Whalen Farmacodinamica

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I. RESUMO
A farmacodinâmica descreve as ações dos fármacos no organismo e as in-
fluências das suas concentrações na magnitude das respostas. A maioria 
dos fármacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, interagindo 
com receptores (isto é, macromoléculas-alvo especializadas) presentes na 
superfície ou no interior da célula. O complexo fármaco-receptor inicia alte-
rações na atividade bioquímica e/ou molecular da célula por meio de um 
processo denominado transdução de sinal (Fig. 2.1).
II. TRANSDUÇÃO DE SINAL
Os fármacos atuam como sinais, e seus receptores atuam como detectores 
de sinais. Os receptores transduzem o reconhecimento de um agonista liga-
do iniciando uma série de reações que resultam em uma resposta intracelu-
lar específica. (Nota: o termo “agonista” se refere a uma molécula pequena 
de ocorrência natural ou a um fármaco que se fixa a um local em uma pro-
teína receptora, ativando-a). Segundos mensageiros ou moléculas efetoras 
são parte da cascata de eventos que traduz a ligação do agonista em uma 
resposta celular.
A. O complexo fármaco-receptor
As células têm muitos tipos de receptores diferentes, cada qual específico 
para um agonista particular e produzindo uma resposta única. As membra-
nas das células cardíacas, por exemplo, contêm receptores β que ligam e 
respondem à epinefrina ou norepinefrina, bem como receptores muscaríni-
cos específicos para acetilcolina. Essas distintas populações de receptores 
interagem de modo dinâmico para controlar funções vitais do coração.
A intensidade da resposta é proporcional ao número de complexos 
fármaco-receptor: esse conceito está estreitamente relacionado com a 
formação de complexos entre enzimas e substratos ou antígenos e an-
ticorpos. Essas interações têm vários aspectos comuns; provavelmente 
a mais notável seja a especificidade do receptor por um determinado 
agonista. A maioria dos receptores é denominada pelo tipo de agonis-
ta que melhor interage com ele. Por exemplo, o receptor da histamina 
2
1
Os receptores ligados com 
agonista são ativados. Eles tem 
propriedades físicas e químicas 
alteradas, as quais levam as 
interações com moléculas celulares 
a produzir a resposta biológica
Os receptores não ocupados não
in�uenciam os processos
intracelulares
Resposta
biológica
Receptor
Fármaco
Receptor
Receptor
ativado
Transdução
de sinal
Figura 2.1
O reconhecimento de um fármaco pelo 
receptor inicia a resposta biológica.
Joanna Peris
Interações 
fármaco-receptor 
e farmacodinâmica
2
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26 Whalen, Finkel & Panavelil
receptor com o qual o ligante interage depende da natureza química do 
ligante. Ligantes hidrofílicos interagem com receptores situados na super-
fície da célula (Figs. 2.2A, B, C). Em contraste, os ligantes hidrofóbicos 
entram nas células através da bicamada lipídica da membrana celular 
para interagir com receptores situados dentro das células (Fig. 2.2D).
 1. Canais iônicos transmembrana disparados por ligantes: A por-
ção extracelular dos canais iônicos disparados por ligantes em ge-
ral contém o local de ligação. Esses locais regulam o formato do 
poro através do qual os íons fluem através da membrana celular 
(Fig. 2.2A). Em geral, o canal está fechado até que o receptor seja 
ativado por um agonista que abre o canal brevemente, por poucos 
milissegundos. Dependendo do íon conduzido através desses ca-
nais, os receptores mediam diversas funções, incluindo neuro-
transmissão e contração cardíaca ou muscular. Por exemplo, a es-
timulação do receptor nicotínico pela acetilcolina resulta em influxo 
de sódio e efluxo de potássio, gerando um potencial de ação no 
neurônio ou contração no músculo esquelético. Por outro lado, a 
estimulação do receptor ácido γ-aminobutírico (GABA) pelo agonis-
ta aumenta o influxo de cloretos e hiperpolariza os neurônios. Os 
canais iônicos disparados por voltagem também podem ter locais 
de fixação de ligantes que podem regular a função do canal. Por 
exemplo, os anestésicos locais se ligam ao canal de sódio dispara-
do por voltagem, inibindo o influxo de sódio e diminuindo a condu-
ção neuronal. 
 2. Receptores transmembrana acoplados à proteína G: O domínio 
extracelular deste receptor contém a área de fixação do ligante, e o 
domínio intracelular interage (quando ativado) com a proteína G ou 
com a molécula efetora. Há vários tipos de proteínas G (p. ex., Gs, 
Gi e Gq), mas todas são compostas de três subunidades de proteí-
nas. A subunidade α liga trifosfato de guanosina (GTP, do inglês 
guanosine triphosphate), e as subunidades β e γ ancoram a pro-
teína G na membrana celular (Fig. 2.3). A ligação de um agonista 
ao receptor aumenta a ligação de GTP na subunidade α, causando 
a dissociação do complexo α-GTP do complexo βγ. Então esses 
dois complexos podem interagir com outros efetores celulares, em 
geral enzima, proteína ou canal iônico, responsáveis por ações adi-
cionais dentro da célula. Essas respostas geralmente duram de 
vários segundos a minutos. Algumas vezes, os efetores ativados 
produzem segundos mensageiros que ativam outros efetores adi-
cionais na célula, causando um efeito cascata.
Um efetor comum, ativado por Gs e inibido por Gi, é a adenililcicla-
se, que produz o segundo mensageiro monofosfato de adenosina 
cíclico (AMPc). A Gq ativa a fosfolipase C, gerando dois outros se-
gundos mensageiros: o trifosfato 1,4,5-inositol (IP3) e o diacilglice-
rol (DAG). O DAG e o AMPc ativam diferentes proteinocinases no 
interior da célula, levando a uma miríade de efeitos fisiológicos. O 
IP3 regula a concentração intracelular de cálcio livre, bem como 
algumas proteinocinases.
 3. Receptores ligados a enzimas: Esta família de receptores con-
siste em uma proteína que pode formar dímeros ou complexos de 
subunidades múltiplos. Quando ativados, esses receptores so-
frem alterações conformacionais, resultando em aumento da ativi-
dade enzimática no citosol, dependendo de sua estrutura e função 
R R-PO4
A B C D
γ
α
β
Íons
Fosforilação de proteínas
EFEITOS INTRACELULARES
Fosforilação de proteínas
e do receptor
Canais iônicos
disparados por ligantes
Receptores
intracelulares
Receptores acoplados
à proteína G
Receptores ligados
a enzimas
Receptores colinérgicos
nicotínicos
Exemplo:
 
Exemplo:
 Receptores de insulina
Exemplo:
 Receptores esteroidesAdrenoceptores � e �
Exemplo:
Fosforilação de 
proteínas e alteração 
da expressão gênica
Alterações no potencial de 
membrana ou na concentração 
iônica no interior da célula
Figura 2.2
Mecanismos de sinalização transmembrana. A. O ligante une-se a domínios extracelulares do canal estimulado por 
ligante. B. O ligante une-se a um domínio do receptor transmembrana que está acoplado à proteína G. C. O ligante 
une-se ao domínio extracelular de um receptor que ativa uma enzima cinase. D. O ligante lipossolúvel difunde-se 
através da membrana para interagir com seu receptor intracelular.
