Doenças neuromusculares

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Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1 , 2002 S89
ARTIGO DE REVISÃO
S89
0021-7557/02/78-Supl.1/S89
Jornal de Pediatria
Copyright © 2002 by Sociedade Brasileira de Pediatria
Resumo
Objetivo: apresentar os dados essenciais para o diagnóstico
diferencial entre as principais doenças neuromusculares, denomina-
ção genérica sob a qual agrupam-se diferentes afecções, decorrentes
do acometimento primário da unidade motora (motoneurônio medu-
lar, raiz nervosa, nervo periférico, junção mioneural e músculo).
Fontes dos dados: os aspectos clínicos fundamentais para
estabelecer o diagnóstico diferencial entre as diferentes doenças
neuromusculares, bem como entre estas e as causas de hipotonia
muscular secundária ao comprometimento do sistema nervoso cen-
tral ou a doenças sistêmicas não-neurológicas, são enfatizados, com
base na experiência clínica vinda do atendimento a crianças com
doenças neuromusculares durante os últimos 12 anos, no ambulató-
rio de doenças neuromusculares do Hospital das Clínicas da Facul-
dade de Medicina, da Universidade de São Paulo. A revisão biblio-
gráfica foi efetuada através do Medline e do periódico Neuromuscu-
lar Disorders, publicação oficial da World Muscle Society.
Síntese dos dados: nas crianças, a maior parte destas afecções
é geneticamente determinada, sendo as mais comuns a distrofia
muscular progressiva ligada ao sexo, de Duchenne, a amiotrofia
espinal infantil, a distrofia muscular congênita, a distrofia miotônica
de Steinert, e as miopatias congênitas, estruturais e não estruturais.
Polineuropatias hereditárias, síndrome miastênica congênita e mio-
patias metabólicas são menos comuns, porém mostram correlação
geno-fenotípica cada vez mais precisa.
Conclusões: na década passada, inúmeros avanços da genética
molecular facilitaram imensamente o diagnóstico e o aconselhamen-
to genético das doenças neuromusculares mais comuns das crianças,
inclusive possibilitando diagnóstico fetal e, adicionalmente, vieram
permitir melhor caracterização fenotípica e classificação mais obje-
tiva.
J Pediatr (Rio J) 2002; 78 (Supl.1): S89-S103: doenças neuro-
musculares em crianças, amiotrofia espinal infantil, síndrome mias-
tênica congênita, distrofias musculares, miopatias congênitas, mio-
patias metabólicas.
Abstract
Objective: to discuss the most important aspects for the
performance of a differential diagnosis among the main
neuromuscular disorders in children, which include diseases affecting
the motor unity, i.e. spinal motor neurons, peripheral nerves,
neuromuscular junction and muscular fibers.
Sources: the review of the clinical aspects that should be
considered for a prompt differential diagnosis among several
neuromuscular disorders as well as between those and the main
causes of secondary muscular hypotonia due to central nervous
system or systemic disturbances is based on the clinical experience
acquired along the last 12 years in following-up children with
Neuromuscular Disorders attended at the outpatient Service of
Neuromuscular Disorders at the Hospital das Clínicas da Faculdade
de Medicina da Universidade de São Paulo. In addition, it is based
on Medline and on the review of the most recent numbers of
Neuromuscular Disorders, the official journal of the World Muscle
Society.
Summary of the findings: most of neuromuscular disorders are
genetic conditions in children and the most common of them are X-
linked Progressive Muscular Dystrophy of Duchenne, Spinal
Muscular Atrophy, Congenital Muscular Dystrophy, Myotonic
Dystrophy and Congenital Myopathies.
Conclusions: due to the phenomenal development in human
molecular genetics the pathogenesis of several neuromuscular
disorders in children has been clarified over the last decade. Nowadays
many new diagnostic methods, including techniques of fetal diagnosis,
and a more objective genotype-phenotype correlation as well as
classification are available.
J Pediatr (Rio J) 2002; 78 (Supl.1): S89-S103: neuromuscular
disorders of children, spinal muscular atrophy, congenital myastenic
syndromes, muscular dystrophy, congenital myopathies, metabolic
myopathies.
Doenças neuromusculares
Neuromuscular disorders
Umbertina C. Reed*
* Professora Associada do Departamento de Neurologia e Chefe da Disciplina de Neurologia Infantil da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
S90 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002
Introdução
Sob a denominação genérica de doenças neuromuscu-
lares, agrupam-se diferentes afecções decorrentes do aco-
metimento primário da unidade motora, composta pelo
motoneurônio medular, raiz nervosa, nervo periférico,
junção mioneural e músculo. Nas crianças, a maior parte
destas afecções é geneticamente determinada, sendo as
doenças neuromusculares adquiridas bem mais raras do
que em adultos. Na década passada, inúmeros avanços na
área da genética molecular vieram facilitar o diagnóstico
e o aconselhamento genético, inclusive possibilitando
técnicas de diagnóstico fetal. Espera-se que tais avanços
contribuam para o advento de técnicas de terapia gênica,
aparentemente a única perspectiva de tratamento para boa
parte das doenças neuromusculares hereditárias da infân-
cia, que até o presente momento vêm sendo tratadas apenas
com métodos paliativos de reabilitação motora e cirurgias
ortopédicas corretivas das retrações fibrotendíneas e defor-
midades esqueléticas.
Embora a classificação das doenças neuromuscula-
res de acordo com as diferentes topografias dentro da
unidade motora seja pouco utilizada do ponto de vista
prático, ela constitui uma forma didática de descrevê-
las (Tabelas 1 e 2).
Quadro clínico
A idade e o modo de instalação das manifestações
clínicas são fatores importantes na avaliação do diagnós-
tico diferencial entre as doenças neuromusculares das
crianças.
No recém-nascido (RN) e no lactente observa-se essen-
cialmente a síndrome da criança hipotônica, que compre-
ende dois grupos semiológicos1: o grupo paralítico, decor-
rente do acometimento primário da unidade motora (doen-
ças neuromusculares), e o grupo não-paralítico, decorren-
te de afecções do sistema nervoso central (SNC) ou de
causas sistêmicas não-neurológicas. No grupo paralítico, a
hipotonia muscular associa-se a déficit motor e a hipo ou
arreflexia dos reflexos profundos e arcaicos, geralmente
estando normal o grau de alerta. No grupo não-paralítico,
observa-se freqüentemente grau de alerta precário, respos-
ta pobre a estímulos auditivos e visuais, sucção e deglutição
não coordenadas, distúrbios metabólicos, crises epilépti-
cas ou, ainda, antecedentes pré e perinatais que sugerem
sofrimento cerebral.
No recém-nascido (RN) com hipotonia muscular do
grupo paralítico, ou seja, com doença neuromuscular, a
hipotonia é particularmente valorizada, já que, em con-
traste com a hipertonia fisiológica em semiflexão do RN
saudável, transmite a impressão de um bebê gravemente
comprometido; entretanto, no lactente, em virtude da
ocorrência de hipotonia fisiológica no segundo e terceiro
trimestres de vida, o retardo ou a não-aquisição das etapas
do desenvolvimento motor constitui o aspecto mais valori-
zável, sendo a falta de resistência à movimentação passiva
e ao balanço passivo dos membros, a principal caracterís-
tica semiológica que traduz a hipotonia nesta fase etária
(Figura 1a). Dependendo do tipo de doença neuromuscu-
lar, alguns RNs e lactentes gravemente comprometidos
manifestam dificuldade para sugar e deglutir, bem como
insuficiência respiratória (Tabela 3, Figura 1b).
