo 96 cavidades. Em seguida, uma 
HO OH
OH
R
R
R N
N
N
R R
R
R = OH, H, OMe
Resveratrol
Figura 5. Resveratrol e seus análogos modificados com anel triazólico
O
O
OH
O
OBr2
CHCl3
NaN3
CH2Cl2O
Br
O
O
O
N3
O
O
O
NCuSO4.5H2O
ascorbato de sódio
CH2Cl2/H2O
100%
N N
43nor-β-lapachona
Esquema 14. Síntese de derivado do produto natural nor-b-lapachona
Freitas et al.1798 Quim. Nova
série de alcinos foi colocada para reagir com as azidas, originando 
derivados triazólicos, que foram testados in situ contra proteases 
do vírus HIV. Apenas os derivados triazólicos oriundos da azida 44 
apresentaram forte inibição da enzima. Em um estudo posterior de 
Wong e colaboradores,156 concluiu-se que o anel triazólico atua como 
um substituto efetivoda ligação amídica. 
Outros exemplos de aplicação da reação “click” em química 
combinatória podem ser encontrados na literatura.157-159
Bioconjugação
Como já mencionado, a reação CuAAC tornou-se muito popular 
em áreas de interface com a química orgânica. A bioconjugação re-
presenta a interface entre a biologia molecular e a química orgânica 
e se refere à derivatização de biomoléculas, originando um novo 
composto que une as propriedades dos componentes iniciais.160,161 
Biomoléculas tais como peptídeos, proteínas, DNA, ácidos nuclei-
cos, oligossacarídeos ou glicoconjugados são extremamente úteis no 
estudo dos sistemas biológicos. No entanto, a presença de diversos 
grupos funcionais nestas estruturas restringe o número de reações 
que podem ser utilizadas para quaisquer modificações das mesmas. 
Assim, a estratégia ideal é empregar reações que sejam altamente 
seletivas, que possam ser realizadas em solvente aquoso ou orgâ-
nico, que conduzam a produtos com altos rendimentos e que sejam 
ortogonais aos demais grupos funcionais. Neste contexto, a reação 
“click” torna-se ideal para aplicação em bioconjugação.
Finn e colaboradores97 foram os primeiros a utilizar a CuAAC 
para a bioconjugação. Neste trabalho, o capsídeo do vírus mosaico 
do caupi foi ligado a moléculas de fluoresceína via reação “click”, em 
meio aquoso. O capsídeo do vírus se assemelha a uma gaiola, formada 
por 60 cópias idênticas de duas unidades de proteínas assimétricas. 
Após a funcionalização dos resíduos terminais dessas proteínas com 
alcino ou azida, realizou-se a cicloadição catalisada por Cu(I) com 
o derivado da fluoresceína devidamente funcionalizado (alcino ou 
azida) (Figura 6). 
Uma preocupação por parte de alguns autores quanto ao uso de 
cobre na catálise de reações CuAAC envolvidas em meio biológico 
advém da possível toxicidade deste metal.162 Assim, na busca por um 
método alternativo e não invasivo de imagem de biomoléculas em 
organismos vivos, Wu e colaboradores42 relataram o uso do ligante 
BTTES (tris(triazoilmetil)amina), o qual complexa com o Cu(I) e 
o estabiliza, evitando que o Cu(I) livre no organismo gere espécies 
reativas de oxigênio e nitrogênio. Com o uso do ligante BTTES foram 
obtidos bioconjugados de linfócito T e glicanos, que foram utilizados 
para fazer imagens in vivo de glicanos. Estes bioconjugados foram 
obtidos a partir da reação “click” entre resíduos de alcino ou azida do 
ácido siálico presente na superfície celular e azida ou alcino-biotina, 
respectivamente.
Além destes exemplos, várias outras modificações de biomolé-
culas foram realizadas, tais como a incorporação de fluoróforos em 
proteínas ou nucleosídeos;98-100 de radioisótopos em peptídeos ou 
nucleosídeos na síntese de radiotraçadores;101,102 de ferrocenos em 
aminoácidos ou peptídeos103 e, de oligossacarídeos em peptídeos na 
síntese de vacinas.31
Química de materiais
Na química de materiais, a reação “click” vem sendo extensiva-
mente utilizada na obtenção de diversos materiais, tais como dendrí-
meros,37,38,104-107 polímeros,108-111 fases estacionárias modificadas,119-122 
organogéis,123-125 macrociclos,134-136 dentre outros.
