[Resumo] Farmacologia I - 2 - Transmissão Ionotrópica

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1 FARMACOLOGIA I RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
Transmissão Ionotrópica 
INTRODUÇÃO 
Existem 8 receptores ionotrópicos (6 e alguns subtipos), é importante saber porque temos milhares de receptores, 
então a maioria é metabotrópico, já que apenas 8 são ionotrópicos e outros são receptores tirosina-cinase. 
RECEPTOR COLINÉRGICO NICOTÍNICO 
O receptor colinérgico nicotínico é ativado pela nicotina e pela acetilcolina (ACh). A acetilcolina também ativa outros 
receptores (metabotrópicos), já a nicotina ativa unicamente esse tipo de receptor. Esse tipo de receptor está presente 
na junção neuromuscular, nos gânglios e no SNC. 
RECEPTORES GLUTAMATÉRGICOS 
Os receptores glutamatérgicos ionotrópicos possuem 3 tipos, caínicos, AMPA e NMDA, todos ativados pelo Ác. 
Glutâmico (Ajinomoto = Glutamato de Sódio), que é o principal neurotransmissor excitatório do SNC. Muitos sistemas 
importantes, a exemplo do trato piramidal, outros feixes motores descendentes, tratos tálamo-corticais e 
corticotalâmicos são glutamatérgicos. Esse receptor tem 3 subtipos, o Ác. Glutâmico é um neurotransmissor endógeno 
que ativa todos eles, mas cada tipo possui uma substância exógena (que não existe naturalmente no nosso organismo) 
que especificamente o ativa, produzindo a mesma resposta fisiológica, e por isso dá o nome a ele. Os 3 subtipos são 
os ativados pelo Ác. Caínico, os ativados pelo AMPA e os ativados pelo NMDA. 
RECEPTOR GABAÉRGICO-A 
O receptor Gabaérgico-A é ativado pelo Ácido Gama-Aminobutírico, (GABA), que é um aminoácido inibitório. Esse 
aminoácido não faz parte dos 21 que formam proteína, ele é produzido pela descarboxilação do Ácido Glutâmico e só 
existe no SNC, então é uma molécula exclusivamente sinalizadora. 
RECEPTOR GLICINÉRGICO-A 
O receptor Glicinérgico-A é ativado pela glicina (GLY) e é bloqueado pela estricnina (veneno de rato). É inibitório, então 
o seu bloqueio leva à despolarização dos neurônios e, no caso do veneno do rato, leva à morte do animal por convulsão 
(ataque epilético prolongado). 
RECEPTOR SEROTONÉRGICO 5-HT3 
Existem 11 receptores de serotonina conhecidos e só o Serotonérgico 5-HT3 é ionotrópico, todos outros são 
metabotrópicos. 
 RECEPTOR PURINÉRGICO P2X 
O receptor Purinérgico P2X é ativado pelo trifosfato de adenosina (ATP), ou seja, o ATP também funciona como 
molécula sinalizadora, isto é, é sintetizado pelo neurônio, é armazenado em vesículas de neurotransmissor, é liberado 
na fenda sináptica sobre ação da chegada do potencial de ação, liga-se a receptores pós-sinápticos específicos e produz 
um efeito biológico. 
SÍNTESE DE ACETILCOLINA 
A síntese de acetilcolina é feita com Acetilcoenzima A + Colina através da colina acetiltransferase (CAT). É uma síntese 
de um único passo e depois, sobre ação da colinesterase, a acetilcolina vai liberar a colina, que vai ser totalmente 
reciclada pelo neurônio pré-sináptico, ou seja, ela é recapturada e reutilizada para síntese de novas moléculas de 
acetilcolina. 
Esses 2 processos são muito rápidos e a degradação da acetilcolina também, então mesmo se injetar muita ACh no 
sangue de um indivíduo não abaixará a pressão e nem terá outro grande efeito, visto que ela vai ser imediatamente 
PROF. SCHENBERG 
 