R, proteína inativa.
4
Pi
γ
GDP
β
α
ATP
AMPc + PPi
γ
3
β
α
GTP
GDP
γ
α
β
1
Receptor
GTP GDP
β
γ
α
2
GTP
Hormônio ou
neurotransmissor
Adenilil-
ciclase
inativa
Proteína Gs
unida ao
GDP
Adenilil-
ciclase
ativa
Adenilil-
ciclase
inativa
Citosol
Espaço
extra-
celular
O receptor não ocupado não
interage com a proteína Gs
O receptor ocupado altera a forma
e interage com a proteína Gs.
A proteína Gs libera GDP e liga GTP
Quando o hormônio não está mais
presente, o receptor reverte a seu
estado de repouso. O GTP na
subunidade � é hidrolisado a GDP,
e a adenililciclase é desativada
Adenilil-
ciclase
inativa
Membrana celular
A subunidade � da proteína GS 
dissocia e ativa a adenililciclase
Figura 2.3
O reconhecimento do sinal químico 
pela proteína G acoplada ao receptor 
de membrana afeta a atividade da 
adenililciclase.
PPi, pirofosfato inorgânico.
é denominado receptor histamínico. Embora este capítulo esteja focado 
na interação dos fármacos com os receptores específicos, é importante 
saber que nem todos os fármacosexercem seus efeitos interagindo com 
receptores. Os antiácidos, por exemplo, neutralizam quimicamente o ex-
cesso de ácido gástrico, reduzindo os sintomas de azia.
B. Estados receptores
Os receptores existem em pelo menos dois estados: inativo (R) e ativo 
(R*), que estão em equilíbrio reversível entre si, em geral favorecendo 
o estado inativo. A ligação dos agonistas desloca o equilíbrio de R para 
R*, produzindo um efeito biológico. Os antagonistas ocupam o receptor, 
mas não aumentam a fração R* e podem estabilizar o receptor no estado 
inativo. Alguns fármacos (agonistas parciais) causam desvios similares 
no equilíbrio de R para R*, mas a fração de R* é menor do que a causada 
por um agonista (mas ainda é maior do que a causada por um antago-
nista). A intensidade do efeito biológico é diretamente relacionada com 
a fração R*. Agonistas, antagonistas e agonistas parciais são exemplos 
de ligantes ou moléculas que se ligam ao centro de ativação no receptor. 
C. Principais famílias de receptores
A farmacologia define receptor como qualquer molécula biológica à qual 
um fármaco se fixa e produz uma resposta mensurável. Assim, enzimas, 
ácidos nucleicos e proteínas estruturais podem atuar como receptores 
de fármacos ou de agonistas endógenos. Contudo, a fonte mais rica e 
terapeuticamente relevante de receptores farmacológicos são proteínas 
que transduzem sinais extracelulares em respostas intracelulares. Esses 
receptores podem ser divididos em quatro famílias: 1) canais iônicos dis-
parados por ligantes; 2) receptores acoplados à proteína G; 3) recepto-
res ligados a enzimas; e 4) receptores intracelulares (Fig. 2.2). O tipo de 
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receptor com o qual o ligante interage depende da natureza química do 
ligante. Ligantes hidrofílicos interagem com receptores situados na super-
fície da célula (Figs. 2.2A, B, C). Em contraste, os ligantes hidrofóbicos 
entram nas células através da bicamada lipídica da membrana celular 
para interagir com receptores situados dentro das células (Fig. 2.2D).
 1. Canais iônicos transmembrana disparados por ligantes: A por-
ção extracelular dos canais iônicos disparados por ligantes em ge-
ral contém o local de ligação. Esses locais regulam o formato do 
poro através do qual os íons fluem através da membrana celular 
(Fig. 2.2A). Em geral, o canal está fechado até que o receptor seja 
ativado por um agonista que abre o canal brevemente, por poucos 
milissegundos. Dependendo do íon conduzido através desses ca-
nais, os receptores mediam diversas funções, incluindo neuro-
transmissão e contração cardíaca ou muscular. Por exemplo, a es-
timulação do receptor nicotínico pela acetilcolina resulta em influxo 
de sódio e efluxo de potássio, gerando um potencial de ação no 
neurônio ou contração no músculo esquelético. Por outro lado, a 
estimulação do receptor ácido γ-aminobutírico (GABA) pelo agonis-
ta aumenta o influxo de cloretos e hiperpolariza os neurônios. Os 
canais iônicos disparados por voltagem também podem ter locais 
de fixação de ligantes que podem regular a função do canal. Por 
exemplo, os anestésicos locais se ligam ao canal de sódio dispara-
do por voltagem, inibindo o influxo de sódio e diminuindo a condu-
ção neuronal. 
 2. Receptores transmembrana acoplados à proteína G: O domínio 
extracelular deste receptor contém a área de fixação do ligante, e o 
domínio intracelular interage (quando ativado) com a proteína G ou 
com a molécula efetora. Há vários tipos de proteínas G (p. ex., Gs, 
Gi e Gq), mas todas são compostas de três subunidades de proteí-
nas. A subunidade α liga trifosfato de guanosina (GTP, do inglês 
guanosine triphosphate), e as subunidades β e γ ancoram a pro-
teína G na membrana celular (Fig. 2.3). A ligação de um agonista 
ao receptor aumenta a ligação de GTP na subunidade α, causando 
a dissociação do complexo α-GTP do complexo βγ. Então esses 
dois complexos podem interagir com outros efetores celulares, em 
geral enzima, proteína ou canal iônico, responsáveis por ações adi-
cionais dentro da célula. Essas respostas geralmente duram de 
vários segundos a minutos. Algumas vezes, os efetores ativados 
produzem segundos mensageiros que ativam outros efetores adi-
cionais na célula, causando um efeito cascata.
Um efetor comum, ativado por Gs e inibido por Gi, é a adenililcicla-
se, que produz o segundo mensageiro monofosfato de adenosina 
cíclico (AMPc). A Gq ativa a fosfolipase C, gerando dois outros se-
gundos mensageiros: o trifosfato 1,4,5-inositol (IP3) e o diacilglice-
rol (DAG). O DAG e o AMPc ativam diferentes proteinocinases no 
interior da célula, levando a uma miríade de efeitos fisiológicos. O 
IP3 regula a concentração intracelular de cálcio livre, bem como 
algumas proteinocinases.