Dendrímeros são moléculas formadas a partir de um núcleo po-
lifuncionalizado através do crescimento radial de camadas, de forma 
repetitiva. A molécula gerada após a incorporação da primeira ca-
mada de unidades monoméricas é designada dendrímero de primeira 
geração. A incorporação de sucessivas camadas leva à formação de 
polímeros de segunda geração, terceira e assim por diante. A natureza 
e o número de camadas podem ser controlados por um planejamento 
da síntese. Os maiores problemas encontrados nestas sínteses estão 
relacionados às dificuldades de purificação, necessidade do uso de 
excesso dos reagentes e lentidão das separações cromatográficas. 
Desta forma, a reação “click” torna-se muito útil na síntese de den-
drímeros, visto que ela é capaz de contornar estes problemas, por 
ser muito eficiente, praticamente não gerar subprodutos, necessitar 
somente de quantidades estequiométricas dos reagentes, além de 
apresentar excelentes rendimentos.163,164 
Os dendrímeros recebem muita atenção devido às suas proprieda-
des únicas e aplicações em química medicinal e de materiais. Fokin e 
colaboradores37 foram os pioneiros no uso da reação “click” na síntese 
de dendrímeros utilizando uma síntese convergente. Obtiveram o den-
drímero 49 a partir do núcleo 48 (Esquema 16), envolvendo CuAAC. 
Cabe ressaltar que os dendrímeros obtidos por este método foram 
mais facilmente purificados do que aqueles obtidos pelos métodos 
clássicos, e com melhores rendimentos. 
Uma aplicação mais recente na síntese de dendrímeros foi des-
crita por Zhang e colaboradores,104 na qual o dendrímero 50 (Figura 
7), contendo grupos carbazólicos, foi sintetizado utilizando a reação 
“click”. Este dendrímero apresentou uso promissor em dispositivos 
eletrofosforecentes, sendo sua atividade testada em um dispositivo 
de diodo orgânico emissor de luz (OLED).
Além destes exemplos, vários outros dendrímeros com diversas 
aplicações foram sintetizados.38,105-107
O
H
N N3
OH
O
O O
H
N N
OH
O
O
N N
HO
S
O O
O
NN
R
NN
R
R
terc-BuOH/H2O (1:1), Cu(I)/Cu(II)
terc-BuOH/H2O (1:1), Cu(I)/Cu(II)
R
Microplaca de 96 cavidades
Microplaca de 96 cavidades
44
46
N3 N
HO
S
O O
O
45
47
Esquema 15. Uso da química combinatória na triagem de inibidores de protease do HIV
N
NN
HN O
n
COOH
OHO O
H
N
O
H
N
O
N
NN
HN
O
n
COOH
O
HO
O
H
N
O
O
H
N
Figura 6. Bioconjugados do capsídeo do vírus mosaico do caupi com flu-
oresceína
A reação “click” na síntese de 1,2,3-triazóis: aspectos químicos e aplicações 1799Vol. 34, No. 10
N
N
N
O
O O
N
N
N
O
O O
NN
N
N
O
N
N N N
N
N
N
O N N
NN
N N
N
O
O
NN
N N
N
N
N
N N
NNN
N
O
N
N N
NO
N
N
N
N
N
NN
NNN
O
N
N
N
N
N
N N
N
N
N
N
O N
N
N
N
N N
NO
N
N
N
NN
N
N
O
O
N
N
N
N
N
N N
N
N N
N
NN
ON
N
N
N
O
N
NN
N
N N
N
N
N
N O
N
N
N N
N
N
N
N
N NN
O
N N
N
NN
N
N
O
N
NN
N
N
N
N
O
O
N
N N
N
NN
N
N
N
N
N N
N
O
N
N
NN
O N
NN
N
N N
N
N
N N
O
NNN
N
N N
N
48
49
92%
N
O N
N
N
N
N N
NO
N
N
N
NN
N
N
O
O
N
N
N
N
N
N N
N
N N
N
NN
ON
N
N
N
O
N
NN
N
N N
N
N
N
N O
N
N
N N
N
N
N
N3
CuSO4, ascorbato de sódio
terc-BuOH/H2O (1:1)
Esquema 16. Dendrímero 47 obtido via CuAAC
N
N
N
N N N
O
O
O
N
N
N
N
N
N N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
O
O
O
N
N
N
N
N N
N
N
N
NN
N NN
N
N
50
Figura 7. Dendrímero 48 obtido via CuAAC
N N
NN NN
N
n
5 5
N N
NN NN
n
11 11
5
5
51 52
Figura 8. Polímeros conjugados com propriedades luminescentes
A reação “click” também é largamente empregada na obtenção de 
outros materiais como, por exemplo, polímeros,108-111 organogéis,123-125 
colas/adesivos,112,113 fios moleculares,114 biossensores,115 quimiossen-
sores,116 radiotraçadores,117 dentre outros.
