Fichamento Ciclo celular - Biologia molecular da célula (Alberts)

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ALBERTS, Bruce et al. ​Biologia molecular da célula. 6. ed. Porto Alegre, Editora Artmed, 
2017. 
Valdimir Ferreira Maciel 
Medicina, UFC 
CICLO CELULAR (SEM A FASE S E MITOSE) 
● A única maneira de formar uma nova célula é duplicando uma célula já existente. 
● Continuidade da vida 
● Ciclo celular: ciclo de replicação e divisão, mecanismo essencial pelo qual os seres 
vivos se reproduzem 
● Detalhes variam de organismo para organismo 
● Características universais: 
○ Tarefa fundamental: passar as informações genéticas para a próxima geração 
○ Para produzir duas células filhas geneticamente idênticas, primeiro duplica o 
DNA 
○ Cromossomos então distribuídos segregados 
○ Organelas e macromoléculas duplicadas 
○ Para manter seu tamanho a célula deve coordenar o crescimento 
 
VISÃO GERAL DO CICLO CELULAR 
 
● Função básica: Duplicar cromossomos e distribuí-los 
● Fase S (s de síntese): Essa duplicação, 10 a 12 horas, metade do tempo de ciclo 
celular (célula de mamífero) 
● Fase M (m de mitose): Divisão nuclear(mitose) e divisão citoplasmática (citocinese), 
menos de 1 hora 
● Fim da fase S: Moléculas de DNA em cada par de cromossomo se entrelaçam e são 
mantidas fortemente ligadas por ligações proteicas especializadas 
● Prófase: Moléculas desembaraçadas e condensadas em um par de bastonetes rígidos e 
compactos chamados de cromátides-irmãs, ligadas pela ​coesão das cromátides irmãs 
○ Envelope nuclear se desfaz 
○ Cromátides-irmãs ligadas ao fuso mitótico 
○ Cromátides fixadas a polos opostos do fuso 
● Metáfase: Cromátides alinham-se na placa equatorial 
● Anáfase: Destruição da coesão das cromátides-irmãs, estas são puxadas e colocadas 
em polos opostos do fuso 
● Telófase: fuso se desfaz, cromossomos segregados são empacotados em dois núcleos 
diferentes. Citocinese 
 
O CICLO CELULAR EUCARIÓTICO GERALMENTE É COMPOSTO POR QUATRO 
FASES 
● Tempo para crescer e duplicar proteínas e organelas ​> Tempo para duplicar 
cromossomos e dividir 
● A fim de reservar, em parte, tempo para crescimento:​ fases de intervalo (G1 e G2) 
● Fases do ciclo: G1, S, G2 (​intérfase - 23 horas de 24) e​ M 
● O crescimento celular ocorre ao longo do ciclo celular, exceto durante a mitose. 
● Fases de intervalo: além de tempo para crescimento, tempo para que a célula monitore 
o ambiente interno e externo a fim de assegurar que as condições são adequadas e os 
preparativos estejam completo 
● Se as condições estiverem desfavoráveis, as células podem retardar a progressão para 
G1 e entrar em um estado de repouso especializado chamado ​G0 
● Já se elas forem favoráveis, e os sinais para dividir presentes, as células no início do 
G1 ou G0, avançam até um ponto de comprometimento no final de G1, chamado 
ponto de restrição 
 
O CONTROLE DO CICLO CELULAR É SEMELHANTE EM TODOS OS EUCARIOTOS 
● Proteínas do sistema de controle do ciclo celular se conservaram ( se trocar de uma 
levedura por humana, o ciclo ainda continua) 
● Organismos-modelo para estudar o ciclo: leveduras Saccharomyces cerevisiae e 
Schizosaccharomyces pombe, etc 
 
A PROGRESSÃO DO CICLO CELULAR PODE SER ESTUDADA DE VÁRIAS 
MANEIRAS 
● Microscópio 
● Corantes fluorescentes que se ligam ao DNA 
● Anticorpos que reconhecem tipos celulares específicos 
● Fornecimento de biomoléculas visualizáveis 
● Medida do conteúdo de DNA da célula que duplica durante a fase S 
 
SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR 
 
● Por muitos anos os biólogos observavam, mas não sabiam os mecanismos de controle 
do ciclo celular. 
● Final da década de 1980: identificação das principais proteínas do sistema de controle, 
distintas das de outros processos. 
 
O SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR DESENCADEIA OS PRINCIPAIS 
EVENTOS DO CICLO CELULAR 
● Cronômetro que aciona os eventos do ciclo celular em uma sequência determinada. 
● Rigidamente programado para fornecer uma quantidade fixa de tempo para a 
realização de cada evento do ciclo celular. 
● Independente dos eventos que ele controla, para que seus mecanismos continuem a 
operar mesmo que esses eventos falhem. 
● Interruptores bioquímicos. 
● Estes geralmente são binários (ativo/inativo) e desencadeiam eventos de maneira 
completa e irreversível 
● Mecanismos de reserva 
● Sistema de controle altamente adaptável e pode ser modificado para se adequar a 
diferentes tipos celulares e sinais extra e intracelulares 
● Três principais pontos de transição reguladora 
○ Início (ponto de restrição) 
○ Transição de G2/M 
○ Transição entre metáfase e anáfase 
 
O SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR DEPENDE DE 
PROTEÍNAS-CINASE DEPENDENTES DE CICLINAS (CDKS) CICLICAMENTE 
ATIVADAS 
● Cinases dependentes de ciclinas (CDKs): As atividades dessas ​cinases (enzimas 
que catalisam a fosforilação de proteínas através da transferência de um grupo 
fosforila de ATP e, em casos excepcionais, de GTP) aumentam e diminuem à medida 
que a célula avança no ciclo​, levando a mudanças cíclicas na fosforilação de 
proteínas intracelulares que iniciam ou regulam os principais eventos do ciclo celular 
● As Cdks, como implica o nome, são dependentes de ​ciclinas para sua atividade: ​a 
menos que estejam fortemente ligadas a uma ciclina​, elas não têm atividade de 
cinase. 
● Existem quatro classes de ciclinas, cada uma definida pelo estágio do ciclo celular no 
qual se ligam às Cdks e em que atuam. Todas as células eucarióticas necessitam de 
três dessas classes: 
○ As ​G1/S-ciclinas ativam Cdks no final de G1 e, com isso, ajudam a 
desencadear a progressão ao Início, resultando no comprometimento à entrada 
no ciclo celular. Seus níveis diminuem na fase S. 
○ As ​S-ciclinas se ligam a Cdks logo após a progressão ao Início e ajudam a 
estimular a duplicação dos cromossomos. Os níveis das S-ciclinas 
permanecem elevados até a mitose, e essas ciclinas também contribuem ao 
controle de alguns eventos mitóticos iniciais. 
○ As ​M-ciclinas ativam Cdks que estimulam a entrada na mitose na transição 
G2/M. Os níveis de M-ciclinas diminuem na metade da mitose. 
● Na maioria das células, uma quarta classe de ciclinas, as ​G1-ciclinas​, ajuda a regular 
as atividades das G1/S-ciclinas, as quais controlam, no final de G1, a progressão ao 
Início. 
● Em células de vertebrados, existem quatro Cdks. Duas interagem com ciclinas G1, 
uma com cilinas G1/S e S, e uma com ciclinas S e M. 
● Como diferentes complexos de ciclina-Cdk desencadeiam diferentes eventos do 
ciclo celular? A resposta, ao menos em parte, parece ser que a proteína ciclina não 
somente ​ativa sua Cdk parceira​, mas também ​a direciona para proteínas-alvo 
específicas. 
● Alça-proteica​: Bloqueia parcialmente o sítio-ativo na ausência de ciclinas. A ciclina 
ligada faz a alça se mover do sítio ativo, resultando em uma ​ativação parcial​. A 
ativação total do complexo de ciclina-Cdk ocorre, então, quando uma outra cinase, a 
cinase ativadora de Cdk ​fosforila um aminoácido próximo à entrada do sítio ativo da 
Cdk. Isso causa uma pequena mudança conformacional que aumenta ainda mais a 
atividade da Cdk. 
● O aumento e a diminuição dos níveis de ciclinas são os determinantes primordiais 
da atividade das Cdks durante o ciclo celular. Contudo, vários mecanismos 
adicionais ajudam a controlar a atividade das Cdks em estágios específicos do 
ciclo. 
○ A fosforilaçã​ode um par de aminoácidos na cavidade do sítio ativo da cinase 
inibe a atividade de um complexo de ciclina-Cdk 
○ Ligação de proteínas inibidoras Cdk (CKIs) inativam complexos 
ciclina-Cdk. A estrutura tridimensional de um complexo de ciclina-Cdk-CKI 
revela que a ligação de CKI ​estimula um grande rearranjo na estrutura do 
sítio ativo da Cdk1, tornando-o inativo​. 
 
PROTEÓLISE REGULADA DESENCADEIA A TRANSIÇÃO METÁFASE-ANÁFASE 
● Ao contrário das outras, a progressão não é desencadeada pela fosforilação, mas pela 
degradação de proteínas 
● Principal regulador desta transição: ​Complexo promotor da anáfase ou ciclossomo 
APC/C. ​Este membro da família enzimática de ubiquitinas-ligases. Elas 
poliubiquitinam proteínas-alvo específicas, resultando na sua degradação em 
proteassomos. 
● O APC/C catalisa a ubiquitinização e a destruição da ​securina ​(que protege as 
ligações proteicas que mantêm as cromátides-irmãs unidas durante a mitose) e as 
ciclinas: ​S-ciclinas e M-ciclinas, A destruição dessas ciclinas ​inativa a maioria das 
Cdks da célula. 
● O sistema de controle do ciclo celular também utiliza outra ubiquitina-ligase chamada 
SCF responsável pelo controle da ativação de S-Cdks e replicação de DNA. SCF é 
também responsável pela destruição das ciclinas G1/S na fase S inicial. 
● A atividade de SCF depende das subunidades ligadas ao substrato chamadas proteínas 
F-box. Contudo, diferentemente da atividade do APC/C, ​a atividade da SCF é 
constante durante o ciclo celular 
 
O CONTROLE DO CICLO CELULAR TAMBÉM DEPENDE DE REGULAÇÃO 
TRANSCRICIONAL 
● Nos ciclos celulares simples de embriões precoces de animais ​a transcrição de 
genes não ocorre. O controle do ciclo celular depende exclusivamente de 
mecanismos pós--transcricionais que envolvem a regulação de Cdks e 
ubiquitinas-ligase e de suas proteínas-alvo 
● Células mais complexas podem se valer desse mecanismo para regular o ciclo, através 
da transcrição ou não de ciclina por exemplo 
 
O SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR FUNCIONA COMO UMA REDE 
DE INTERRUPTORES BIOQUÍMICOS 
● Proteínas funcionalmente ligadas 
● Rede autônoma 
● Cada um desses interruptores desencadeia um evento específico do ciclo celular