 3. Receptores ligados a enzimas: Esta família de receptores con-
siste em uma proteína que pode formar dímeros ou complexos de 
subunidades múltiplos. Quando ativados, esses receptores so-
frem alterações conformacionais, resultando em aumento da ativi-
dade enzimática no citosol, dependendo de sua estrutura e função 
R R-PO4
A B C D
γ
α
β
Íons
Fosforilação de proteínas
EFEITOS INTRACELULARES
Fosforilação de proteínas
e do receptor
Canais iônicos
disparados por ligantes
Receptores
intracelulares
Receptores acoplados
à proteína G
Receptores ligados
a enzimas
Receptores colinérgicos
nicotínicos
Exemplo:
 
Exemplo:
 Receptores de insulina
Exemplo:
 Receptores esteroidesAdrenoceptores � e �
Exemplo:
Fosforilação de 
proteínas e alteração 
da expressão gênica
Alterações no potencial de 
membrana ou na concentração 
iônica no interior da célula
Figura 2.2
Mecanismos de sinalização transmembrana. A. O ligante une-se a domínios extracelulares do canal estimulado por 
ligante. B. O ligante une-se a um domínio do receptor transmembrana que está acoplado à proteína G. C. O ligante 
une-se ao domínio extracelular de um receptor que ativa uma enzima cinase. D. O ligante lipossolúvel difunde-se 
através da membrana para interagir com seu receptor intracelular.
R, proteína inativa.
4
Pi
γ
GDP
β
α
ATP
AMPc + PPi
γ
3
β
α
GTP
GDP
γ
α
β
1
Receptor
GTP GDP
β
γ
α
2
GTP
Hormônio ou
neurotransmissor
Adenilil-
ciclase
inativa
Proteína Gs
unida ao
GDP
Adenilil-
ciclase
ativa
Adenilil-
ciclase
inativa
Citosol
Espaço
extra-
celular
O receptor não ocupado não
interage com a proteína Gs
O receptor ocupado altera a forma
e interage com a proteína Gs.
A proteína Gs libera GDP e liga GTP
Quando o hormônio não está mais
presente, o receptor reverte a seu
estado de repouso. O GTP na
subunidade � é hidrolisado a GDP,
e a adenililciclase é desativada
Adenilil-
ciclase
inativa
Membrana celular
A subunidade � da proteína GS 
dissocia e ativa a adenililciclase
Figura 2.3
O reconhecimento do sinal químico 
pela proteína G acoplada ao receptor 
de membrana afeta a atividade da 
adenililciclase.
PPi, pirofosfato inorgânico.
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(Fig. 2.4). Essa resposta dura de minutos a horas. Os receptores 
ligados a enzimas mais comuns (fator de crescimento epidermal, 
fator de crescimento derivado de plaquetas, peptídeo natriurético 
atrial, insulina e outros) possuem atividade tirosinocinase como 
parte da sua estrutura. O receptor ativado fosforila resíduos de ti-
rosina nele próprio e em outras proteínas específicas (Fig. 2.4). A 
fosforilação pode modificar de modo substancial a estrutura da 
proteína-alvo, atuando, assim, como um interruptor molecular. Por 
exemplo, quando o hormônio peptídico insulina se liga a duas de 
suas subunidades receptoras, a sua atividade tirosinocinase in-
trínseca causa autofosforilação do próprio receptor. Por sua vez, o 
receptor fosforilado fosforila outros peptídeos ou proteínas, que 
ativam na sequência outros sinais celulares importantes. Essa 
cascata de ativações resulta na multiplicação do sinal inicial, muito 
semelhante aos receptoresacoplados à proteína G.
 4. Receptores intracelulares: A quarta família de receptores difere 
consideravelmente das outras três, pois o receptor é inteiramente 
intracelular, e, portanto, o ligante precisa difundir-se para dentro da 
célula para interagir com ele (Fig. 2.5). Para mover-se através da 
membrana da célula-alvo, o ligante deve ser suficientemente lipos-
solúvel. O alvo primário desses complexos ligante-receptor são fa-
tores de transcrição no núcleo da célula. A fixação do ligante com 
seu receptor geralmente ativa o receptor por meio de sua dissocia-
ção de uma variedade de proteínas. Então, o complexo ligante-re-
ceptor ativado se desloca até o núcleo, onde se dimeriza, em geral, 
antes de ligar-se aos fatores de transcrição que regulam a expres-
são gênica. A ativação ou inativação desses fatores causa a trans-
crição do DNA em RNA e a translação do RNA em uma série de 
proteínas. O curso temporal da ativação e da resposta desses re-
ceptores é da ordem de horas ou dias. Por exemplo, os hormônios 
esteroides exercem suas ações em células-alvo por meio de recep-
tores intracelulares. Outros alvos dos ligantes intracelulares são 
proteínas estruturais, enzimas, RNA e ribossomos. Por exemplo, a 
tubulina é o alvo de antineoplásicos como o paclitaxel (ver Cap. 
46), a enzima di-hidrofolato redutase é o alvo de antimicrobianos 
como a trimetoprima (ver Cap. 40), e a subunidade 50S do ribosso-
mo bacteriano é o alvo de antimicrobianos macrolídeos, como a 
eritromicina (ver Cap. 39).
D. Algumas características da transdução de sinais
A transdução de sinais tem dois aspectos importantes: 1) amplificar si-
nais pequenos e 2) proteger a célula contra estimulação excessiva.
 1. Amplificação de sinais: A característica dos receptores ligados à 
proteína G e a enzimas é sua propriedade de amplificar a intensi-
dade e a duração do sinal. Por exemplo, um único complexo ago-
nista-receptor pode interagir com várias proteínas G, multiplican-
do, assim, várias vezes o sinal original. Além disso, a proteína G 
ativada persiste por mais tempo do que o complexo ligante-recep-
tor original. Por exemplo, a ligação do salbutamol só existe por 
poucos milissegundos, mas a proteína G ativada subsequente 
pode persistir por centenas de milissegundos. O sinal inicial é pro-
longado e amplificado adicionalmente pela interação entre a pro-
teína G e seus respectivos alvos intracelulares. Devido a essa am-
plificação, apenas uma fração do total de receptores para um 
S
S
S
S
S
Sα α
β β
P
S
S
S
S
S
Sα α
P
P
4
2
3
1
ββ
Insulina
Tirosina
Tirosina
Receptor
da Insulina
(Inativo)
Efeitos biológicos
da insulina
SRI-tir
—Tirosina
—Tirosina
Ativação de múltiplas
vias sinalizadoras
A tirosinocinase do
receptor fosforila outras
proteínas, por exemplo,
substratos do receptor 
de insulina (SRI)
Resíduos de tirosina 
da subunidade � são
autofosforilados
Receptor
da insulina
(Ativo)
SRI-tir-P—
A ligação da insulina estimula a ati-
vidade tirosinocinase do receptor 
no domínio intracelular da subuni-
dade � do receptor de insulina
Os SRI fosforilados promovem 
a ativação de outras proteino-
cinases e fosfatases, levando 
às ações biológicas da 
insulina
Figura 2.4
Receptor da insulina.
NÚCLEO
CITOSOL
Receptor
inativo
O fármaco se liga
a um receptor
Fármaco
Um fármaco lipossolúvel difunde-se
através da membrana celular e vai 
até o núcleo da célula
Fármaco
Fármaco
CÉLULA-
-ALVO
Complexo
receptor
ativado
Gene
RNAm
RNAm
Proteínas especí�cas
Efeitos biológicos
O complexo fármaco-
-receptor se liga à 
cromatina, ativando 
a transcrição de 
genes especí�cos
Figura 2.5
Mecanismo de receptores 
intracelulares.
RNAm, RNA mensageiro.