Tabela 1 - Doenças neuromusculares
Acometimento do neurônio motor periférico
Causa genética: amiotrofia espinal infantil (tipos I, II, III)
Causa adquirida: enteroviroses, principalmente poliomielite
Acometimento de raízes e nervos periféricos
Causa genética: polineuropatias hereditárias sensitivo-motoras (vá-
rias), principalmente Charcot-Marie Toothtipo I e Déjerine-
Sottas (tipo III)
Causa adquirida: várias, principalmente síndrome de Guillain-Barré
Acometimento da junção mioneural
Causa genética: síndrome miastênica congênita
Causa adquirida: miastenia grave e botulismo
Acometimento da fibra muscular: miopatias
Causa genética: distrofia muscular congênita (diversos subtipos),
distrofia muscular progressiva (diversos subtipos, principalmen-
te distrofia muscular ligada ao sexo de Duchenne ou Becker),
distrofia miotônica (doença de Steinert), miopatias congênitas
(diversos subtipos), miopatias metabólicas (diversos subtipos)
Causa adquirida: miosites de diferentes tipos, principalmente poli-
dermatomiosite
Tabela 2 - Doenças neuromusculares – miopatias genetica-
mente determinadas
Distrofia muscular congênita (DMC)
Distrofia muscular progressiva (DMP)
DMP ligada ao sexo, formas de Duchenne, de Becker e de
Emery-Dreyfuss
DMP tipo cinturas, formas LGMD 1 (autossômicas dominantes)
e LGMD2 (autossômicas recessivas)
DMP fascio-escápulo-umeral (formas infantil e clássica)
Distrofia miotônica (formas congênita e infantil)
Miopatias congênitas
Central core
Nemalínica
Miotubular
Desproporção congênita de fibras
Miopatia com alterações mínimas
Outras
Miopatias metabólicas
Mitocondriopatias
Distúrbios da beta-oxidação
Glicogenoses
Canalopatias
Doenças neuromusculares - Reed UC
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Na criança maior com doença neuromuscular, é pecu-
liar a manifestação da síndrome de cinturas, que consiste
de déficit motor e hipotrofia de predomínio proximal na
cintura escapular e pélvica (Figura 2a), embora mais
raramente o déficit possa ocorrer com predomínio distal ou
de forma difusa (Figura 2b). Nas crianças deambulantes,
nas fases iniciais dos processos distróficos é comumente
referida, além de quedas freqüentes e dificuldade para
correr e subir escadas, a alteração da marcha, que se
acompanha de báscula da bacia. O comprometimento
preferencialmente proximal afetando a musculatura das
coxas, da bacia e da coluna acarreta acentuação da lordose
lombar e o característico sinal do levantar miopático (sinal
de Gowers), que consiste de levantar-se do chão fixando
cada segmento dos membros em extensão, como se a
criança estivesse ascendendo sobre si mesma. Na cintura
escapular, o comprometimento da musculatura proximal
se traduz pelo sinal da escápula alada, em que, ao erguer
os braços, as escápulas se afastam da parede posterior do
tórax e se elevam, tornando-se salientes (Figura 2 a, b).
Dependendo da época de instalação da sintomatologia e do
grau de progressão da doença, o déficit motor e a atrofia
muscular acompanham-se de retrações fibrotendíneas e de
deformidades esqueléticas (Figura 3a). Atrofia muscular
acometendo preferencialmente os segmentos distais dos
membros e acompanhando-se de deformidades dos pés
(eqüino e varo) evocam o diagnóstico de polineuropatia
Figura 1 - Aspectos semiológicos das doenças neuromusculares em lactentes e crianças
pequenas: a) DMC, criança de 12 meses de idade com hipotonia e fraqueza
muscular: falta de resistência à movimentação passiva e grave retardo do
desenvolvimento motor, com ausência de sustento cefálico; b) AEI tipo I
(doença de Werdnig Hoffmann): fenótipo gravíssimo, criança não chega a
sentar, comprometimento facial (boca em carpa) e deformidade torácica
Tabela 3 - Aspectos clínicos das doenças neuromusculares:
grau de acometimento do RN e lactente hipotônico
Acometimento grave com freqüente dificuldade de sucção e
respiratória
AEI-I (Werdnig-Hoffmann)
PHSM III (congênita grave)
Miastenia grave neonatal e síndrome miastênica congênita
DMC (formas cérebro-oculares e merosina-negativa)
Distrofia fácio-escápulo-umeral (forma infantil)
Distrofia miotônica congênita
Miopatia miotubular ligada ao X
Miopatia nemalínica neonatal
Mitocondriopatias, glicogenose tipo II (Pompe)
Acometimento moderado com retardo do desenvolvimento motor
e graus variáveis de fraqueza e atrofia muscular
PHSM III (infantil)
DMC merosina-positiva
Miopatias congênitas: miotubular, nemalínica, desproporção
congênita de fibras
Mitocondriopatias
Acometimento leve, compatível com atividade praticamente
normal
AEI-III
Síndrome miastênica congênita
Miopatias congênitas em geral: central core, miotubular,
desproporção congênita de fibras e outras
Mitocondriopatias, distúrbios da beta-oxidação, glicogenoses
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hereditária sensitivo-motora. Existem outras manifesta-
ções que, em qualquer idade, são altamente sugestivas de
doença neuromuscular, e constituem dados semiológicos
importantes para o diagnóstico diferencial, entre estas
(Tabela 4): dismorfismo facial (Figura 4) e palato em
ogiva, comprometimento da musculatura facial e ocular,
Figura 2 - Aspectos semiológicos das doenças neuromusculares em crianças maiores: a)
paciente com DMP tipo Duchenne: padrão miopático típico com atrofia de
predomínio proximal, acentuação de lordose lombar, hipertrofia de panturri-
lhas e retrações fibrotendíneas dos tendões de Aquiles; b) miopatia congê-
nita: padrão de hipotrofia difusa acentuada e escápula alada
Figura 3 - Aspectos semiológicos das doenças neuromusculares em crianças
maiores: a) AEI tipo II, forma intermediária (fenótipo grave, criança
consegue sentar, mas não desenvolve a marcha): atrofia muscular
progressiva e retrações fibrotendíneas difusas; b) AEI tipo III (fenó-
tipo variável, em geral leve ou moderado, criança desenvolve a
marcha): atrofia muscular discreta, pouca limitação na vida diária
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útero, que ocasionalmente é relatada retrospectivamente
pela mãe, sob forma de diminuição dos movimentos fetais.
Outro aspecto que traduz diminuição da mobilidade intra-
uterina e que pode ser encontrado principalmente nas
miopatias congênitas é a luxação da articulação coxofemu-
ral, já que a cavidade do acetábulo é moldada através de
forças decorrentes da contração muscular intra-útero. Nos
casos mais graves, é também observado polihidrâmnio,
que depende da dificuldade do feto para deglutir o líquido
amniótico.
Os modos de instalação e evolução também ajudam a
evocar determinadas doenças neuromusculares (Tabela 4).
Curso flutuante com piora da fraqueza no decorrer do dia
ou após um período de maior atividade sugere fenômeno
miastênico, característico das afecções da junção mioneu-
ral; evolução em surtos, desencadeados por infecções,
atividade física, tipo de alimentação, stress e medicamen-
tos, sugere diferentes tipos de miopatias metabólicas, tais
como mitocondriopatias, distúrbios da beta-oxidação, gli-
cogenoses, paralisias periódicas (canalopatias). Ainda nas
miopatias metabólicas, é relativamente comum a queixa de
fadiga fácil, dores musculares e, eventualmente, cãibras.
Em casos particulares, o surto pode culminar na grave
ocorrência de mioglobinúria.
Já um modo de instalação agudo ou subagudo, de
caráter ascendente ou, ao contrário, acometendo preferen-
cialmente a musculatura cervical e bulbar, eventualmente
associado a uma história de infecção prévia ou a alterações
cutâneas de caráter eritematoso, são dados indicativos das
principais doenças neuromusculares adquiridas, respecti-
vamente polirradiculoneurite desmielinizante aguda (Gui-
Tabela 4 - Aspectos clínicos e evolutivos sugestivos das doen-
ças neuromusculares
Acometimento facial e/ou dismorfismo
AEI-I
Miastenia grave e síndrome miastênica congênita
DMC merosina-negativa
Distrofia miotônica congênita
Distrofia fácio-escápulo-umeral (forma infantil)
Miopatias congênita: nemalínica, miotubular, desproporção
congênita de fibras
Alterações da motricidade ocular, sobretudo ptose palpebral
Miastenia grave e síndrome miastênica congênita
Miopatia congênita miotubularDesproporção congênita de fibras
Distrofia miotônica congênita
Mitocondriopatias
Artrogripose ou retrações fibrotendíneas precoces
DMC
Distrofia miotônica congênita
AEI-I
PHSM III (congênita grave e infantil)
Desproporção congênita de fibras
Acometimento associado do sistema nervoso central (deficiência
mental, epilepsia, alterações de neuroimagem)
DMP ligada ao sexo
DMC
Distrofia miotônica congênita
Mitocondriopatias e distúrbios da ß-oxidação
Glicogenose tipo II (Pompe)
Miopatias congênitas (miotubular)
Acometimento sistêmico (cardíaco, visceral, endócrino e outros)
Miopatias metabólicas: glicogenoses, mitocondriopatias, distúrbios
da ß-oxidação
Distrofia miotônica
Somente cardíaco: DMP em geral, particularmente as formas
ligadas ao sexo
Curso flutuante ou evolução em surtos desencadeados por
infecções, atividade física, tipo de alimentação, stress,
medicamentos
Miastenia grave e síndrome miastênica congênita
Miopatias metabólicas em geral: mitocondriopatias, distúrbios da
ß-oxidação, glicogenoses, paralisias periódicas/canalopatias
Fenótipo variável que admite múltiplos graus de fraqueza
muscular, atrofia e retrações fibrotendíneas, em geral compatíveis
com marcha independente
AEI-III
PHSM-I (Charcot-Marie-Tooth)
Miastenia grave
DMC merosina-positiva
Miopatias congênitas (nemalínica, miotubular, desproporção
congênita de fibras), Miopatias metabólicas (mitocondriopatias,
distúrbios da ß-oxidação, glicogenoses, paralisias periódicas/
canalopatias)
sobretudo ptose palpebral e a rara ocorrência de artrogri-
pose múltipla congênita, evidenciada já ao nascimento.
