Tuberculose: Causas, Transmissão e Patogênese

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Beatriz Fernandes Rosa Módulo: febre, inflamação e infecção 3º semestre 
Tuberculose
Tuberculose
A tuberculose é uma doença infecciosa causada pela bactéria Mycobacterium tuberculosis, um bastonete delgado, com crescimento de aproximadamente 20 horas.
Micobactérias
As micobactérias são bacilos aeróbios acidorresistentes (BAAR), ou seja, elas retêm o corante e não descoram com álcool ou ácido e por isso não são classificadas nem como gram-negativas e nem gram-positivas. A parede celular delas possuem elevado teor lipídico, o que as torna acidorresistentes. Os principais patógenos são Mycobacterium tuberculosis, que causa a tuberculose e Mycobacterium leprae, que causa hanseníase.
MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
É uma micobactéria de crescimento lento, aproximadamente 18 horas se comparado com a maioria das bactérias que se duplicam em 1 hora, devido a isso, a cultura deve ser mantida por 6 a 8 semanas antes de ser considerada negativa.
É um organismo aeróbio obrigatório por isso apresenta afinidade por tecidos altamente oxigenados como o lobo superior do pulmão. Como dito anteriormente, as micobactérias apresentam elevado teor lipídico na parede celular e alguns deles são: ácidos graxos de cadeia longa entre 78 e 90 carbonos denominados ácidos micólicos, que contribuem para a acidorresistência, cera D e fosfatídeos, que desempenham papel na necrose caseosa.
Existem linhagens do M. tuberculosis que são resistentes ao principal fármaco antimicobacteriano - a isoniazida. Essa resistência se deve a uma ou mais mutações cromossomais, uma vez que não foram encontrados plasmídeos nesse organismo. Uma das mutações ocorre em um gene envolvido na síntese de ácido micólico, enquanto outra ocorre no gene da catalase-peroxidase, enzima necessária à ativação da isoniazida no interior da bactéria. 
TRANSMISSÃO E EPIDEMIOLOGIA
A micobactéria é transmitida de humano para humano por meio dos aerossóis gerados pela tosse. Reside preferencialmente em células reticuloendoteliais como macrófagos. 
Quanto à epidemiologia, o risco de infecção está associado ao baixo poder socioeconômico, com moradia precária e má nutrição.
PATOGÊNESE
O Mycobacterium tuberculosis sobrevive e se multiplica dentro do fagossomo, a micobactéria, então, sintetiza uma proteína chamada de "proteína repetitiva exportada" que impede a fusão do fagossomo com o lisossomo, escapando assim das enzimas degratativas do lisossomo.
As lesões podem ser:
	exsudativas em que consistem em uma resposta inflamatória aguda e ocorrem principalmente nos pulmões, no sítio inicial da infecção;
	granulomatosas em que consistem em uma área central com células gigantes contendo bacilos tuberculosos, circundada por uma zona de células epitelioides. Essas células gigantes, denominadas células gigantes de Langhans, são um importante achado patológico das lesões tuberculosas. Um tubérculo consiste em um granuloma circundado por tecido fibroso que sofreu necrose caseosa central. Os tubérculos cicatrizam por fibrose e calcificação.
A lesão primária geralmente ocorre nos pulmões. A lesão exsudativa e os linfonodos adjacentes são denominados complexo de Ghon. As lesões primárias geralmente ocorrem nos lobos inferiores, enquanto as lesões por reativação geralmente ocorrem nos ápices e também ocorrem em outros locais bem oxigenados como rins, cérebro e ossos. A reativação é observada em pacientes imunocomprometidos ou debilitados.
A disseminação da micobactéria pelo corpo ocorre por 2 mecanismos: um tubérculo pode erodir e liberar seu conteúdo caseoso para outras regiões do pulmão, se for deglutido pode alcançar o TGI e pode ser transmitido a outros indivíduos quando expectorado. Pode se disseminar também através da corrente sanguínea. Essa disseminação pode ser precoce, quando a imunidade celular for incapaz de conter a infecção inicial, ou tardia, quando o indivíduo se tornar imunocomprometido.