Capitulo_02_Whalen.indd 28 25/04/2016 09:38:54
Farmacologia Ilustrada 29
(Fig. 2.4). Essa resposta dura de minutos a horas. Os receptores 
ligados a enzimas mais comuns (fator de crescimento epidermal, 
fator de crescimento derivado de plaquetas, peptídeo natriurético 
atrial, insulina e outros) possuem atividade tirosinocinase como 
parte da sua estrutura. O receptor ativado fosforila resíduos de ti-
rosina nele próprio e em outras proteínas específicas (Fig. 2.4). A 
fosforilação pode modificar de modo substancial a estrutura da 
proteína-alvo, atuando, assim, como um interruptor molecular. Por 
exemplo, quando o hormônio peptídico insulina se liga a duas de 
suas subunidades receptoras, a sua atividade tirosinocinase in-
trínseca causa autofosforilação do próprio receptor. Por sua vez, o 
receptor fosforilado fosforila outros peptídeos ou proteínas, que 
ativam na sequência outros sinais celulares importantes. Essa 
cascata de ativações resulta na multiplicação do sinal inicial, muito 
semelhante aos receptores acoplados à proteína G.
 4. Receptores intracelulares: A quarta família de receptores difere 
consideravelmente das outras três, pois o receptor é inteiramente 
intracelular, e, portanto, o ligante precisa difundir-se para dentro da 
célula para interagir com ele (Fig. 2.5). Para mover-se através da 
membrana da célula-alvo, o ligante deve ser suficientemente lipos-
solúvel. O alvo primário desses complexos ligante-receptor são fa-
tores de transcrição no núcleo da célula. A fixação do ligante com 
seu receptor geralmente ativa o receptor por meio de sua dissocia-
ção de uma variedade de proteínas. Então, o complexo ligante-re-
ceptor ativado se desloca até o núcleo, onde se dimeriza, em geral, 
antes de ligar-se aos fatores de transcrição que regulam a expres-
são gênica. A ativação ou inativação desses fatores causa a trans-
crição do DNA em RNA e a translação do RNA em uma série de 
proteínas. O curso temporal da ativação e da resposta desses re-
ceptores é da ordem de horas ou dias. Por exemplo, os hormônios 
esteroides exercem suas ações em células-alvo por meio de recep-
tores intracelulares. Outros alvos dos ligantes intracelulares são 
proteínas estruturais, enzimas, RNA e ribossomos. Por exemplo, a 
tubulina é o alvo de antineoplásicos como o paclitaxel (ver Cap. 
46), a enzima di-hidrofolato redutase é o alvo de antimicrobianos 
como a trimetoprima (ver Cap. 40), e a subunidade 50S do ribosso-
mo bacteriano é o alvo de antimicrobianos macrolídeos, como a 
eritromicina (ver Cap. 39).
D. Algumas características da transdução de sinais
A transdução de sinais tem dois aspectos importantes: 1) amplificar si-
nais pequenos e 2) proteger a célula contra estimulação excessiva.
 1. Amplificação de sinais: A característica dos receptores ligados à 
proteína G e a enzimas é sua propriedade de amplificar a intensi-
dade e a duração do sinal. Por exemplo, um único complexo ago-
nista-receptor pode interagir com várias proteínas G, multiplican-
do, assim, várias vezes o sinal original. Além disso, a proteína G 
ativada persiste por mais tempo do que o complexo ligante-recep-
tor original. Por exemplo, a ligação do salbutamol só existe por 
poucos milissegundos, mas a proteína G ativada subsequente 
pode persistir por centenas de milissegundos. O sinal inicial é pro-
longado e amplificado adicionalmente pela interação entre a pro-
teína G e seus respectivos alvos intracelulares. Devido a essa am-
plificação, apenas uma fração do total de receptores para um 
S
S
S
S
S
Sα α
β β
P
S
S
S
S
S
Sα α
P
P
4
2
3
1
ββ
Insulina
Tirosina
Tirosina
Receptor
da Insulina
(Inativo)
Efeitos biológicos
da insulina
SRI-tir
—Tirosina
—Tirosina
Ativação de múltiplas
vias sinalizadoras
A tirosinocinase do
receptor fosforila outras
proteínas, por exemplo,
substratos do receptor 
de insulina (SRI)
Resíduos de tirosina 
da subunidade � são
autofosforilados
Receptor
da insulina
(Ativo)
SRI-tir-P—
A ligação da insulina estimula a ati-
vidade tirosinocinase do receptor 
no domínio intracelular da subuni-
dade � do receptor de insulina
Os SRI fosforilados promovem 
a ativação de outras proteino-
cinases e fosfatases, levando 
às ações biológicas da 
insulina
Figura 2.4
Receptor da insulina.
NÚCLEO
CITOSOL
Receptor
inativo
O fármacose liga
a um receptor
Fármaco
Um fármaco lipossolúvel difunde-se
através da membrana celular e vai 
até o núcleo da célula
Fármaco
Fármaco
CÉLULA-
-ALVO
Complexo
receptor
ativado
Gene
RNAm
RNAm
Proteínas especí�cas
Efeitos biológicos
O complexo fármaco-
-receptor se liga à 
cromatina, ativando 
a transcrição de 
genes especí�cos
Figura 2.5
Mecanismo de receptores 
intracelulares.
RNAm, RNA mensageiro.
ligante específico precisa ser ocupada para evocar a resposta 
máxima. Diz-se que os sistemas que exibem essa característica 
possuem receptores de reserva. Estes são exibidos pelos recepto-
res de insulina, onde se estima que 99% dos receptores são “re-
serva”. Isso constitui uma imensa reserva funcional que garante a 
entrada de quantidades adequadas de glicose na célula. Por outro 
lado, no coração humano, apenas cerca de 5 a 10% do total de 
adrenoceptores β são de reserva. Uma implicação importante des-
sa observação é que há pouca reserva funcional no coração insu-
ficiente; a maioria dos receptores precisa ser ocupada para obter 
a contratilidade máxima.
 2. Dessensibilização dos receptores: A administração repetida ou 
contínua de um agonista (ou um antagonista) pode causar altera-
ções na responsividade do receptor. Para evitar possíveis lesões 
às células (p. ex., altas concentrações de cálcio iniciando morte 
celular), vários mecanismos se desenvolveram, buscando prote-
ger a célula da estimulação excessiva. Quando um receptor é ex-
posto a administrações repetidas de um agonista, o receptor se 
torna dessensibilizado (Fig. 2.6), resultando em diminuição do 
efeito. Esse fenômeno, denominado taquifilaxia, é devido à fosfo-
rilação ou a evento químico similar que torna o receptor da super-
fície celular não responsivo ao ligante. Além disso, os receptores 
podem ser dessensibilizados (down-regulated) por internalização 
ou sequestro no interior da célula, ficando indisponíveis para no-
vas interações com os agonistas. Esses receptores podem ser re-
ciclados para a superfície celular, restabelecendo a sensibilidade; 
ou, de modo alternativo, podem ser processados e degradados, 
diminuindo o número total de receptores disponíveis. Alguns re-
ceptores, particularmente os canais iônicos, exigem um tempo fi-
nito após a estimulação antes de poderem ser ativados novamen-
te. Durante essa fase de recuperação, diz-se que são “refratários”. 