Esta, embora possa ocorrer também em doenças cerebrais
e não-neurológicas, é mais comum, ou melhor, menos rara,
nas doenças neuromusculares e traduz imobilidade intra-
Figura 4 - Aspectos semiológicos das
doenças neuromusculares
em crianças - DMC merosi-
na-negativa: debilidade e
dismorfismo facial
Doenças neuromusculares - Reed UC
S94 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002
llain-Barré) e polidermatomiosite. Ainda na oportunidade
de uma instalação aguda ou subaguda, fatores ambientais
relevantes (exposição a agentes tóxicos, picadas de insetos,
intoxicações alimentares e outros) sugerem a hipótese de
polineuropatias adquiridas e, excepcionalmente em nosso
meio, de botulismo.
Finalmente, determinados sinais semiológicos, tais
como fasciculações em pacientes com amiotrofia espinal
infantil, e fenômeno miotônico em algumas canalopatias e,
classicamente, na distrofia miotônica (Doença de Steinert)
são praticamente específicos das afecções supracitadas. As
fasciculações são contrações involuntárias das fibras mus-
culares de unidades motoras denervadas e podem ser
verificadas espontaneamente ou provocadas pela percus-
são muscular, sobretudo na musculatura da língua e peito-
ral. Freqüentemente, se acompanham de polimioclonias
das porções distais dos membros, visíveis na hiperextensão
dos dedos. O fenômeno miotônico é caracterizado pela
ausência de relaxamento após a contração voluntária mus-
cular e pode ser verificado no aperto de mãos, percutindo
a língua ou a eminência tênar, ou quando o paciente, ao
espirrar, não consegue reabrir os olhos.
Ainda na avaliação da criança com doença neuromus-
cular, é preciso estar atento à possível associação com
alterações ora sistêmicas, sobretudo hepáticas ou cardía-
cas, ora metabólicas, principalmente acidose láctica, e
ainda com manifestações clínicas ou neurorradiológicas
de alterações do SNC (Tabela 4). Tais associações sugerem
fortemente diferentes tipos de miopatias metabólicas (dis-
túrbios da beta-oxidação, glicogenoses, mitocondriopati-
as), sendo que o acometimento do SNC pode também ser
observado em alguns subtipos de distrofia muscular congê-
nita e na distrofia miotônica (doença de Steinert), a qual
também pode estar associada a um amplo espectro de
alterações sistêmicas. Entre as entidades que compõem o
leque da distrofia muscular progressiva (DMP), em geral
o quadro é muscular puro, ocasionalmente acompanhado
de acometimento cardíaco, exceto na forma mais comum
e mais grave de DMP da infância, que é a forma ligada ao
sexo, de Duchenne ou Becker, que, freqüentemente, pode
evoluir com deficiência mental e alterações cardíacas.
Ao tentar estabelecer o diagnóstico diferencial das
doenças neuromusculares das crianças, vale ainda lembrar
que a maioria destas entidades pode exibir curso clínico
altamente variável quanto ao espectro de gravidade, embo-
ra na mesma família em geral, porém não exclusivamente,
se mantenha o mesmo fenótipo (Tabela 4). Exemplos de
doenças neuromusculares com fenótipo altamente variável
são a amiotrofia espinal infantil tipo III, a doença de
Charcot-Marie-Tooth tipo I, a síndrome miastênica congê-
nita, a distrofia muscular congênita merosina-positiva, a
DMP tipo fácio-escápulo-umeral, algumas miopatias con-
gênitas (nemalínica, miotubular, desproporção congênita
de fibras) e, ainda, a maioria das mitocondriopatias e
distúrbios da beta-oxidação.
Diagnóstico
As causas neuromusculares de hipotonia são classica-
mente avaliadas através da determinação das enzimas
musculares, principalmente creatinofosfoquinase (CPK),
da eletromiografia (EMG) e da biópsia muscular, ou ainda
através de marcadores moleculares (Tabela 5).
Na investigação das doenças neuromusculares, os va-
lores dos níveis de CPK podem ajudar a diferenciar o
comprometimento muscular primário, ou miopático, do
secundário, ou neurogênico por acometimento do neurô-
nio motor periférico (Tabela 5). Aumento importante do
nível sérico de CPK no RN é muito sugestivo da distrofia
muscular congênita, em suas diferentes formas, puramente
musculares ou associadas a comprometimento do SNC e
ocular, e, particularmente, da forma merosina-negativa.
Mais raramente, pode ser observado na distrofia miotônica
congênita; nos lactentes e crianças maiores, além da
distrofia muscular congênita e, classicamente, das miopa-
tias inflamatórias e dos estágios pré-clínicos das DMP, os
aumentos enzimáticos podem estar associados à miopatia
congênita, com desproporção das fibras, e à forma infantil
da distrofia miotônica. Em meninos com DMP de Duchen-
ne, que comumente são levados à consulta a partir dos três
anos de idade, por apresentarem quedas freqüentes, difi-
culdade para correr e subir escadas, bem como o peculiar
levantar miopático, os níveis elevadíssimos de CPK, da
Tabela 5 - Doenças neuromusculares. Métodos diagnósticos
Enzimas musculares Ł Aumento de CPK
DMP em geral, particularmente formas ligadas ao sexo
DMC, particularmente merosina-negativa
Distrofia miotônica
Miopatia congênita tipo desproporção congênita de fibras
Miopatias inflamatórias (polidermatomiosites)
Eletromiografia com achados específicos:
AEI
Polineuropatias em geral
Miastenia grave e síndrome miastênica congênita
Miopatias em geral, particularmente síndromes miotônicas
Biópsia muscular com achados específicos:
Microscopia óptica
Miopatias congênitas estruturais (central core, nemalínica,
miotubular)
Glicogenoses
Miopatias inflamatórias (polidermatomiosites)
Ocasionalmente: distúrbios da ß-oxidação (acúmulo de lípides);
mitocondriopatias (ragged red fibers)
Imunohistoquímica
DMP ligada ao sexo de Duchenne e Becker (distrofina)
DMC (merosina)
DMP tipo cinturas em geral (sarcoglicanopatias e outras)
Microscopia eletrônica
Miopatias congênitas estruturais
Mitocondriopatias
Doenças neuromusculares - Reed UC
Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1 , 2002 S95
ordem de 10.000U/L ou mais, constituem dado altamente
sugestivo do diagnóstico e indicação formal de estudo
genético do DNA, dispensando a EMG e, nesta primeira
etapa, também a biópsia muscular.
A EMG, cujo tipo de traçado eletrográfico permite
distinguir se o acometimento é de neurônio motor, de
raízes ou nervos periféricos, de junção mioneural ou da
fibra muscular, é indispensávelpara o diagnóstico imedi-
ato da amiotrofia espinal infantil, já que a identificação das
eventuais deleções do DNA em 5q pode ser demorada ou
inacessível em determinados centros. Também os raros
casos de polineuropatias hereditárias sensitivo-motoras e
síndromes miastênicas são facilmente diagnosticadas atra-
vés da EMG. Nos casos de doença muscular, a EMG é
particularmente útil nos pacientes com acometimento muito
leve, nos quais se está em dúvida quanto a indicar a biópsia
ou a acompanhar sua evolução por mais tempo, e naquelas
crianças já deambulantes, com síndrome de cinturas, nas
quais não se consegue precisar a idade de início da sinto-
matologia, e deve ser estabelecido o diferencial entre
miopatia e amiotrofia espinal infantil tipo III.
A biópsia muscular (Tabela 5) por microscopia óptica,
complementada pela microscopia eletrônica, é particular-
mente importante para o diagnóstico das diferentes formas
de miopatias congênitas com anormalidades estruturais,
bem como das glicogenoses. Boa parte das mitocondriopa-
tias não apresenta achados específicos à biópsia muscular;
porém, algumas, caracteristicamente aquelas dependentes
de mutações do DNA mitocondrial, mostram, já na micros-
copia óptica (coloração Gomori modificado), as peculiares
ragged red fibers, raras nos defeitos do DNA nuclear, ou
ainda, na microscopia eletrônica, proliferação anormal e
alteração morfológica das mitocôndrias. Em parte das
mitocondriopatias por defeitos do transporte do substrato
(ciclo da carnitina) e da utilização do substrato (ß-oxidação
dos ácidos graxos) pode ser evidenciado acúmulo de lípi-
des. Em algumas mitocondriopatias com deficiência dos
complexos da cadeia respiratória, é possível analisar o
defeito bioquímico enzimático por técnicas histoquímicas.