 
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hidrolisada pela colinesterase. Agora, se você injeta uma 
substância similar à acetilcolina que não é hidrolisada 
pela colinesterase, como a metacolina, tem-se a queda 
brutal da pressão arterial, já que essa substância não é 
metabolizada e vai agir nesses receptores colinérgicos 
que irão relaxar os vasos e promover a queda da pressão 
arterial. 
RECEPTOR COLINÉRGICO NICOTÍNICO 
O receptor nicotínico tem uma estrutura básica, que 
é essa subunidade que tem 4 α-hélices que 
atravessam a membrana de lado a lado (transfixam a 
membrana), que são chamadas de M1, M2, M3 e M4 
(não confundir com os receptores muscarínicos M1, 
M2, M3, M4 e M5). Aqui são α-hélices de uma 
subunidade dentre as 5 subunidades que vão compor 
o receptor colinérgico nicotínico. Então, quando 
essas 5 subunidades estão dispostas lado a lado, elas 
vão formar um canal iônico central. 
Esse tipo de organização é a organização para a 
maioria dos receptores ionotrópicos, o que vai fazer 
que ele seja excitatório (como é o caso do nicotínico) 
ou inibitório (como é o caso do Gabaérgico-A) são 
essas α-hélices que compõem a parede do poro. Se as 
α-hélices M2 compõem a parede do poro, como é o 
caso do nicotínico, então tem-se um canal que é 
permeável a cátions e o receptor é excitatório. Agora, 
se, por exemplo, a parede do poro for formada pelas 
α-hélices M4, o receptor pode se converter a um 
receptor inibitório permeável ao cloro. Isso mostra que existe um plano básico de construção desses receptores 
ionotrópicos e pequenas alterações nele fazem com que eles sejam receptores excitatórios ou receptores inibitórios. 
Como o receptor nicotínico foi o primeiro a 
ter sua estrutura desvendada, ele é a base 
de compreensão de todos os outros 
receptores ionotrópicos, é o 
modelo/paradigma que se usa. O órgão 
elétrico que alguns peixes possuem foi 
muito importante para a ilustração dessa 
estrutura. 
É necessário que 2 moléculas de 
acetilcolina se liguem em 2 subunidades do 
tipo α para que haja a abertura do canal de 
sódio e potássio, entrando 1,8x mais sódio 
do que potássio. Então, a condutância 
desse receptor para o sódio é quase 2x 
maior do que a condutância para o 
potássio, por isso que ele consegue gerar a 
despolarização. Além disso, por esse 
receptor também entra o cálcio, o que 
ajuda no seu funcionamento. Sendo assim, 
ele é um receptor triônico, entra sódio e 
cálcio e sai potássio. Seu balanço final é que 
entra muito mais cátion do que sai cátion, 
havendo a despolarização da membrana. 
 
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Resumindo, o receptor nicotínico tem 275 mil daltons 
aproximadamente, ou seja, é uma glicoproteína muito 
grande. É um pentâmero, com as subunidades α, α, β, γ e 
δ. Cada subunidade é formada por 4 α-hélices (M1-M4). 
O receptor é formado pelo acoplamento das 5 
subunidades. O ionóforo é formado pela justaposição de 
5 α-hélices M2 (fazem as paredes do poro iônico). A 
abertura do canal requer a ligação de 2 moléculas de 
acetilcolina, que se ligam a 2 resíduos de cisteína na região 
hidrofílica externa das subunidades α (então, esse 
receptor faz parte da família dos receptores de alça de 
cisteína). O receptor nicotínico é excitatório e é 
permeável ao sódio, ao potássio e ao cálcio. 
RECEPTORES GLUTAMATÉRGICOS 
Há 3 tipos principais de receptores glutamatérgicos ionotrópicos, até existe um quarto tipo (receptor δ), mas não é 
ativado por nenhum agonista conhecido. 
 
O Caínico é ativado pelo Ác. Caínico. É um receptor parecido com o colinérgico, sendo mais permeável à entrada do 
sódio do que à saída do potássio. Como é um receptor glutamatérgico, ele e é ativado pelo Ác. Glutâmico (GLU). 
O Quisquálico-A (AMPA) é ativado pelo AMPA. Também é permeável ao sódio e ao potássio, também sendo mais 
permeável ao sódio, por isso despolariza o neurônio. É ativado pelo Ác. Glutâmico e também possui um sítio de ligação 
para o Zinco. 
O NMDA é o receptor glutamatérgico mais complexo, é ativado pelo Ácido N-metil-D-aspártico (NMDA). Como é um 
receptor glutamatérgico, ele também é ativado pelo Ác. Glutâmico, mas ele precisa de uma molécula de glicina que 
se liga a um receptor específico (Receptor Glicinérgico-B, que não é antagonizado pela estricnina, diferente do 
Glicinérgico-A). Esse sítio de ligação para a glicina é fundamental para que o Ác. Glutâmico opere nesse receptor, ou 
seja, a glicina é um cotransmissor (ela sozinha não despolariza o receptor, mas sem ela o Ác. Glutâmico não consegue 
agir). Acredita-se que a glicina que se encontra no SNC (no líquor) já é suficiente para saturar esses receptores. O 
NMDA também é um receptor triônico, permitindo a entradade sódio e cálcio, além da saída de potássio. 
Há outros sítios importantes nesse receptor NMDA, como para o Zinco, para o PCP (feniciclidina) e para o Magnésio. 
Este fica no meio do canal, então o magnésio acaba funcionando como uma "rolha" quando se liga ali, impedindo a 
passagem dos íons pelo canal. Durante o repouso da membrana, o magnésio se encontra nesse sítio, então é preciso 
que a membrana seja levemente despolarizada (cerca de 20 mV) para que o magnésio seja "expulso/liberado" do 
 