De modo similar, a exposição repetida do receptor a antagonistas 
pode resultar em sensibilização (up-regulation), na qual recepto-
res de reserva são inseridos na membrana, aumentando o número 
total de receptores disponíveis. A sensibilização de receptores tor-
na a célula mais sensível aos agonistas e mais resistente ao efeito 
dos antagonistas. 
III. RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA
Os fármacos agonistas mimetizam a ação de um ligante endógeno original 
no seu receptor (p. ex., o isoproterenol mimetiza a norepinefrina nos recepto-
res β1 cardíacos). A intensidade do efeito do fármaco depende da sua con-
centração no local receptor, o que, por sua vez, é determinado pela dose 
administrada e pelo perfil farmacocinético do fármaco, como velocidades de 
absorção, distribuição, biotransformação e eliminação.
A. Relações dose-resposta graduais
Conforme a concentração do fármaco aumenta, seu efeito farmacológi-
co também aumenta gradualmente até que todos os receptores estejam 
ocupados (efeito máximo). Lançando a intensidade da resposta contra 
as doses crescentes de um fármaco, produz-se uma curva dose-respos-
ta gradual que tem o formato geral apresentado na Figura 2.7A. A cur-
va pode ser descrita como uma hipérbole retangular, que é uma curva 
Capitulo_02_Whalen.indd 29 25/04/2016 09:38:54
30 Whalen, Finkel & Panavelil
A 100
50
0 0
100
50
BFármaco A
Fármaco B
[Fármaco]
Fármaco A
Fármaco B
log [Fármaco]
CE50CE50
A CE50 é a concentração do fármaco
que produz uma resposta igual a 50%
da resposta máxima
Po
rc
en
ta
ge
m
 d
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to
 m
áx
im
o
Po
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ef
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to
 m
áx
im
o
A potência do fármaco pode ser comparada 
usando a CE50: quanto menor a CE50, mais 
potente é o fármaco
Figura 2.7
O efeito da dose na intensidade da resposta farmacológica. A. Gráfico em escala linear. B. Lançamento semilogarítmico 
dos mesmos dados.
CE50, dose de fármaco que causa 50% da resposta máxima.
familiar em biologia, pois pode ser aplicada a diversos eventos biológicos, 
como a atividade enzimática e as respostas aos farmacos. Duas proprie-
dades importantes dos fármacos, potência e eficácia, podem ser determi-
nadas nas curvas dose-resposta graduais.
 1. Potência: Potência é uma medida da quantidade de fármaco ne-
cessária para produzir um efeito de determinada intensidade. A 
concentração de fármaco que produz 50% do efeito máximo 
(CE50) em geral é usada para determinar a potência. Na Figura 2.7, 
a CE50 dos fármacos A e B indica que o fármaco A é mais potente 
do que o B porque menor quantidade de fármaco A é necessária 
para obter 50% do efeito, quando comparado com o fármaco B. As 
preparações terapêuticas dos fármacos refletem sua potência. Por 
exemplo, candesartana e irbesartana são bloqueadores do recep-
tor de angiotensina usados no tratamento da hipertensão. A faixa 
de doses terapêuticas da candesartana é 4-32 mg; a da irbesarta-
na é de 75-300 mg. Por isso a candesartana é mais potente do 
que a irbesartana (ela tem um CE50 menor, similar ao do fármaco A 
na Fig. 2.7). Como a faixa de concentração dos fármacos (1-99% 
da resposta máxima) em geral é muito ampla, são usados lança-
mentos gráficos semilogarítmicos para poder representar a faixa 
de doses completa. Como apresentado na Figura 2.7B, as curvas 
assumem a forma sigmoide, o que simplifica a interpretação da 
curva dose-resposta.
 2. Eficácia: Eficácia é o tamanho da resposta que o fármaco causa 
quando interage com um receptor. A eficácia depende do número 
de complexos farmacorreceptores formados e da atividade intrín-
seca do fármaco (sua capacidade de ativar o receptor e causar a 
resposta celular). A eficácia máxima de um fármaco (Emáx) conside-
ra que todos os receptores estão ocupados pelo fármaco, e não se 
obterá aumento na resposta com maior concentração do fármaco. 
Por isso, a resposta máxima difere entre agonistas totais e par-
ciais, mesmo que 100% dos receptores sejam ocupados pelos fár-
macos. De modo similar, mesmo que um antagonista ocupe 100% 
0
20
30
40
50 10
0
30
50 10
0
20
30
40
50 10
40 20
Injeção repetida do fármaco
A administração repetida de
um agonista (como a epinefrina)
em curto período de tempo
resulta na diminuição da
resposta da célula
Após um período de repouso,
a administração do fármaco
resulta em uma resposta
de intensidade original
Re
sp
os
ta
Tempo
Figura 2.6
Dessensibilização de receptores.
Capitulo_02_Whalen.indd 30 25/04/2016 09:38:55
Farmacologia Ilustrada 31
dos receptores, não ocorre ativação, e o Emáx é zero. A eficácia é 
uma característica clinicamente mais útil do que a potência, pois 
um fármaco com maior eficácia é mais benéfico terapeuticamente 
do que um que seja mais potente. A Figura 2.8 mostra a resposta a 
fármacos de diferentes potências e eficácias.
B. Efeito da concentração do fármaco 
nas ligações com o receptor
A relação quantitativa entre a concentração do fármaco e a ocupação 
dos receptores aplica a lei de ação das massas à cinética de ligação do 
fármaco com as moléculas receptoras:
Fármaco + Receptor Complexo farmacorreceptor → Efeito biológico
Admitindo que a ligação de uma molécula não altera a ligação de mo-
léculas subsequentes e aplicando a lei de ação das massas, pode-se 
expressar matematicamente a relação entre a porcentagem (ou a fração) 
de receptores ocupados e a concentração do fármaco:
 
DR
R
D
K Dt d
[ ]
[ ] =
[ ]
+ [ ]
 (1)
em que [D] é a concentração do fármaco livre; [DR] é a concentração do 
fármaco ligado; [Rt] é a concentração total de receptores, que é igual à 
soma dos receptores ocupados e dos receptores não ocupados(livres); e 
Kd é a constante de dissociação de equilíbrio para o fármaco do receptor. 
O valor Kd pode ser usado para determinar a afinidade do fármaco pelo 
seu receptor. A afinidade descreve a força da interação (ligação) entre 
o ligante e seu receptor. Quanto maior o valor de Kd, mais fraca é a in-
teração e menor a afinidade, e vice-versa. A equação (1) define a curva 
que tem a forma de uma hipérbole retangular (Fig. 2.9A). À medida que a 
concentração do fármaco livre aumenta, a relação entre a concentração 
do receptor ligado e dos receptores totais se aproxima da unidade. A 
ligação do fármaco com seu receptor inicia eventos que levam à resposta 
biológica mensurável. Assim, não é surpresa que as curvas mostradas na 
Figura 2.9 e as que representam a relação entre dose e efeito (Fig. 2.7) 
sejam similares.