Nas crianças com distrofia muscular congênita, DMP
e distrofia miotônica congênita, a biópsia muscular mostra
aspectos distróficos que, apesar de inespecíficos, pois
denotam apenas afecção muscular primária, sugerem o
diagnóstico; por imunohistoquímica avalia-se qualitativa-
mente a proteína merosina (laminina α2) nos diferentes
tipos de distrofia muscular congênita, a proteína distrofina
quando há suspeita de DMP ligada ao sexo, e numerosas
proteínas específicas das síndromes de cinturas, sobretudo
sarcoglicanas. A análise quantitativa destas mesmas pro-
teínas pode ser efetuada por técnicas de Western Blot.
Nas miopatias em que existem diferentes tipos de
comprometimento associado do SNC, particularmente em
algumas mitocondriopatias, em algumas formas de distro-
fia muscular congênita, e na distrofia miotônica congênita,
a ressonância nuclear magnética do crânio pode mostrar
alterações sugestivas destas patologias, respectivamente,
alterações dos núcleos da base e do tronco cerebral, em
algumas mitocondriopatias, alterações da substância bran-
ca, malformações corticais e atrofia cerebelar, em alguns
subtipos de distrofia muscular congênita e áreas inespecí-
ficas de hipersinal em T2, provavelmente correspondentes
à gliose, na distrofia miotônica.
Quando há dados indicativos de miopatia metabólica,
particularmente mitocondriopatia com defeitos do meta-
bolismo do piruvato, do ciclo de Krebs ou da cadeia
respiratória, exames laboratoriais para dosagem de lacta-
to, piruvato, alanina e corpos cetônicos no sangue, LCR e
urina, bem como determinação de eletrólitos, gasometria e
do perfil de ß-oxidação dos ácidos graxos devem ser
solicitados para auxiliar no diagnóstico diferencial.
O diagnóstico diferencial das doenças musculares in-
clui ainda a avaliação cardiológica, visto que, além da
DMP ligada ao sexo, de Duchenne e Becker, algumas das
mitocondriopatias, glicogenoses, miopatias congênitas com
anormalidades estruturais e distrofia miotônica podem
manifestar miocardiopatia.
Finalmente, estudos de genética molecular, aplicáveis
nos centros especializados, são essenciais para a confirma-
ção diagnóstica da maioria dos casos de amiotrofia espinal
infantil, das formas de DMP ligadas ao sexo, da DMP
fácio-escápulo-umeral e da distrofia miotônica (Steinert)
(Tabela 6). Embora não de domínio universal como nas
doenças anteriores, testes de genética molecular podem ser
efetuados para auxiliar na classificação das diferentes
formas de distrofia muscular congênita, DMP tipo cintu-
ras, miopatia nemalínica, miopatias mitocondriais e poli-
neuropatias hereditárias sensitivo-motoras. Entretanto,
nas diferentes formas de distrofia muscular congênita,
apesar de possível, a identificação de deleções em locus
específicos (6q para a forma merosina-negativa, 9q para a
forma Fukuyama, 1q para o tipo finlandês, e outros) não é
imprescindível para a confirmação do diagnóstico, que
pode ser efetuado com base em achados específicos clíni-
cos, neurorradiológicos e imunohistoquímicos.
Tabela 6 - Doenças neuromusculares. Métodos diagnósticos:
genética molecular
Amiotrofia espinal infantil: deleção dos exons 7 e 8 (gene SMN)
no locus 5q11-q13 (mecanismo de dosagem gênica)
Distrofia miotônica congênita: expansão da repetição do
trinucleotídeo CTG no locus 19q13.3
Distrofia fácio-escápulo-umeral: deleção de repetições de 3.3 kb
em seqüência no locus 4q35
Encefalomiopatias mitocondriais: análise de pontos de mutação
específicos
Polineuropatias hereditárias sensitivo-motoras: diferentes tipos
de mutações no locus 17p11.2-12, proteína 22 da mielina
periférica e 1q22-23, proteína zero da mielina (mecanismo de
dosagem gênica)
Doenças neuromusculares - Reed UC
S96 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002
Embora o espaço disponível para este tipo de revisão
não comporte uma descrição detalhada de cada doença
neuromuscular, apresentaremos resumidamente alguns
dados essenciais para o reconhecimento das que ocorrem
mais comumente em nosso meio.
Amiotrofia espinal infantil (AEI)
É uma doença degenerativa dos motoneurônios do
corno anterior da medula espinal e dos núcleos motores de
alguns nervos cranianos, de herança quase que exclusiva-
mente autossômica recessiva. Após a DMP ligada ao sexo,
de Duchenne, é a segunda forma mais freqüente de doença
neuromuscular da infância, com incidência de 1:25.000 a
1:20.000 nascimentos1-5. A classificação da AEI depende
fundamentalmente da idade de início e do grau de compro-
metimento motor. Em crianças, há três formas clínicas
fundamentais (Figuras 1b; 3a,b):
– AEI tipo I (grave): início até os 6 meses de vida. Os
pacientes não sentam sem apoio, geralmente ocorrendo
óbito antes dos dois anos de idade, por intercorrências
respiratórias;
– AEI tipo II (intermediária): início antes dos 18 meses
de vida. Os pacientes conseguem sentar sem apoio,
porém não adquirem a posição ortostática e não deam-
bulam, apresentando grave quadro amiotrófico e defor-
midades esqueléticas;
– AEI tipo III (benigna): início após os 18 meses de idade.
Os pacientes adquirem a posição ortostática e deambu-
lam com limitação motora variável.
A partir de 1990, estudos de genética molecular mape-
aram o locus da doença em 5q11.2-13.36 e associaram o
gene Survival Motor Neuron (SMN) ao mecanismo que
origina a degeneração dos motoneurônios. Embora a pro-
teína correspondente ainda não esteja totalmente identifi-
cada, sugere-se que seu nível dependa do número de cópias
do gene SMN2, sendo a gravidade clínica inversamente
proporcional à quantidade de proteína expressa7-10. Como
o índice de deleções no gene SMN é alto, os estudos
moleculares propiciam não só o diagnóstico, antes baseado
na EMG, como o diagnóstico fetal.
Na AEI tipo I, doença de Werdnig-Hoffman, todos os
músculos são acometidos pela atrofia neurogênica ou
secundária, sendo poupados diafragma, músculos das ex-
tremidades e músculos oculares. Em 30% dos casos, en-
contram-se fasciculações. A fraqueza muscular é de predo-
mínio proximal e há rápida instalação de deformidade
torácica e contraturas musculares. Em geral, ocorreóbito
nos primeiros 24 meses de vida, por infecção respiratória
associada à paralisia dos músculos intercostais ou bulba-
res, a não ser que estejam disponíveis recursos de terapia
intensiva em domicílio.
Já no tipo II, com início da hipotonia e da debilidade
muscular nos membros inferiores entre seis e doze meses
de idade, a criança conserva a habilidade para sentar-se,
embora não chegue a andar. O comprometimento inicial-
mente moderado dos membros superiores e dos músculos
intercostais agrava-se lentamente, ao longo dos anos,
sendo que contraturas musculares e deformidades esquelé-
ticas aparecem tardiamente, perto da adolescência. Podem
ocorrer atrofia e fasciculações da língua. Nesta forma,
assim como na forma III, é comum a observação de tremor
irregular (minipolimioclonias), mais facilmente evidenci-
ado na hiperextensão das mãos e dos dedos. Na segunda
década, a progressão se acelera e o quadro torna-se alta-
mente limitante, com risco letal.
A forma clínica tipo III, mais benigna, é de caráter
nitidamente proximal, com acometimento lento da cintura
pélvica e, posteriormente, da cintura escapular, confun-
dindo-se com algumas formas de DMP, embora com
menor gravidade, particularmente na eventual presença de
pseudo-hipertrofia muscular e CPK levemente aumentada.
Outros pacientes não apresentam este caráter pseudomio-
pático, evoluindo, sobretudo, com atrofia generalizada. A
doença pode progredir rapidamente durante a adolescên-
cia, levando à invalidez na segunda década, enquanto
outras vezes se limita a um discreto comprometimento da
musculatura proximal dos membros, compatível com vida
praticamente normal (Figura 3b).
Além destas principais variantes clínicas definidas,
existem formas não-classificáveis, com diferentes graus de
gravidade, supondo-se que quanto mais tardio o início do
quadro, tanto menor a extensão das paralisias. Além do
início precoce, o comprometimento da musculatura respi-
ratória e bulbar é indicativo de mau prognóstico.
Polineuropatias hereditárias sensitivo-motoras (PHSM)
Entre as inúmeras formas de PHSM, poucas são carac-
terísticas da infância.
A PHSM I, forma desmielinizante da doença de Char-
cot Marie Tooth, manifesta-se na criança a partir dos três
anos, através de comprometimento tibial anterior lenta-
mente progressivo, que leva ao peculiar aspecto de pé caído
e à marcha escarvante. Gradativamente, instala-se atrofia
de predomínio distal, importante deformidade dos pés
bilateralmente e, mais tardiamente, fraqueza dos músculos
das mãos.