Polímeros conjugados têm sido largamente explorados pela 
potencial aplicação em dispositivos optoeletrônicos,165 diodos,166 
lasers orgânicos,167 transistores de película fina168 e dispositivos 
ópticos não lineares.169 Reek e colaboradores118 sintetizaram alguns 
polímeros conjugados por meio da reação “click”, por exemplo 
51 e 52 (Figura 8). Devido às propriedades luminescentes apre-
sentadas por estes polímeros, são candidatos a uso em materiais 
fosforescentes. 
Outra aplicação da reação “click” é a modificação de fases 
estacionárias de colunas cromatográficas. Um exemplo interessante 
é a pesquisa de Liang e colaboradores,119 que modificaram fases 
estacionárias para cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e 
cromatografia líquida de interação hidrofílica (HILIC). Este traba-
lho envolveu a reação “click” entre 3-azidopropil trietoxissilano e 
alcinos terminais ligados a grupos apolares (originando colunas de 
fase reversa - 53) ou polares (originando colunas para HILIC - 54) 
Freitas et al.1800 Quim. Nova
(Figura 9). Outros exemplos desta aplicaçãopodem ser encontrados 
na literatura.119-121
Organogéis são estruturas altamente definidas, organizadas por 
interações supramoleculares entre moléculas orgânicas pequenas e 
médias ou micelas poliméricas. Eles apresentam várias aplicações, 
desde o transporte de fármacos até o uso como suporte de engenharia 
de tecidos.170 A reação “click” já foi usada na formação de ligações 
cruzadas de hidrogéis por alguns grupos de pesquisa.123,124 Fin e co-
laboradores,125 por exemplo, utilizaram a reação “click” para gerar 
ligações cruzadas entre organogéis, que são interações bem mais 
significativas do que apenas as interações supramoleculares presentes 
no material inicial (Esquema 17).
A criação de sistemas fotossintéticos artificiais é de grande 
importância para o entendimento dos processos bioenergéticos e 
para o desenvolvimento de dispositivos fotoquímicos e aparelhos 
optoeletrônicos. Baseado nisso, um mimetizador eficiente e funcio-
nal de complexos fotossintéticos do tipo antena foi desenvolvido e 
sintetizado por Ng e colaboradores.126 O complexo 55 é constituído 
de um núcleo de zinco porfirina (II) conectado a uma molécula de 
C60 e três unidades de dipirrometeno, sendo que estas últimas foram 
acopladas via reação “click” (Esquema 18). 
Mais aplicações da CuAAC na química de nanomateriais podem 
ser encontradas na literatura.127-129
Química supramolecular
Outra área em que a reação “click” vem sendo muito aplicada 
é na química supramolecular, a qual se baseia nas interações não 
covalentes entre moléculas. Os calixarenos se incluem neste contexto 
e têm sido modificados via reação “click” com o objetivo principal 
de aumentar a solubilidade dos mesmos, como pode ser verificado 
no trabalho de Ryu e Zhao (Esquema 19).130 A CuAAC também está 
envolvida em outras modificações de calixarenos.131-133 
Os macrociclos também são importantes blocos construtores em 
química supramolecular, devido às suas diversas aplicações como 
cavidades moleculares e receptores artificiais. As reações de macro-
ciclização de estruturas lineares contendo uma função azida e outra 
alcino são altamente dependentes da probabilidade de encontro dos 
dois grupos reativos envolvidos na ciclização.11 O primeiro peptídeo 
mimético cíclico obtido via reação CuAAC foi sintetizado por Meldal e 
colaboradores (Figura 10).134 A obtenção deste macrociclo foi feita em 
suporte sólido, em alto rendimento e pureza. O anel triazólico, neste 
caso, foi usado com a estratégia de mimetizar uma ponte de dissulfeto. 