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receptor para que o Ác. Glutâmico (junto da glicina) 
possa fazer efeito. Logo, é necessária uma 
despolarização "vizinha" para liberar o magnésio e o 
Ác. Glutâmico fazer efeito. Devido a essa 
propriedade, o receptor NMDA tem sido considerado 
um dos principais receptores envolvidos na memória 
(causa-efeito / potenciação pós-sináptica com um 
determinado intervalo de tempo / detector de 
coincidência). 
Os receptores glutamatérgicos são compostos de 4 
subunidades, não 5, isto é, são tetrâmeros. Cada 
subunidade com 3 regiões transmembrânicas (M1, 
M3 e M4), 1 alça reentrante ("M2") que não atravessa de lado a lado a membrana, 1 alça extracelular aminoterminal 
e 1 alça intracelular carboxi-terminal. 
 RECEPTORES GLUTAMATÉRGICOS CAÍNICO E QUISQUÁLICO-A (AMPA) 
Os receptores Caínico e Quisquálico-A são seletivamente ativados pelos aminoácidos que os nomeiam. O Quisquálico-
A é seletivamente ativado pelo Ácido α-amino-1,hidroxi-5,metoxi-4,isoxazol propiônico (AMPA). Estes receptores têm 
ionóforos de baixa condutância (20 pS) permeáveis ao sódio e ao potássio, então possuem uma alta resistência, visto 
que são canais iônicos estreitos (por isso o cálcio não passa). O receptor Quisquálico-A também tem um sítio de ligação 
para o Zinco. 
Quando o transmissor se acopla no sítio de ligação, as 
mudanças conformacionais que ocorrem nos canais são 
muito pequenas, mas são suficientes para abri-los e 
permitir a passagem dos íons para produzir os efeitos. 
Além disso, mesmo com as moléculas transmissoras 
ainda ligadas ao receptor, o canal pode se fechar, pois 
entra num estado inativo/dessensibilizado. Todos estes 
eventos ocorrem em microssegundos. 
 RECEPTOR GLUTAMATÉRGICO NMDA 
O receptor NMDA é seletivamente ativado pelo aminoácido N-metil-d-aspártico (NMDA). No repouso, o canal iônico 
está bloqueado pelo magnésio. O ionóforo tem alta condutância (50 pS = 150% maior que a dos outros 
glutamatérgicos), sendo permeável ao sódio, ao cálcio e ao potássio. 
O receptor tem sítio de ligação para glicina, que é um cotransmissor, porque acredita-se que o Ácido Glutâmico só 
funcione nesse receptor se o sítio de glicina estiver ocupado. Estudos recentes descobriram que, na verdade, é a D-
serina (serina dextrógira) que se liga a esse sítio no nosso organismo. Possui sítios de ligação também para o sódio, o 
potássio e o zinco, além de sítios inibitórios para a feniciclidina (PCP) e para o MK801 (antagonista de receptor NMDA). 
Mesmo que possua 4 subunidades, todos os sítios de ligação situam-se na subunidade NR2. As correntes de cálcio do 
receptor NMDA promovem a síntese de óxido nítrico (NO) e segundos mensageiros (GMPC). Então, o Ác. Glutâmico 
agindo em receptores NMDA é o principal sinal do SNC para promover a síntese de óxido nítrico. 
O receptor NMDA está envolvido na potenciação pós-sináptica prolongada (LTP, long-term potentiation), que é o 
aumento da eficácia sináptica depois de um pareamento, em um intervalo de tempo apropriado, de duas aferências 
sobre esse receptor (memória/causa-efeito). Está envolvido também na excitotoxicidade (neurotoxicidade), quando 
muita liberação de Ác. Glutâmico produz muita entrada de cálcio pós-sináptico (o que pode matar neurônios), no 
status epillepticus e na Coreia de Huntington, bem como na perda neuronal (morte celular) por traumatismos 
cranianos e acidentes vasculares cerebrais. 
 RECEPTOR SEROTONÉRGICO 5HT-3 
É o único receptor da serotonina que é ionotrópico, sendo que ela possui mais outros 10 metabotrópicos. 
 