A PHSM tipo III, Doença de Déjerine-Sottas, abrange
uma rara forma congênita grave, com hipotonia proemi-
nente desde o nascimento, dificuldade alimentar e respira-
tória, bem como, eventualmente, artrogripose, e a forma
infantil clássica, que se inicia antes dos dois anos de idade
e cursa com retardo do desenvolvimento motor moderado,
nunca configurando grave padrão da forma congênita,
com invalidez acentuada quando a criança sobrevive.
Análises de genética molecular nestas polineuropati-
as11-13 com diferentes tipos de herança evidenciaram
alterações na função de duas proteínas implicadas no
metabolismo da mielina, que são a proteína 22 da mielina
Doenças neuromusculares - Reed UC
Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1 , 2002 S97
periférica (PMP22), ligada ao locus 17p11.2-12, e a prote-
ína zero da mielina (P0), ligada ao locus 1q22-23. Múlti-
plos tipos de mutações nestes dois locus associam-se, por
mecanismo de dosagem gênica, a diferentes efeitos quanto
à gravidade fenotípica, sendo que a forma Déjerine-Sottas,
mais grave e própria das crianças, pode ser dependente de
mutações em ambos os genes.
Nas PHSM, a EMG é exame essencial para detectar a
característica diminuição da velocidade de condução, sen-
do que, na atualidade, com a ajuda dos testes moleculares,
a biópsia de nervo periférico é freqüentemente dispensá-
vel.
Entre as polineuropatias adquiridas12, a polineuropa-
tia aguda desmielinizante inflamatória, ou Síndrome de
Guillain-Barré, é uma afecção de natureza auto-imune,
cujo diagnóstico é relativamente comum na criança acima
de 2-3 anos (1,5 a 2/10.000) e deve ser lembrado quando
ocorre instalação aguda ou subaguda de paralisia de cará-
ter ascendente, freqüentemente precedida por infecção
respiratória ou gastrintestinal, e acompanhada de intensa
dor, que pode impedir o manuseio e a deambulação da
criança. Os clássicos achados de celularidade liquórica
normal em presença de hiperproteinorraquia e de acentu-
ada diminuição da velocidade de condução na EMG permi-
tem estabelecer o diagnóstico com relativa facilidade e
introduzir o tratamento, que é variável de acordo com a
intensidade das manifestações clínicas e com o risco
potencial de comprometimento respiratório, podendo ser
necessária plasmaferese ou administração intravenosa de
gamaglobulina.
Eventualmente, a polineuropatia desmielinizante in-
flamatória pode mostrar curso crônico lentamente pro-
gressivo12,14, sem dor e com fraqueza ora de predomínio
distal, ora proximal, essencialmente semelhante ao quadro
das miopatias, porém com arreflexia mais evidente e
generalizada. O diagnóstico diferencial baseia-se na EMG
mostrando diminuição da velocidade de condução, e no
LCR evidenciando dissociação proteíno-citológica. O tra-
tamento é com corticoesteróides ou injeções intravenosas
de gamaglobulina.
Miastenia grave e síndrome miastênica congênita
A miastenia grave adquirida, de natureza auto-imune,
dependente de defeito pós-sináptico da transmissão neu-
romuscular, é mais comum no período puberal, embora
também possa se manifestar no pré-escolar ou em idade
escolar. No RN, ocorre a forma transitória da miastenia
grave ou a síndrome miastênica congênita não auto-imu-
ne, geneticamente determinada, com diferentes subtipos,
que também pode manifestar-se no lactente .
A forma neonatal transitória acomete 10 a 15% dos
RNs filhos de mãe miastênica com forma generalizada. O
início é nas primeiras horas de vida, excepcionalmente até
o terceiro dia, e o RN apresenta choro fraco e comprome-
timento facial ou debilidade generalizada, com dificuldade
respiratória. Ptose palpebral é rara. Esta forma decorre da
passagem de anticorpos anti-receptores colinérgicos da
gestante para o feto, sendo suspeitada quando já houve
irmão com problema semelhante, ou quando a mãe tem
taxa elevada de anticorpos circulantes. O diagnóstico é
estabelecido com o uso de 0,1 ml de Tensilon (brometo de
edrofônio), por via IM ou subcutânea e, se não houver
resposta convincente, emprega-se prostigmina por via IM
(0,05 mg) ou piridostigmina (0,3 mg). O reconhecimento
desta situação deve ser imediato, a fim de prevenir insufi-
ciência respiratória através da administração de drogas
anticolinesterásicas: brometo de piridostigmina (Mesti-
non) por via oral, total por dia de 5 a 25mg em 4 a 5
tomadas, uma hora e meia antes da alimentação, depen-
dendo da resposta individual, ou brometo de neostigmina
(Prostigmina) por via oral, dose total de 5 a 10mg diários.
O tratamento deve ser mantido por precaução até a oitava
semana.
A síndrome miastênica congênita não auto-imune com-
preende diferentes subtipos, que podem se manifestar
desde o nascimento, ou serem identificados no decorrer da
infância15,16. Variados defeitos em nível pré-sináptico,
sináptico ou pós-sináptico resultam em diferentes tipos de
deficiências: dos receptores colinérgicos, da acetilcolines-
terase, ou dos níveis de resposta e afinidade à acetilcolina,
encontrando-se esporadicamente recorrência familiar,
herança autossômica dominante ou herança autossômica
recessiva. Recentemente este campo vem se tornando cada
vez mais complexo, com a identificação em todos os
subtipos de mutações em diversos genes que codificam
tanto alterações estruturais como funcionais da junção
neuromuscular15,16. A maioria dos subtipos de síndrome
miastênica congênita geralmentenão respondem aos anti-
colinesterásicos habituais, caracterizando-se por combi-
nação variável de hipotonia muscular e sinais focais, tais
como ptose palpebral ou choro fraco, por comprometimen-
to da musculatura cervical, facial e bulbar. A enfermidade
pode permanecer localizada ou generalizar-se no decorrer
da infância. Em um dos subtipos, síndrome do canal lento,
cujo curso é flutuante, com exacerbações e remissões como
na forma juvenil, é referida melhora clínica e eletrofisio-
lógica com sulfato de quinidina17.
Na forma juvenil ou auto-imune, é característica a
instalação aguda de fraqueza generalizada, com compro-
metimento bulbar e da musculatura ocular (ptose palpebral
ou oftalmoplegia extrínseca completa). Eventualmente, o
quadro é menos dramático, combinando, de forma variá-
vel, fadiga excessiva em diferentes grupos musculares,
sendo altamente sugestivo o caráter flutuante ao longo do
dia. O diagnóstico pode ser feito através do teste do
brometo de edrofônio, sendo que EMG e dosagem de
anticorpos anti-receptores de acetilcolina não têm a mes-
ma especificidade que nos adultos. O tratamento de esco-
lha é com drogas anticolinesterásicas e, dependendo do
caso, podem ser utilizadas corticoterapia e outras medidas
Doenças neuromusculares - Reed UC
S98 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002
imunossupressoras, gamaglobulina intravenosa e, eventu-
almente, timectomia.
Principais miopatias primárias geneticamente deter-
minadas
Entre as doenças musculares da infância, a mais encon-
trada é a DMP ligada ao sexo, forma de Duchenne, que se
torna evidente e lentamente progressiva a partir dos 4 anos
de idade. Além da DMP de Duchenne, as miopatias
próprias da infância, que cursam com hipotonia muscular
congênita e fraqueza muscular precoce, são a distrofia
muscular congênita, as miopatias congênitas, as miopatias
metabólicas e a forma congênita da distrofia miotônica
(doença de Steinert congênita). Muito raramente outras
DMP, tais como síndromes de cinturas e distrofia fácio-
escápulo-umeral, podem se manifestar em lactentes ou
pré-escolares.
Distrofias musculares
As distrofias musculares são miopatias primárias, ge-
neticamente determinadas, que se caracterizam clinica-
mente por intensa variabilidade do fenótipo e do grau de
gravidade, e anatomopatologicamente pelo encontro de
padrão distrófico inespecífico na fibra muscular. A partir
da década de 90, avanços contínuos na área de imunohis-
toquímica e genética molecular têm permitido sua classi-
ficação de acordo com o defeito molecular12,18,19. A mai-
oria dos defeitos moleculares reconhecidos envolve a fun-
ção do complexo distrofina-glicoproteínas associadas, que
liga o citoesqueleto subsarcolemal com a matriz extracelu-
lar do músculo esquelético, permitindo estabilização e
reforço da membrana da fibra muscular. O déficit parcial
ou total das proteínas distrofina, laminina alfa-2 da matriz
extracelular (merosina) e sarcoglicanas corresponde, res-
pectivamente, às DMP tipo Duchenne e Becker, à forma
mais grave de distrofia muscular congênita clássica e a
uma parte das síndromes de cinturas. Há outras proteínas
implicadas, cujo déficit origina miopatias distróficas não-
habituais em crianças.