C. Relações da ligação do fármaco com o efeito farmacológico
O modelo matemático que descreve a concentração do fármaco e a liga-
ção ao receptor pode ser aplicado à dose (concentração do fármaco) e à 
resposta (ou efeito), desde que as seguintes premissas sejam atendidas: 
1) o tamanho da resposta é proporcional à quantidade de receptores li-
gados ou ocupados; 2) o Emáx ocorre quando todos os receptores estão 
ocupados; e 3) a ligação do fármaco ao receptor não exibe cooperativi-
dade. Nesse caso,
 
E
E
D
K Dm x d
[ ]
[ ] =
[ ]
+ [ ]á
 (2)
em que [E] é o efeito do fármaco na concentração [D], e [Emáx] é o efeito 
máximo do fármaco.
0
50
100
CE50
do
fármaco A
Fármaco
C
CE50
do
fármaco B
CE50
do
fármaco C
O fármaco A é mais
potente do que o
fármaco B, mas tem
a mesma e�cácia
O fármaco C apre-
senta menor po-
tência e menor
e�cácia do que os
fármacos A e B
Log da concentração de fármaco
Ef
ei
to
 b
io
ló
gi
co
Fármaco
A
Fármaco
B
Figura 2.8
Curvas dose-resposta típicas para 
fármacos que mostram diferenças 
em potência e eficácia.
CE 50, dose do fármaco que provoca 
50% da resposta máxima.
1
0,5
0
0
1
0,5
A
B
Dose
Log dose
[R
ec
ep
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oc
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ad
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]
[R
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oc
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os
]
[R
ec
ep
to
re
s 
to
ta
is
]
Figura 2.9
Efeito da dose na intensidade da 
ligação do fármaco.
Capitulo_02_Whalen.indd 31 25/04/2016 09:38:57
32 Whalen, Finkel & Panavelil
Portanto, se uma população de receptores específicos é vital na media-
ção de um efeito fisiológico, a afinidade de um agonista para ligar-se nes-
ses receptores deve estar relacionada com a potência desse fármaco 
em causar o efeito biológico. Deve ser lembrado que vários fármacos e a 
maioria dos neurotransmissores podem ligar-se a mais de um tipo de re-
ceptor, causando, dessa forma, tanto os efeitos desejados como os efei-
tos indesejados. Com objetivo de estabelecer a relação entre a ocupação 
de um subtipo particular de receptores pelo fármaco e a resposta bioló-
gica correspondente, com frequência se constroem curvas de correlação 
entre a afinidade do receptor e a potência do fármaco (Fig. 2.10).
IV. ATIVIDADE INTRÍNSECA
Como já mencionado, um agonista liga-se a um receptor e produz uma res-
posta biológica baseada na concentração do agonista e na fração de 
P
Kd Ligação �1
CE
50
 B
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A
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1.000
1.000
100.000
Figura 2.10
Correlação da afinidade do fármaco pela ligação com o receptor e a potência em produzir um efeito fisiológico. Deve 
haver correlação positiva entre a afinidade (valor de Kd) do fármaco para ligar-se a um subtipo de receptor específico 
e a potência (valor de CE50) deste fármaco para produzir uma resposta fisiológica mediada por essa população de 
receptores. Por exemplo, vários fármacos têm afinidade por ambos os receptores α1 e adrenérgicos β2. As letras 
dentro de círculos na figura representam agonistas com afinidades variáveis pelos α1 e receptores β2. Contudo, dos 
dados apresentados, fica claro que os receptores α1 só mediam alterações na pressão arterial, ao passo que os 
receptores β2 só mediam alterações na broncodilatação. 
Capitulo_02_Whalen.indd 32 25/04/2016 09:38:57
Farmacologia Ilustrada 33
receptores ativados. A atividade intrínseca de um fármaco determina sua 
capacidade de ativar total ou parcialmente os receptores. Os fármacos po-
dem ser classificados de acordo com suas atividades intrínsecas e os valo-
res de Emáx resultantes.
A. Agonistas totais
Se um fármaco se liga a um receptor e produz a resposta biológica 
máxima que mimetiza a resposta do ligante endógeno, ele é um ago-
nista total (Fig. 2.11). Agonistas totais se ligam ao receptor e o estabi-
lizam no seu estado ativo, e diz-se que tem atividade intrínseca unitá-
ria. Todos os agonistas totais de uma população de receptores devem 
produzir o mesmo Emáx. Por exemplo, a fenilefrina é um agonista total 
nos adrenoceptores α1 porque ela produz o mesmo Emáx produzido pelo 
ligante endógeno, norepinefrina. Após ligar-se ao adrenoceptor α1 no 
músculo liso vascular, a fenilefrina estabiliza o receptor em seu estado 
ativo. Isso mobiliza o Ca2+ intracelular, causando interações dos fila-
mentos de actina e miosina e encurtando as células musculares. O diâ-
metro das arteríolas diminui, causando aumento da resistência ao fluxo 
de sangue nos vasos e aumento da pressão arterial. Como essa breve 
descrição ilustra, um agonista pode ter vários efeitos mensuráveis, in-
cluindo ações em moléculas intracelulares, em células, em tecidos e 
no organismo inteiro. Todas essas ações são atribuídas à interação do 
fármaco com o receptor. Para agonistas totais, a curva dose-resposta 
para a ligação com o receptor e cada um dos efeitos biológicos deve 
ser comparável. 
B. Agonistas parciais
Os agonistas parciais têm atividade intrínseca maior do que zero, mas 
menor do que um (Fig. 2.11). Os agonistas parciais não conseguem 
produzir o mesmo Emáx que o agonista total, mesmo ocupando todos os 
receptores. Entretanto, o agonista parcial pode ter uma afinidade que é 
maior ou menor que a do agonista total, ou equivalente a ela. Quando 
o receptor é exposto ao agonista parcial e ao total simultaneamente, o 
agonista parcial pode atuar como antagonista do agonista total. Consi-
dere o que ocorreria com o Emáx de receptor saturado com um agonista 
na presença de concentrações crescentes de agonista parcial (Fig. 2.12). 
À medida que o número de receptores ocupados pelo agonista parcial 
aumenta, o Emáx diminui até alcançar o Emáx do agonista parcial. Esse 
potencial dos agonistas parciais de atuar como agonista e antagonista 
pode ser usado terapeuticamente. Por exemplo, o aripiprazol, um antipsi-
cótico atípico, é um agonista parcial em seletos receptores de dopamina. 
As vias dopaminérgicas que estiverem superativas tendem a ser inibidas 
pelo aripiprazol, enquanto as vias que estiverem subativas são estimu-
ladas. Isso explica a habilidade do aripiprazol de reduzir os sintomas da 
esquizofrenia, com riscos mínimos de causar efeitos adversos extrapira-
midais (ver Cap. 11).