 
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O receptor serotonérgico 5HT-3 é seletivamente ativado pela fenilbiguanida. É permeável aos íons sódio, cálcio e 
potássio (triônico). Está presente em alta densidade no núcleo do trato solitário (que recebe as principais aferências 
viscerais, principalmente respiratórias e vasomotoras) e núcleo dorsal do vago (controle neurovegetativo); na 
substância gelatinosa (medula espinhal) e no núcleo do trigêmeo (estruturas fundamentais no processamento da dor) 
e em densidades menores no córtex (cognição/atenção/consciência), hipocampo (memória) e amígdala (respostas 
emocionais, principalmente medo). 
 RECEPTOR GABAÉRGICO-A 
O receptor Gabaérgico-A funcional requer apenas 3 subunidades (α, β, γ), embora ele tenha as 5 subunidades. Os 
resíduos básicos de lisina e cisteína das α-hélices que compõem o poro tornam ele impermeável aos cátions, então 
ele é apenas permeável ao cloro (cloreto = Cl-), portanto é um receptor inibitório. 
Embora todas as subunidades tenham sítios de ligação para o GABA, os sítios da subunidade α têm maior afinidade. 
Os barbitúricos ligam-se às subunidades α e β e os benzodiazepínicos à subunidade γ (o sítio de ligação dos 
benzodiazepínicos é chamado também de sítio ω). 
Cerca de 40% dos receptores do SNC são 
gabaérgicos, principalmente no cérebro. Então, o 
GABA é o principal transmissor inibitório nesse 
órgão. Possui, assim, uma grande importância 
clínica. Os benzodiazepínicos (drogas como 
diazepam, nitrazepam, clonazepam, alprazolam 
etc.), por exemplo, estão entre as drogas mais 
vendidas do mundo. Os barbitúricos também ainda 
são utilizados com importância clínica como 
anestésicos intravenosos. 
Esses receptores são ativados pelo GABA, que é 
derivado do Ácido Glutâmico (GABA é sintetizado 
pela descarboxilação do Ác. Glutâmico). O GABA não 
é aminoácido de proteína estrutural, nem de 
proteína funcional, sua única função conhecida no 
organismo é a de fazer sinalização entre células do 
Sistema Nervoso Central. 
 
O Gabaérgico-A é um receptor clássico, com 5 
domínios transmembrânicos, possui as alças de 
cisteína do lado externo etc. Então, ele é muito 
parecido com o receptor nicotínico, só que as 
subunidades do poro são de tal ordem que o poro se 
torna impermeável a cátions e permeável ao cloreto. 
 RECEPTOR GLICINÉRGICO-A 
São receptores seletivamente antagonizados pela estricnina. Têm um canal permeável ao cloro, hiperpolarizando a 
membrana pós-sináptica. 
Cerca de 25% dos receptores do SNC são glicinérgicos, principalmente na medula espinhal. E como foi dito 
anteriormente, outros 40% são gabaérgicos. Isso significa que pelo menos 65% dos receptores do SNC são inibitórios, 
o que mostra que o cérebro possui muitas áreas que estão inibidas, funcionando muito mais por inibição seletiva do 
que por ativação seletiva. 
Então, há muito mais neurotransmissor inibitório inibindo áreas que não são necessárias em determinado momento 
do que ativando cada uma das áreas necessárias. Quando se reduz essa inibição, há o funcionamento de uma área. 
Além disso, uma área pode funcionar com o aumento da liberação de Ác. Glutâmico, daí você supera a inibição tônica 
que possa estar presente no momento de repouso. 
OBS.: GAD = Descarboxilase do Ác. Glutâmico. 
 
6 FARMACOLOGIA I RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
 RECEPTOR PURINÉRGICO P2X 
O Purinérgico P2X é ionotrópico, sendo que existe também o Purinérgico P2Y, que é metabotrópico. O P2X é ativado 
pelo ATP. Então, o ATP não é apenas uma molécula energética, mas também sinalizadora (armazenada em vesículas, 
tem receptores pós-sinápticos, seus efeitos podem ser antagonizados por drogas que se ligam a esses receptores e 
não têm efeitos biológicos etc.). O poro receptor é permeável ao cálcio, ao sódio e ao potássio. 
Descobriu-se, inclusive, que o ATP deve ser o principal neurotransmissornas terminações livres dos quimiorreceptores 
no seio carotídeo. Então, as células quimiorreceptoras, por ação da hipóxia ou da hipercapnia, liberam o ATP, que se 
liga a receptores pós-sinápticos dos terminais sensoriais do nervo sinusal, fazendo com que aumente a ventilação para 
poder reequilibrar os gases sanguíneos. Isso é interessante, porque o ATP é formado por um mecanismo oxidativo e 
essa mesma molécula é o neurotransmissor da célula quimiorreceptora (que faz o controle central cardiovascular 
respiratório). 
Além disso, parece que o ATP também é o neurotransmissor dos quimiorreceptores centrais (mais importantes nas 
situações normais do dia a dia/que respondem à hipercapnia), o que mostra que existe todo um sistema neuroquímico 
envolvido.