Distrofia muscular congênita (DMC)
Trata-se de um grupo heterogêneo de doenças degene-
rativas, primárias e progressivas, do músculo esquelético,
com início intra-útero ou durante o primeiro ano de vida,
assim caracterizadas20: clinicamente, por acentuada hipo-
tonia muscular, fraqueza generalizada com retardo do
desenvolvimento motor, retrações fibrotendíneas intensas
e precoces e, freqüentemente, distúrbios respiratórios e
dificuldade alimentar; histologicamente, por alterações
distróficas dos músculos (intensa variabilidade do calibre
das fibras, proliferação dos tecidos intersticiais, grau vari-
ável de necrose e degeneração das fibras musculares), na
ausência de anormalidades estruturais específicas.
A DMC é uma entidade de herança autossômica reces-
siva ou de ocorrência esporádica, com prevalência de
1:60.000 ao nascimento, e de 1:100.000 na população
geral20,21. Muitos subtipos de DMC já têm locus genético
definido20-24, sendo que, entre as formas de DMC com
merosina normal, a ampla variabilidade clínica provavel-
mente representa entidades geneticamente e bioquimica-
mente distintas, ainda não identificadas20-24.
A classificação atualmente aceita inclui 4 entidades22,23:
DMC clássica ou pura, com inteligência normal e sem
alterações estruturais do SNC, embora 40 a 50% dos casos,
que são merosina-deficiente, mostrem alterações da subs-
tância branca cerebral; DMC tipo Fukuyama (DMCF),
com deficiência mental e alterações estruturais do córtex
cerebral; síndrome Muscle-Eye-Brain (MEB), também
chamada tipo finlandês, e Walker-Warburg (WW), com
deficiência mental, alterações estruturais cerebrais e defei-
tos oculares. As três últimas formas de DMC, generica-
mente chamadas de óculo-cerebrais, são graves, tanto
quanto ao quadro muscular como mental; estas crianças
excepcionalmente andam sem apoio e, devido às malfor-
mações cerebrais e oculares, são, em sua maioria, não-
treináveis, não sobrevivendo até a idade adulta. Nas três
formas, as malformações cerebrais pertencem ao comple-
xo lissencefalia tipo II, representada por agiria na WW e
paquigiria/polimicrogiria nas outras duas formas. As três
formas apresentam anormalidades retinianas e, nas sín-
dromes Muscle-Eye-Brain e WW, existem vários tipos de
defeitos da câmara anterior e microftalmia4.
Nos pacientes com a forma clássica, a maioria dos
pacientes merosina-positiva tem quadro clínico moderado
e é deambulante, ao passo que quase todos os pacientes
merosina-negativa têm quadro clínico mais grave e não
chegam a andar. Assim, dos nossos 40 pacientes merosina-
positiva, só 1/3 não deambulam, ao passo que dos 30
Fenótipos definidos com base molecular
DMC tipo Fukuyama: locus 9q31 (fukutina)
DMC clássica merosina-deficiente: locus 6q2 (merosina)
DMC com espinha rígida precoce: locus 1p35
DMC tipo finlandês (muscle-eye-brain): locus 1p32
Família da Arábia Saudita com síndrome de cinturas e deficiência
de merosina: locus 1q
Forma hipotônica-esclerótica (Ullrich): ausência da unidade VI do
colágeno (cromossomas 2? 21?)
Fenótipos à espera de uma definição
Síndrome de Walker-Warburg: forma mais grave de DMC com
fenótipo altamente específico
DMC merosina-positiva: subgrupo heterogêneo, com alguns
fenótipos clínicos aparentemente específicos, que podem vir a
constituir subtipos genética e bioquimicamente distintos
DMC merosina-deficiente não ligada ao 6q: com ou sem
deficiência mental e alterações de neuroimagem
Tabela 7 - Classificação da distrofia muscular congênita
Doenças neuromusculares - Reed UC
Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1 , 2002 S99
merosina-negativa só dois deambulam. A maioria das
crianças merosina-positiva mostra ampla variabilidade
fenotípica24: atrofia e fraqueza muscular leves ou modera-
das, com padrão de predomínio proximal e retrações de
predomínio distal; poucos têm retrações mais difusas e
cifoescoliose, ou exibem a mesma gravidade dos merosina-
negativa, embora sem dismorfismo facial tão evidente.
Artrogripose é ocasionalmente relatada e, independente-
mente da gravidade, o curso é não progressivo ou muito
lentamente progressivo, observando-se CPK normal ou
pouco aumentada.
Uma parte dos pacientes merosina-positiva apresenta
manifestações clínicas ou neurorradiológicas, sugerindo
comprometimento associado do SNC25: deficiência men-
tal em 10%; epilepsia em 25%; alterações neurorradioló-
gicas, tais como atrofia cortical, alteração da substância
branca cerebral, como nas crianças merosina-negativa,
hipoplasia cerebelar e displasia cortical fora do contexto da
lissencefalia tipo II.
A descoberta do déficit de merosina27 ou alfa-2 lami-
nina, principal componente damatriz extracelular, que se
expressa principalmente no músculo, na célula de Scha-
wnn, na pele e no trofoblasto placentário28, sendo facil-
mente identificável por métodos imunocitoquímicos, im-
pulsionou novos progressos em miologia infantil. Os paci-
entes merosina-negativa apresentam fenótipo característi-
co20,21,24,26: dismorfismo e debilidade facial bilateral (Fi-
gura 4), pálato ogival, hipotonia muscular acentuada e
difusa, com fraqueza muscular geralmente grau três, retra-
ções fibrotendíneas generalizadas e precoces, atrofia mus-
cular intensa com cifoescoliose, CPK moderadamente ou
acentuadamente aumentada, inteligência normal ou limí-
trofe e exames neurorradiológicos mostrando alteração
difusa, raramente focal, da substância branca cerebral. No
RN, pode ocorrer dificuldade alimentar e respiratória, e,
no primeiro ano de vida, evidencia-se grave hipotonia
muscular e atraso do desenvolvimento motor, sendo a
máxima habilidade alcançada a de sentar sem apoio. No
início da segunda década, a cifoescoliose contribui para o
agravamento das intercorrências respiratórias, que podem
levar ao óbito. Determinados tipos de mutações em 6q
originam deficiência parcial de merosina que, em geral, se
encontra associada a quadro mais brando e de início mais
tardio. A alteração difusa ou focal da substância branca
cerebral associada à deficiência de merosina ainda é uma
incógnita; porém, como a merosina já foi identificada na
membrana basal dos vasos cerebrais, aventa-se que sua
ausência poderia estar implicada numa possível alteração
da barreira hematoencefálica e, conseqüentemente, do
metabolismo da mielina20,21,24. O diagnóstico pré-natal é
possível, pela análise imunohistoquímica da merosina nas
vilosidades coriais ou pela identificação da deleção em
famílias com tipo de deleção já conhecida20,21,24.
Concluindo, apesar dos avanços em genética molecu-
lar, ainda não se conhece perfeitamente a correlação
clínico-genética das diferentes formas de DMC, existindo
formas não-classificáveis, principalmente do tipo merosi-
na-positivas.
Distrofinopatias: DMP ligada ao sexo, formas de
Duchenne (DMD) e Becker (DMB)
Diferentes tipos de mutações no gene da distrofina em
Xp21 são evidenciáveis em dois terços dos casos de DMD,
e em 75% dos casos de DMB18. Há deleções que resultam
em proteína não-funcionante e em quadros mais graves
tipo DMD, enquanto outras resultam em proteína de
tamanho e quantidade reduzida, porém ainda funcional, o
que leva ao quadro mais brando e mais tardio de DMB. A
DMD tem alta prevalência (3:100.000) e alta incidência
(3:1.000 nascimentos de meninos), enquanto a DMB é 10
vezes menos freqüente18.
As mulheres portadoras podem ser assintomáticas,
com ou sem aumento de CPK, ou sintomáticas em diferen-
tes graus: hipertrofia de panturrilhas, cardiomiopatia ou
miopatia leve.
O quadro clínico clássico das distrofinopatias DMD e
DMB é uniforme. Em linhas gerais, resumindo, a DMD se
manifesta na cintura pélvica entre 2 e 4 anos de idade,
sendo porém evidente, já anteriormente, a clássica hiper-
trofia de panturrilhas (Figura 2a); nas fases iniciais, o sinal
de Gowers ou o levantar miopático e a marcha digitígrada,
com báscula da bacia, são característicos; o acometimento
da cintura escapular ocorre entre seis e sete anos, a perda
da marcha entre nove e doze anos, e o óbito, por insufici-
ência cardíaca ou respiratória, no final da segunda década
ou pouco além. Já a DMB manifesta-se geralmente entre
sete e dez anos de idade, ou mais, provoca perda da marcha
geralmente perto de vinte anos, ou mais, e permite sobre-
vida variável, inclusive com reprodução. Deficiência men-
tal ocorre em cerca de 1/3 e 1/10 dos meninos com DMD
e DMB, respectivamente. Em mais da metade dos casos
ocorre miocardiopatia, acometendo parede póstero-lateral
do ventrículo E, e levando a comprometimento valvular e
distúrbios de ritmo. Nos pacientes com DMB, devido ao
melhor prognóstico, a cardiomiopatia acaba sendo mais
limitante do que nos pacientes com DMD, sendo às vezes
mais valorizada do que o déficit motor.