Ciclodextrinas são macrociclos formados por seis, sete ou 
oito subunidades de glicopiranose, designados como a, b ou g-
ciclodextrinas, respectivamente. Possuem uso difundido na química 
supramolecular, pois são capazes de formar compostos de inclusão 
com moléculas hidrofóbicas, o que permite que eles sejam carreados 
em solventes polares. Gin e colaboradores135 sintetizaram análogos 
de ciclodextrina via ciclodimerização de um trissacarídeo com a 
função alcino em uma extremidade e azido na outra, por meio da 
reação “click”. O ciclodímero obtido (composto 56, Esquema 20) 
exibiu um perfil de associação ao 8-anilino-1-naftalenossulfonato 
SiO2 O
O Si
OEt
N
N N
O
O
6
SiO2 O
O Si
OEt
N
N N
OH
53 54
Figura 9. Fases estacionárias para cromatografia preparadas via CuAAC
N
N
H
O
H
O 7
7
N
N
H
O
H
O 7
7
N
N
H
O
H
O7
7
N
N
H
O
H
O7
7
N
N
H
O
H
O 7
7
N
N
H
O
H
O 7
7
N
N
H
O
H
O7
7
N
N
H
O
H
O7
7
N
NN
N N
N
N
NN
N
N
N
CuI
N3 N3
Esquema 17. Formação de ligações cruzadas de organogéis utilizando CuAAC
N
O
O
H
N
N
N
H
N
O
N
NN
O
N
BN
F F
O
N
N
N
O
N
B
N
F
F
O
N
N N
O
N
B N
F
F
N
O
O
H
N
N
N
H
N
OO
O
N3
O
NBN
F F
Ascorbato de sódio, CuSO4.5H2O
CHCl3/EtOH/H2O (12:1:1)
88%
55
Esquema 18. Obtenção do complexo 53 utilizando CuAAC
A reação “click” na síntese de 1,2,3-triazóis: aspectos químicos e aplicações 1801Vol. 34, No. 10
H
N
O
N
HO
NH
HN
H2N NH
O
HN
NHO
O
N
H O
OH
S
N
NNHN
HN O
NH
N
O
NH2
H2N
Figura 10. Peptídeo mimético cíclico obtido via CuAAC
OO OO
N3 N3 N3 N3
OO OO
N N N NN
N
N
N N
N
N
N
R R R R
R = 
ou
ou
SO3Na
N+Me3 Br
-
N
H
O
OH
OH
OH
OH
OH
CuSO4, Ascobarto de sódio
R
Esquema 19. Preparação de calixarenos hidrossolúveis
similar àquele apresentado pela b-ciclodextrina. Em 2005, este mesmo 
grupo de pesquisadores sintetizou um ciclotrímero e um ciclodímero 
utilizando a mesma metodologia, a partir de um monossacarídeo e 
de um dissacarídeo, respectivamente.136
Ainda na química supramolecular, a reação “click” pode ser apli-
cada na síntese de rotaxanos,137-139 catenanos,140-142 e nanocavidades.143 
Catalisadores
A reação “click” tem sido aplicada também na obtenção de ca-
talisadores. Liang e colaboradores144 sintetizaram uma série de den-
drímeros quirais contendo triazóis obtidos via CuAAC, que atuaram 
como catalisadores na redução assimétrica de cetonas pró-quirais 
usando boranos (Esquema 21). 
Outros exemplos de catálise utilizando ligantes sintetizados a par-
tir da reação “click” são relatados como, por exemplo, catalisadores 
em reações de acoplamento do tipo Suzuki-Miyaura;145 catalisadores 
que promovem reação de alquilação alílica regiosseletiva;146 catali-
sadores que promovem benzoilação enantiosseletiva de dióis147 e 
catalisadores que promovem hidrogenação assimétrica.148
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A velocidade com que pesquisadores de várias áreas adotam 
uma nova metodologia que surge na literatura é um claro indicador 
da utilidade e versatilidade da mesma. Neste contexto, a reação de 
formação de 1,2,3-triazóis a partir de alcinos e azidas, usando cobre 
como catalisador, tem se mostrado uma das mais eficazes formas para 
se conectar covalentemente duas moléculas contendo vários grupos 
O
O
O
OH OH
O O
OH
OH
HO
OH
OH
HO
HO
O
O
O
OHHO
OO
HO
HO
O
OHHO
HO
OH
OH
N
N
N
N
N N
O
OBn
O
BnO
BnO
O
OBnOBn
BnO
O O
OBn
BnO
N3
56
57
Esquema 20. Macrociclo análogo à b-ciclodextrina
O OH
Ligante, BH3.Me2S
THF
O
O
O
N
N
N
N
N N
H
N
HN
OH
OH
O
O
O
N
N
N N
N
N
NH
H
N
OH
OH
O
O
O
N
N
N
N
NN
N
H
NH
HO
HO
Ligante:
98% (94% ee)
Esquema 21. Redução enantiosseletiva de cetona pró-quiral
funcionais. Como o desenvolvimento da ciência contemporânea está 
diretamente relacionado à praticidade de se obter novas e variadas 
moléculas, a reação CuAAC deverá, provavelmente, continuar a ser 
cada vez mais utilizada e estudada por grupos de pesquisa em todo 
mundo. No Brasil, ao nosso conhecimento, vários grupos já publica-
ram trabalhos nesta área,14,45,83,87-89,96,129,154 a maioria visando a síntese 
de moléculas bioativas. Apesar disso, acreditamos que ainda haja 
muito a ser explorado no país, tanto na área de química medicinal 
quanto na área de materiais e de produtos naturais (semissíntese).
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