O ácido micólico da parede celular estimula bastante a resposta inflamatória no hospedeiro. As características destrutivas da doença, inclusive a necrose caseosa e a formação de cavidades, resultam da reação imune de hipersensibilidade, em vez da capacidade destrutiva do bacilo da tuberculose.
Se a infecção progredir, o hospedeiro isola os patógenos em uma lesão fechada, denominada tubérculo (significando protrusão ou massa), uma característica que dá à doença seu nome.
Quando a doença é interrompida neste ponto, as lesões cicatrizam lentamente, tornando-se calcificadas. Elas são mostradas claramente nos raios X, e são denominadas complexos de Ghon (a tomografia computadorizada [TC] é mais sensível que os raios X para detectar lesões por TB).
 Se as defesas do corpo falham nesse estágio, o tubérculo se rompe e libera bacilos virulentos nas vias aéreas do pulmão, e então nos sistemas cardiovascular e linfático.
A tosse é o sintoma mais evidente da infecção pulmonar e espalha a infecção pelas bactérias nos aerossóis. O escarro pode se tornar sanguinolento quando os tecidos são lesionados.
Os macrófagos são as células principais infectadas pelo M. tuberculosis. Os núcleos goticulares inalados descem pela árvore brônquica sem aderir ao epitélio e são depositados nos alvéolos. Pouco depois de entrar nos pulmões, os bacilos são fagocitados pelos macrófagos alveolares, mas resistem à destruição, aparentemente porque os lipídios da parede celular do M. tuberculosis impedem a fusão dos fagossomos e lisossomos. Embora os macrófagos que ingerem inicialmente o M. tuberculosis não consigam destruí-lo, estas células iniciam uma reação imune celular que, por fim, contém a infecção. À medida que os bacilos da tuberculose se multiplicam, os macrófagos infectados decompõem as micobactérias e apresentam seus antígenos aos linfócitos T. Por sua vez, os linfócitos T sensibilizados estimulam os macrófagos a aumentar sua concentração de enzimas líticas e sua capacidade de destruir as micobactérias. Quando são liberadas, essas enzimas líticas também destroem os tecidos do pulmão.
Nos indivíduos com imunidade celular normal, a resposta imune celular resulta na formação de uma lesão granulomatosa branco-acinzentada bem demarcada conhecida como foco de Ghon, que contém os bacilos da tuberculose, macrófagos modificados e outras células imunes.
Quando a quantidade de microrganismos é grande, uma reação de hipersensibilidade produz necrose significativa dos tecidos e provoca necrose caseosa (semelhante ao queijo) macia. Durante esse mesmo período, os bacilos da tuberculose liberados dos macrófagos são levados pela drenagem linfática até os linfonodos traqueobrônquicos do pulmão afetado e lá provocam a formação de granulomas caseosos. A combinação da lesão pulmonar primária com os granulomas dos linfonodos é conhecida como complexo de Ghon. Por fim, o complexo de Ghon cicatriza e sofre retração, fibrose e calcificação – esta última detectável nas radiografias. Entretanto, quantidades pequenas de microrganismos são capazes de permanecer viáveis por alguns anos. Mais tarde, quando os mecanismos imunes decaem ou falham, a infecção tuberculosa latente pode evoluir para tuberculose secundária.
IMUNIDADE E HIPERSENSIBILIDADE
Após a recuperação da infecção primária, a imunidade celular (TCD4+ e macrófagos) é responsável pela resistência. Pessoas aidéticas já apresentam deficiência na imunidade celular, o que faz com que haja maior risco de tuberculose disseminada e de risco à vida.
O PPD, teste cutâneo de tuberculina, avalia presença e o diâmetro da induração. Quando o indivíduo não apresenta fatores de risco conhecidos é dado como positivo diâmetros de 15 mm ou mais. Já para as pessoas que apresentam fatores de risco como moradores de rua, usuários de fármacos intravenosos ou residentes de asilos é dado como positivo quando a induração alcança o tamanho de 10 mm ou mais. Quando o indivíduo apresenta deficiência na imunidade mediada por células como os aidéticos ou estabeleceu contato próximo com alguém que apresente tuberculose ativa aí a induraçãoprecisa ser de 5 mm ou mais.