O diagnóstico das distrofinopatias, altamente sugerido
pela herança ligada ao sexo, pela cronologia peculiar do
quadro clínico, sobretudo na DMD, e pelos altos níveis de
CPK, comumente acima de 10.000 UI/l, pode ser confir-
mado por análise molecular e, se necessário, por biópsia
muscular em 1/3 dos pacientes, nos quais não se consegue
identificar a mutação. A análise da distrofina na biópsia
muscular pode ser efetuada por imunohistoquímica ou por
Western blot, sendo que a quantidade de distrofina residual
é sempre o melhor indicador da gravidade do quadro
clínico.
Para diagnóstico pré-natal, a análise molecular é mais
segura do que a detecção imunohistoquímica de distrofina,
sendo o procedimento sempre bem sucedido nos casos de
deleções já identificadas em outro irmão acometido18.
Doenças neuromusculares - Reed UC
S100 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002
O tratamento das distrofinopatias inclui métodos pali-
ativos, tais como fisioterapia, cirurgias ortopédicas corre-
tivas das retrações fibrotendíneas e da deformidade da
coluna, além de corticoterapia, sobretudo em casos de
DMD; inúmeras pesquisas em andamento tentam desco-
brir métodos efetivos de tratamento, como por exemplo, o
transplante de mioblastos e a terapia gênica18,29.
A corticoterapia com prednisolona ou deflazacort, que
apresenta menos efeitos colaterais, está sendo universal-
mente empregada, para diminuir o ritmo de perda da força
muscular, retardar de um a três anos a época do confina-
mento à cadeira de rodas e a progressão da cifoescoliose.
Acredita-se que o seu efeito pode se manter por três ou mais
anos, e é encarada como uma forma de “comprar tempo”
para o doente à espera de uma eventual terapia eficaz.
Assim, o ideal é começá-la por volta de 5-6 anos, quando
o músculo está preservado e ainda não se iniciou a fase de
declínio mais rápido da força muscular. É necessária uma
monitoração cuidadosa dos numerosos efeitos colaterais
possíveis, mas, de um modo geral, após ter acompanhado
cerca de 80 pacientes em corticoterapia, podemos conside-
rar que os efeitos colaterais são de âmbito menor, e muito
raramente obrigam à suspensão da droga.
DMP forma fácio-escápulo-umeral (sigla internaci-
onal FSH)
A distrofia muscular FSH, de herança autossômica
dominante e muito rara, mostra defeito molecular no locus
4q, existindo relação entre o tamanho da deleção e a
gravidade do quadro clínico, bem como a idade de início,
sendo também notado o fenômeno da antecipação, com
deleções cada vez maiores em gerações sucessivas11,18.
O quadro clínico clássico da FSH se manifesta no início
da adolescência e associa comprometimento proximal da
cintura escapular com comprometimento facial. São carac-
terísticas a escápula alada e a boca de tapir. O acometimen-
to da cintura pélvica é variável. O nível de CPK é em geral
moderadamente elevado, e o diagnóstico de certeza é pelo
estudo molecular. Formas pediátricas, de início precoce,
podem ser muito graves, tanto na face, que fica pratica-
mente paralisada, como nos membros, ocorrendo invali-
dez já no fim da primeira década, e existindo ocasional-
mente associação com surdez e síndrome de Coat, que é
uma degeneração vascular oxidativa da retina18.
Miopatias congênitas (MC)
As MC são um subgrupo de afecções musculares pri-
márias, geralmente hereditárias, caracterizadas clinica-
mente por início precoce e curso benigno, não progressivo
ou lentamente progressivo e, histopatologicamente, pelo
encontro de anormalidades estruturais definidas à biopsia
muscular. A etiopatogenia deste tipo de miopatia não está
esclarecida, supondo-se que seja provavelmente depen-
dente de anormalidades no desenvolvimento e amadureci-
mento da fibra muscular.
Apesar deste conceito clássico, sua classificação é
difícil e obedece a critérios puramente morfológicos30.Reconhecem-se fundamentalmente as MC estruturais e
não estruturais, dependendo das anormalidades serem ou
não derivadas dos componentes normais das fibras muscu-
lares, e as MC mistas12.
Clinicamente, o quadro é multiforme e não obrigatori-
amente benigno, podendo se manifestar formas graves, até
fatais, além de existirem formas de início tardio ou em
adultos. Geneticamente, há variados tipos de herança e de
locus, inclusive para a mesma forma clínica. Entre as
muitas subformas de miopatias congênitas, a central core,
a nemalínica e a miotubular são as melhor definidas quanto
ao tipo de anormalidade estrutural.
Na miopatia tipo central core, o aspecto específico da
fibra muscular consiste de focos centrais de miofibrilas
anômalas, que se coram por métodos específicos. Apesar
de fundamentalmente benigna, com pequeno comprometi-
mento da cintura escapular e eventualmente da musculatu-
ra facial, associa-se comumente à luxação congênita do
quadril, necessitando eventualmente de correção cirúrgi-
ca. Qualquer procedimento cirúrgico em pacientes com
central core, deve considerar o elevado risco de hiperter-
mia maligna durante indução anestésica com halotano e
succinilcolina. Predisposição a este grave fenômeno, fre-
qüentemente fatal, cuja prevenção é intensivamente estu-
dada de forma multicêntrica, é ligada ao locus 19 q como
a central core. O gene codifica proteínas reguladoras do
metabolismo do cálcio intracelular que, quando alterado,
desencadeia a cascata citotóxica, com morte celular e
extensa rabdomiólise, além da hipertermia.
Na miopatia nemalínica, o aspecto específico é a pre-
sença de bastonetes, que são estruturas alongadas, compos-
tas principalmente de alfa-actinina e desmina, derivadas
da banda Z. A herança pode ser autossômica dominante ou
recessiva, existindo clinicamente um amplo espectro de
gravidade que inclui formas pré ou neonatais gravíssimas,
formas congênitas típicas de início na infância e gravidade
variável, comprometendo freqüentemente a respiração e a
deglutição, formas intermediárias entre a neonatal e a
congênita e, ainda, formas tardias, mais benignas. O
dismorfismo facial é comum e muito característico. Atual-
mente, conhecem-se pelo menos quatro genes implicados
(2q22, nebulina; 1q22, alfa-tropomiosina; 9p13, beta-
tropomiosina; 1q42, alfa-actina). A acentuada heteroge-
neidade clínica e genética propicia vários estudos de
genética molecular31-33.
Na miopatia centronuclear, o aspecto específico é a
ocorrência de miotúbulos fetais, estruturas sugestivas de
atraso do amadurecimento do sistema sarcotubular, dis-
postos centralmente34. Distinguem-se diferentes formas
clínicas. Na forma de herança recessiva ligada ao sexo, o
locus genético é em Xq28, e a proteína miotubularina está
implicada com mecanismos que afetam a miogênese tar-
dia. Essa forma é extremamente grave, com dificuldade
alimentar e respiratória desde o nascimento, sendo possí-
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veis o diagnóstico fetal e a identificação das portadoras.
Nas formas menos graves, de herança autossômica domi-
nante ou recessiva, verifica-se variabilidade do quadro
clínico, que ora é grave, de início precoce com importante
retardo do desenvolvimento, ora é insidioso e apresenta
início mais tardio e pouca limitação. O achado freqüente de
semiptose palpebral e a eventual associação com compro-
metimento do SNC (convulsões e deficiência mental) são
dados indicativos do diagnóstico.
Distrofia miotônica congênita
A distrofia miotônica, ou doença de Steinert, é devida
a uma seqüência instável anormal de DNA no locus
19q35,36. Em gerações sucessivas, vai ocorrendo uma
expansão progressiva do fragmento afetado do gene, e,
pelo fenômeno da antecipação, o início da sintomatologia
torna-se mais precoce, e o quadro clínico, mais grave.
Assim, pacientes com a forma congênita, muito grave,
exibem bandas de DNA anormal mais largas, ao passo que
indivíduos adultos, com comprometimento discreto possu-
em bandas pouco maiores que a dos indivíduos nor-
mais35,36.
Esses avanços da genética molecular permitem o reco-
nhecimento e, portanto, o aconselhamento genético dos
indivíduos assintomáticos ou apenas minimamente afeta-
dos, e permitem o diagnóstico fetal da forma congênita.