C. Agonistas inversos
Comumente, os receptores livres são inativos e precisam da interação 
com um agonista para assumir uma conformação ativa. Contudo, alguns 
receptores apresentam conversão espotânea de R para R* na ausência 
de agonista. Agonistas inversos, ao contrário de agonistas totais, esta-
bilizam a forma R (inativa) e convertem R* em R. Isso diminui o número 
de receptores ativados paramenos do que observado na ausência do 
fármaco (Fig. 2.11). Assim, os agonistas inversos têm atividade intrínseca 
0
25
50
75
100
Agonista parcial
O agonista total provoca
a ativação total do receptor
nas concentrações
elevadas do fármaco
Agonista total
A
ti
vi
da
de
 d
o 
re
ce
pt
or
Agonista inverso
Log da concentração do fármaco
Neste exemplo, cerca de 12% dos 
receptores têm atividade constitutiva 
na ausência do agonista
A ligação do agonista 
parcial resulta na ativa-
ção de menos de 100%, 
mesmo em concentra-
ções muito elevadas
O agonista inverso provoca
uma resposta aquém da 
linha de base mensurada 
na ausência de fármaco
Figura 2.11
Efeitos dos agonistas total, parcial 
e inverso na atividade do receptor.
Capitulo_02_Whalen.indd 33 25/04/2016 09:38:57
34 Whalen, Finkel & Panavelil
menor que zero, revertem a atividade de receptores e exercem efeito far-
macológico oposto ao dos agonistas. 
D. Antagonistas
Os antagonistas ligam-se ao receptor com alta afinidade, mas têm ati-
vidade intrínseca nula. Um antagonista não tem efeito na ausência de 
agonistas, mas pode diminuir o efeito do agonista quando estiver pre-
sente. Pode ocorrer antagonismo pelo bloqueio da ligação do fármaco ao 
receptor ou da capacidade de ativar o receptor. 
 1. Antagonistas competitivos: Se ambos, antagonista e agonista, 
se ligam ao mesmo local receptor de modo reversível, eles são 
denominados “competitivos”. O antagonista competitivo impede 
que o agonista se ligue ao seu receptor e mantém esse receptor no 
estado inativo. Por exemplo, o anti-hipertensivo terazosina compe-
te com o ligante endógeno norepinefrina nos adrenoceptores α1, 
diminuindo, assim, o tônus do músculo liso vascular e reduzindo a 
pressão arterial. Contudo, essa inibição pode ser superada aumen-
tando-se a concentração do agonista em relação ao antagonista. 
Assim, de modo característico, os antagonistas competitivos deslo-
cam as curvas dose-resposta para a direita (aumenta o CE50) sem 
afetar o Emáx (Fig. 2.13).
 2. Antagonistas irreversíveis: Antagonistas irreversíveis se fixam 
de modo covalente ao local ativo do receptor, reduzindo, assim, o 
número de receptores disponíveis para o agonista. O antagonista 
irreversível causa redução do Emáx sem alterar o valor de CE50 (sal-
vo na existência de receptores de reserva). Em contraste com os 
antagonistas competitivos, o efeito dos antagonistas irreversíveis 
não consegue ser superado pela adição de mais agonista (Fig. 
2.13). Assim, antagonistas irreversíveis e antagonistas alostéricos 
(ver adiante) são considerados antagonistas não competitivos. 
Uma diferença fundamental entre antagonistas competitivos e não 
competitivos é que os competitivos diminuem a potência do ago-
nista (aumentam a CE50), e os não competitivos diminuem a eficá-
cia do agonista (diminuem o Emáx). 
 3. Antagonistas alostéricos: O antagonista alostérico também dimi-
nui o Emáx, sem alterar o valor de CE50 do agonista. Esse tipo de 
antagonista se fixa em um local (local alostérico) diferente do local 
de ligação do agonista e evita que o receptor seja ativado pelo ago-
nista. A picrotoxina é um exemplo de agonista alostérico, pois se 
fixa no interior do canal de cloreto controlado pelo GABA. Quando 
a picrotoxina está fixada dentro do canal, o cloreto não pode passar 
pelo canal mesmo quando o receptor está totalmente ativado pelo 
GABA.
 4. Antagonismo funcional: Um antagonista pode atuar em um re-
ceptor completamente separado, iniciando eventos que são fun-
cionalmente opostos aos do agonista. O exemplo clássico é o an-
tagonismo funcional pela epinefrina da broncoconstrição induzida 
por histamina. A histamina se liga aos receptores H1 histamínicos 
na musculatura lisa bronquial, causando broncoconstrição da ár-
vore brônquica. A epinefrina é um agonista nos adrenoceptores β2 
na musculatura lisa bronquial, que causa o relaxamento do mús-
culo. O antagonismo funcional também é conhecido como “anta-
gonismo fisiológico”.
0
-10 -8 -6
1,0
0,5
Fr
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Log (agonista parcial)
Resposta
produzida
pelo agonista
total
Resposta produzida
pelo agonista parcial
Resposta total
Legenda: Agonista total
Agonista parcial
Receptor comple-
tamente ativo
Receptor parcial-
mente ativo
Níveis elevados de agonista podem
ativar todos os receptores e provocar
estimulação excessiva indesejada
A presença de agonista parcial
desloca algumas moléculas de
agonista, resultando numa
redução na resposta do receptor
Em concentração elevada de 
agonista parcial, o agonista está 
completamente deslocado e a 
atividade do receptor é 
determinada pela atividade 
intrínseca do agonista parcial
Figura 2.12 
Efeitos dos agonistas parciais. 
CE50
para o fármaco
isolado ou na
presença de um
antagonista
não competitivo
CE50
para o fármaco
na presença de
um antagonista
competitivo
Fármaco
isolado
Fármaco com
antagonista
competitivo
Concentração do fármaco
Ef
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to
 b
io
ló
gi
co
Fármaco com
antagonista
não competitivo
Figura 2.13
Efeitos de fármacos antagonistas.
CE50, dose do fármaco que provoca 50% 
da resposta máxima.
Capitulo_02_Whalen.indd 34 25/04/2016 09:38:58
Farmacologia Ilustrada 35
menor que zero, revertem a atividade de receptores e exercem efeito far-
macológico oposto ao dos agonistas. 
D. Antagonistas
Os antagonistas ligam-se ao receptor com alta afinidade, mas têm ati-
vidade intrínseca nula. Um antagonista não tem efeito na ausência de 
agonistas, mas pode diminuir o efeito do agonista quando estiver pre-
sente. Pode ocorrer antagonismo pelo bloqueio da ligação do fármaco ao 
receptor ou da capacidade de ativar o receptor. 
 1. Antagonistas competitivos: Se ambos, antagonista e agonista, 
se ligam ao mesmo local receptor de modo reversível, eles são 
denominados “competitivos”. O antagonista competitivo impede 
que o agonista se ligue ao seu receptor e mantém esse receptor no 
estado inativo. Por exemplo, o anti-hipertensivo terazosina compe-
te com o ligante endógeno norepinefrina nos adrenoceptores α1, 
diminuindo, assim, o tônus do músculo liso vascular e reduzindo a 
pressão arterial. Contudo, essa inibição pode ser superada aumen-
tando-se a concentração do agonista em relação ao antagonista. 
Assim, de modo característico, os antagonistas competitivos deslo-
cam as curvas dose-resposta para a direita (aumenta o CE50) sem 
afetar o Emáx (Fig. 2.13).