Um teste cutâneo prévio positivo indica infecção prévia pelo Mycobacterium, porém não necessariamente indica doença ativa. O teste de PPD mostra-se positivo entre 4 e 6 semanas após a infecção. A imunização com BCG pode apresentar resultado positivo, porém permanece entre 5 e 10 mm e tendem a diminuir com o tempo.
ACHADOS CLÍNICOS
Os achados podem ser múltiplos e podem envolver vários órgãos. Febre, fadiga, suores noturnos e perda de peso são comuns, tosse e hemoptise também estão presentes. O eritema nodoso, caracterizado por nódulos sensíveis ao longo das superfícies extensoras da tíbia e da ulna, é uma manifestação de infecção primária observada em pacientes que estão controlando a infecção por meio de uma resposta potente mediada por células. A tuberculose miliar caracteriza-se por múltiplas lesões disseminadas, similares a grãos de alpiste. 
A tuberculose gastrointestinal caracteriza-se por dor abdominal e diarreia, acompanhadas por sintomas mais gerais de febre e emagrecimento. Pode ocorrer obstrução ou hemorragia intestinal. A região ileocecal corresponde ao sítio mais frequentemente envolvido. Essa tuberculose pode ser causada pela deglutição do M. tuberculosis. A tuberculose orofaríngea apresenta-se na forma de uma úlcera indolor, acompanhada por adenopatia local.
Na tuberculose renal ocorrem disúria, hematúria e dor de flanco. A “piúria estéril” é um achado característico, pois aparecem leucócitos, mas não há crescimento de patógenos bacterianos comuns do trato urinário.
Tuberculose primária: Nos casos típicos, essa infecção é iniciada em consequência da inalação de núcleos goticulares contendo bacilos da tuberculose. A maioria dos pacientes com tuberculose primária desenvolve infecção latente, na qual linfócitos T e macrófagos circundam os microrganismos dos granulomas limitando sua disseminação. Pacientes com tuberculose latente não têm doença em atividade e não podem transmitir o bacilo às outras pessoas.
Em cerca de 5% dos pacientes recém infectados, a resposta imune não é eficaz. Esses pacientes desenvolvem tuberculose primária progressiva com destruição continuada dos tecidos pulmonares e disseminação da doença para diversas áreas do pulmão. Os indivíduos infectados pelo HIV e outros pacientes com distúrbios da imunidade celular estão mais sujeitos a desenvolver tuberculose progressiva quando são infectados. Nos pacientes com doença progressiva, os sintomas em alguns casos geralmente são insidiosos e inespecíficos, inclusive febre, emagrecimento, fadiga e sudorese noturna. Em alguns casos, os sintomas têm início súbito com febre alta, pleurite e linfadenite. À medida que a doença avança, os microrganismos têm acesso ao escarro e isto contribui para que o paciente infecte outras pessoas.
Em casos raros, a tuberculose pode causar erosão de um vaso sanguíneo, resultando em disseminação hematogênica. O termo tuberculose miliar descreve lesões diminutas semelhantes a sementes de painço (milho- miúdo), que resultam desse tipo de disseminação e podem afetar quase todos os órgãos, principalmente encéfalo, meninges, fígado, rins e medula óssea.
Tuberculose progressiva primária: A tuberculose progressiva primária é causada por reinfecção secundária aos núcleos goticulares inalados ou pela reativação de uma lesão primária previamente cicatrizada. Em geral, isso ocorre nos casos em que os mecanismos de defesa do organismo estão deprimidos.
Pacientes com tuberculose progressiva primária em estágio inicial geralmente têm febre baixa, fadiga e emagrecimento. Inicialmente, a tosse é seca, mas depois se torna produtiva com escarro purulento e com raias de sangue em alguns casos. Dispneia e ortopneia se dão à medida que a doença avançada progride para tuberculose progressiva primária tardia. Com a progressão da doença, o paciente também pode ter sudorese noturna, anemia e estertores à ausculta pulmonar.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
O passo inicial no diagnóstico laboratorial de casos ativos é um exame microscópico de esfregaço, como o escarro.