Dado que na forma congênita, na grande maioria das
vezes, é a mãe que está acometida, a detecção de pacientes
assintomáticas ou minimamente afetadas do sexo femini-
no, em idade fértil, é essencial para a prevenção deste grave
quadro, embora o risco total de uma gestante nestas
condições dar à luz uma criança com a forma congênita
seja relativamente baixo, da ordem de 10%. Quando a
gestante apresenta quadro multissistêmico grave, o risco é
próximo a 80%. O quadro clínico da distrofia miotônica
congênita é grave, com início neonatal ou pré-natal, po-
dendo ocorrer artrogripose múltipla congênita, natimortos
e polidrâmnio. Observa-se acentuada hipotonia muscular
com comprometimento predominantemente proximal e da
musculatura da face, língua, faringe e diafragma, sendo
comuns dificuldades alimentares, por sucção fraca ou por
disfagia, e complicações respiratórias com elevada porcen-
tagem de óbitos no primeiro mês. No período neonatal, o
fenômeno miotônico não é aparente, nem mesmo através
de EMG. Quando a criança sobrevive, pode ocorrer retardo
global do desenvolvimento neuropsicomotor e deficiência
mental, mas a doença tende a não progredir durante um
longo período, surgindo, eventualmente, deterioração
motora e intelectual somente a partir da segunda ou
terceira décadas. Na criança maior é evidente a diplegia
facial, com lábios protraídos e dificuldade de fala. As
alterações sistêmicas da doença não são observadas na
forma congênita, a não ser o comprometimento cardíaco,
ocasionalmente.
Miopatias metabólicas
As miopatias metabólicas ocorrem por alteração do
metabolismo do glicogênio, das mitocôndrias ou dos ca-
nais iônicos (canalopatias). Em geral constituem formas
graves, com início neonatal ou infantil precoce, e manifes-
tações dramáticas, tais como dificuldade alimentar e respi-
ratória, distúrbios metabólicos freqüentemente fatais e
acometimento multissistêmico. As formas moderadas ou
leves podem evoluir com quadro miopático crônico de
maior ou menor gravidade ou sob forma de surtos agudos,
recorrentes e reversíveis de fraqueza muscular, intolerân-
cia aos exercícios, cãibras e, eventualmente, fenômeno
miotônico e mioglobinúria.
Entre as glicogenoses1,38,39, a forma II, por deficiência
da maltase ácida (doença de Pompe), de herança autossô-
mica recessiva, é a mais grave e apresenta um subtipo que
pode estar evidente em alguns meses ou já ao nascimento,
através de comprometimento multissistêmico (muscular,
cardíaco e visceral, SNC e sistema nervoso periférico).
As mitocondriopatias38-41 representam um vastíssimo
e complexo campo de afecções clinicamente e genetica-
mente heterogêneas, dependentes de defeitos no metabo-
lismo das mitocôndrias, que podem ser de diferentes tipos.
Na maioria das mitocondriopatias, o comprometimento
muscular é absolutamente heterogêneo: generalizado, po-
dendo ser grave e precocemente fatal; de predomínio em
cinturas, fácio-escápulo-umeral, ou musculatura ocular;
estático, progressivo ou em surtos de intolerância aos
exercícios, com ou sem mioglobinúria e distúrbios metabó-
licos. Além do quadro muscular, as mitocondriopatias são
freqüentemente multisistêmicas, podendo afetar o SNC, a
retina, o coração, os rins, o fígado, o pâncreas e o sistema
endócrino. A heterogeneidade genética se traduz por casos
esporádicos, herança materna associada a múltiplas muta-
ções do DNA mitocondrial, herança autossômica domi-
nante, recessiva e recessiva ligada ao sexo.
Em algumas mitocondriopatias, através da biopsia
muscular (coloração Gomori modificado), identifica-se
proliferação anormaldas mitocôndrias, representada por
fibras ragged red, que são histoquimicamente succinato-
dehidrogenase (SDH) positivas. Na prática diária, casos
clinicamente compatíveis com mitocondriopatia, mos-
trando elevação do lactato sérico ou liquórico e biópsia
muscular com fibras ragged red, são de difícil identifica-
ção bioquímica ou genética. Mesmo assim, são tentados
esquemas de tratamento, que oferecem resultados absolu-
tamente inconstantes. Sobretudo nos distúrbios da cadeia
respiratória, preconiza-se administração combinada de
vitaminas em altas doses e co-fatores em proporções vari-
áveis: succinato (2 a 6 mg/dia), vitamina K3 (20 a 80
mg/dia), vitamina C (4 a 5 g/dia), coenzima Q10 (100 a
150 mg/dia), riboflavina (100 a 300 mg/dia), nicotinamida
(0,5 a 1 mg/dia), vitamina E (400 a 1000 UI/dia) e tiamina
(200 mg/dia)38,39.
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As mitocondriopatias por defeitos do transporte e sub-
seqüente oxidação dos ácidos graxos para o interior das
mitocôndrias são denominadas distúrbios da ß-oxida-
ção38,39. Destes, o déficit primário de carnitina, que
associa miopatia com miocardiopatia, responde bem à
administração oral de carnitina; o déficit de carnitina-
palmitil-transferase II, em crianças maiores e adolescen-
tes, mostra quadro clínico benigno, semelhante ao de
algumas glicogenoses, com surtos de dor muscular após
exercícios físicos ou jejum prolongado. Nos demais defei-
tos, afetando o metabolismo de diversos ácidos graxos de
cadeia curta, média, longa ou muito longa, o início ocorre
em qualquer idade, instalando-se gradativamente debili-
dade muscular de predomínio proximal e, eventualmente,
comprometimento da musculatura inervada pelos nervos
cranianos, polineuropatia e retinopatia. Em alguns pacien-
tes, o quadro é grave, ou até fatal, com surtos precoces de
hipoglicemia hipocetótica e comprometimento hepático,
cardíaco e encefalopático. O tratamento baseia-se em dieta
pobre em gordura, utilizando triglicérides de cadeia mé-
dia, que independem da carnitina para entrar nas mitocôn-
drias. A biópsia muscular mostra o acúmulo de lípides nas
fibras tipo I, e em alguns casos há evidente melhora com
administração de carnitina, na dose de 100 mg/kg/dia.
Parte dos defeitos da ß-oxidação são diagnosticados labo-
ratorialmente nos grandes centros, através do perfil bio-
químico da ß-oxidação, ou de outros métodos mais sofisti-
cados.
As paralisias periódicas por anormalidade dos canais
de íons nos músculos (canalopatias) são miopatias meta-
bólicas raras, particularmente na infância, com quadro
clínico muito sugestivo42. A forma hipercaliêmica, de
herança autossômica dominante ligada ao cromossoma 17,
e com diferentes tipos de mutações levando à anormalidade
do canal de sódio, é a mais observada em crianças. Benig-
na, caracteriza-se por surtos de fraqueza muscular de
duração de até 4 horas, em geral limitada aos membros,
sem intercorrências respiratórias. Os níveis de potássio
elevam-se durante a crise, porém, freqüentemente, não
ultrapassam o limite superior do normal. Repouso logo
após exercício prolongado é fator desencadeante habitual,
de modo que se aconselha a prática de exercícios de forma
regular, não extenuante. O tratamento preventivo consiste
na administração de diuréticos, tipo clorotiazida e, mais
raramente, acetazolamida, que provoca maior número de
efeitos colaterais. Em quadros mais graves pode ser
administrada glicose EV, associada ou não à insulina
subcutânea.
Entre as miopatias adquiridas, as miosites inflamató-
rias de natureza auto-imune são entidades de fácil reconhe-
cimento quando manifestam os característicos curso agudo
ou subagudo com predomínio cervical da fraqueza, dor
muscular, eritema na região malar e palpebral com edema
periorbitário, bem como elevação acentuada dos níveis de
CPK e das outras enzimas musculares. A biópsia muscular
mostra, além do infiltrado inflamatório característico,
atrofia perifascicular, porque a agressão auto-imune à
microvasculatura muscular atrofia preferencialmente as
fibras mais periféricas do fascículo. O tratamento é tradi-
cionalmente longo e, nos casos típicos, pode ser iniciado
com corticoterapia, mesmo antes do resultado da biópsia
muscular, adotando-se, quando necessário, outras medi-
das imunossupressoras mais drásticas, tais como azatio-
prina, ciclofosfamida, metotrexate e ciclosporina43. Nos
casos de instalação crônica sem alterações cutâneas e sem
aumentos consistentes dos níveis enzimáticos, o diagnós-
tico diferencial com as diferentes formas de DMP pode ser
difícil, e a EMG que, dentro de um padrão miogênico de
alteração, mostra alguns aspectos peculiares, bem como a
biópsia muscular, devem ser efetuadas antes de introduzir
o tratamento.
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Endereço para correspondência:
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Hospital das Clínicas - Departamento de Neurologia
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