 2. Antagonistas irreversíveis: Antagonistas irreversíveis se fixam 
de modo covalente ao local ativo do receptor, reduzindo, assim, o 
número de receptores disponíveis para o agonista. O antagonista 
irreversível causa redução do Emáx sem alterar o valor de CE50 (sal-
vo na existência de receptores de reserva). Em contraste com os 
antagonistas competitivos, o efeito dos antagonistas irreversíveis 
não consegue ser superado pela adição de mais agonista (Fig. 
2.13). Assim, antagonistas irreversíveis e antagonistas alostéricos 
(ver adiante) são considerados antagonistas não competitivos. 
Uma diferença fundamental entre antagonistas competitivos e não 
competitivos é que os competitivos diminuem a potência do ago-
nista (aumentam a CE50), e os não competitivos diminuem a eficá-
cia do agonista (diminuem o Emáx). 
 3. Antagonistas alostéricos: O antagonista alostérico também dimi-
nui o Emáx, sem alterar o valor de CE50 do agonista. Esse tipo de 
antagonista se fixa em um local (local alostérico) diferente do local 
de ligação do agonista e evita que o receptor seja ativado pelo ago-
nista. A picrotoxina é um exemplo de agonista alostérico, pois se 
fixa no interior do canal de cloreto controlado pelo GABA. Quando 
a picrotoxina está fixada dentro do canal, o cloreto não pode passar 
pelo canal mesmo quando o receptor está totalmente ativado pelo 
GABA.
 4. Antagonismo funcional: Um antagonista pode atuar em um re-
ceptor completamente separado, iniciando eventos que são fun-
cionalmente opostos aos do agonista. O exemplo clássico é o an-
tagonismo funcional pela epinefrinada broncoconstrição induzida 
por histamina. A histamina se liga aos receptores H1 histamínicos 
na musculatura lisa bronquial, causando broncoconstrição da ár-
vore brônquica. A epinefrina é um agonista nos adrenoceptores β2 
na musculatura lisa bronquial, que causa o relaxamento do mús-
culo. O antagonismo funcional também é conhecido como “anta-
gonismo fisiológico”.
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Log (agonista parcial)
Resposta
produzida
pelo agonista
total
Resposta produzida
pelo agonista parcial
Resposta total
Legenda: Agonista total
Agonista parcial
Receptor comple-
tamente ativo
Receptor parcial-
mente ativo
Níveis elevados de agonista podem
ativar todos os receptores e provocar
estimulação excessiva indesejada
A presença de agonista parcial
desloca algumas moléculas de
agonista, resultando numa
redução na resposta do receptor
Em concentração elevada de 
agonista parcial, o agonista está 
completamente deslocado e a 
atividade do receptor é 
determinada pela atividade 
intrínseca do agonista parcial
Figura 2.12 
Efeitos dos agonistas parciais. 
CE50
para o fármaco
isolado ou na
presença de um
antagonista
não competitivo
CE50
para o fármaco
na presença de
um antagonista
competitivo
Fármaco
isolado
Fármaco com
antagonista
competitivo
Concentração do fármaco
Ef
ei
to
 b
io
ló
gi
co
Fármaco com
antagonista
não competitivo
Figura 2.13
Efeitos de fármacos antagonistas.
CE50, dose do fármaco que provoca 50% 
da resposta máxima.
V. RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA QUANTAIS
Outra relação dose-resposta importante é entre a dose de fármaco e a pro-
porção da população que responde a ela. Essas respostas são conhecidas 
como respostas quantais, pois, para cada indivíduo, o efeito acontece ou 
não. Respostas graduais podem ser transformadas em quantais definindo-
-se um determinado nível de resposta gradual, como o ponto no qual a res-
posta ocorreu ou não. Por exemplo, pode ser determinada uma relação do-
se-resposta quantal na população para o anti-hipertensivo atenolol. A 
resposta positiva é definida como uma redução de no mínimo 5 mmHg na 
pressão arterial diastólica. Curvas dose-resposta quantais são úteis na de-
terminação das doses às quais a maioria da população responde. Elas têm 
formato similar às curvas dose-resposta, e a DE50 é a dose de fármaco que 
causa a resposta terapêutica em metade da população. 
A. Índice terapêutico
O índice terapêutico (IT) de um fármaco é a relação entre a dose que 
produz toxicidade em metade da população (DT50) e a dose que produz 
o efeito eficaz ou clinicamente desejado em metade da população (DE50):
IT = DT50 / DE50
O IT é uma medida da segurança do fármaco, pois um valor elevado indi-
ca uma ampla margem entre a dose que é efetiva e a que é tóxica.
B. Utilidade clínica do índice terapêutico
O IT é determinado usando-se a triagem do fármaco e a experiência clí-
nica acumulada. Em geral, eles revelam uma faixa de doses eficazes e 
uma faixa distinta (algumas vezes, com sobreposição) de doses tóxicas. 
Embora sejam desejados valores altos de IT para a maioria dos fárma-
cos, alguns com IT baixo são usados rotineiramente no tratamento de 
doenças graves. Nesses casos, o risco de obter efeitos indesejados não é 
tão elevado quanto o risco de deixar o paciente sem tratamento. A Figura 
2.14 mostra as respostas à varfarina, um anticoagulante oral com IT bai-
xo, e à penicilina, um antimicrobiano com IT alto.
 1. Varfarina (exemplo de fármaco com índice terapêutico baixo): 
À medida que a dose de varfarina aumenta, uma maior fração dos 
pacientes responde (para esse fármaco, a resposta desejada é o 
aumento de duas a três vezes na relação normalizada internacional 
[INR, do inglês international normalized ratio]), até que finalmente 
todos os pacientes respondam (Fig. 2.14A). Contudo, nas doses 
elevadas de varfarina, ocorre hemorragia devido à anticoagulação 
em uma pequena porcentagem de pacientes. Fármacos com IT 
baixos – ou seja, fármacos para os quais a dose é crucialmente 
importante – são aqueles cuja biodisponibilidade altera de modo 
crítico o efeito terapêutico (ver Cap. 8).
 2. Penicilina (exemplo de fármaco com índice terapêutico alto): 
Para fármacos como a penicilina (Fig. 2.14B), é seguro e comum 
administrar dose excessiva em relação àquela que é necessária 
minimamente para obter a resposta desejada, sem o risco de efei-
tos adversos. Nesse caso, a biodisponibilidade não altera critica-
mente os efeitos terapêuticos ou clínicos.
100
0
50
A
Po
rc
en
ta
ge
m
 d
e 
pa
ci
en
te
s
Log concentração do 
fármaco no plasma
(unidades arbitrárias)
Janela
terapêutica
Efeito
terapêutico
desejado
Efeito
adverso
(indesejado)
Varfarina: índice
terapêutico pequeno
100
0
50
B
Po
rc
en
ta
ge
m
 d
e 
pa
ci
en
te
s
Log concentração do
fármaco no plasma
(unidades arbitrárias)
Janela
terapêutica
Efeito
terapêutico
desejado
Efeito
adverso
(indesejado)
Penicilina: índice
terapêutico amplo
Figura 2.14 
Porcentagem cumulativa de pacientes 
que respondem aos níveis plasmáticos 
de varfarina e benzilpenicilina.
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