A coloração acidorresistente do escarro corresponde ao teste inicial usual. O material é cultivado em meios especiais por até 8 semanas.
DIAGNÓSTICO
As pessoas infectadas respondem com imunidade celular contra a bactéria. Essa imunidade é base do teste cutâneo de tuberculina.
Se a pessoa injetada foi infectada com TB no passado, as células T sensibilizadas reagem com essas proteínas e ocorre uma reação de hipersensibilidade tardia, em cerca de 48 horas. Essa reação surge como uma induração (endurecimento) e avermelhamento da área em torno do local de injeção. Além disso, usam-se as radiografias de tórax. Exames bacteriológicos com amostras de escarro iniciais, aspirados gástricos ou lavados brônquicos obtidos por broncoscopia de fibra óptica também podem ser realizados.
TRATAMENTO E RESISTÊNCIA
O tratamento delonga muito tempo entre 6 e 9 meses. A isoniazida (INH) é um fármaco bactericida que corresponde à base do tratamento. Normalmente são 3 fármacos: isoniazida, rifampicina e pirazinamida. Isoniazida e rifampicina são utilizados por 6 meses, enquanto a pirazinamida é utilizada por apenas 2. Em pacientes imunocomprometidos que apresentam doença disseminada ou que provavelmente albergam organismos resistentes a isoniazida, um quarto fármaco é acrescentado: o etambutol, sendo administrado por 9 a 12 meses. Normalmente após 2 ou 3 semanas o escarro já se torna não-infeccioso, porém a terapia deve permanecer devido:
	à localização intracelular do organismo
	ao material caseoso, que bloqueia a penetração do fármaco
	ao crescimento lento do organismo
	às formas persistentes metabolicamente inativas no interior da lesão
É importante manter a terapia pois alguns organismos podem não ser mortos pelos fármacos antituberculose, o tratamento pode não erradicar a infecção, podendo ocorrer a reativação da doença no futuro. Os bacilos podem persistir em lesões necróticas e calcificadas antigas e manter sua capacidade de reiniciar a proliferação.
O tratamento de infecções latentes (assintomáticas) consiste na administração de isoniazida por 6 a 9 meses. Pacientes que recebem isoniazida devem ser avaliados quanto à presença de hepatite induzida por fármacos, especialmente aqueles com idade superior a 35 anos. Uma combinação de rifampicina e pirazinamida não deve der utilizada, uma vez que esta foi responsável por elevada taxa de dano hepático severo. A não adesão ao tratamento, isto é, pacientes que não completam o curso total da terapia, representa um fator importante para a sobrevivência de organismos resistentes.
PREVENÇÃO
A prevenção da disseminação do organismo depende da rápida identificação e do tratamento adequado de pacientes que expelem o organismo pela tosse. Grupos que devem ser avaliados com o teste de cutâneo de PPD incluem indivíduos com infecção por HIV, contatos próximos de pacientes com tuberculose ativa, populações de baixa renda, alcoólatras e usuários de fármacos intravenosos, presidiários e indivíduos estrangeiros oriundos de países com alta incidência de tuberculose.
A vacina contém uma linhagem de M. bovis, responsável por causar a doença quando ingerido a partir de produtos lácteos não pasteurizados, viva e atenuada, denominada bacilo de Calmette-Guérin (BCG). A vacina é eficaz na prevenção do surgimento da tuberculose na forma de uma doença clínica, especialmente em crianças, embora não previna a infecção por M. tuberculosis.
A reatividade do teste cutâneo pode ser induzida por vacinas, mas no caso de indurações de 10 mm ou mais essa associação não deve ser feita, exceto quando esta foi administrada recentemente. A vacina BCG não deve ser administrada em indivíduos imunocomprometidos uma vez que os organismos BCG vivos podem causar doença disseminada.
A pasteurização do leite e a eliminação do gado bovino infectado são importantes para a prevenção de tuberculose intestinal.
INCIDÊNCIA MUNDIAL DA TUBERCULOSE
HIV e TB são quase inseparáveis, e a TB é a doença que lidera diretamente as causas de morte na maioria da populaçãomundial pelo HIV.