Trabalho antifungicos

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Farmacologia das Infecções Fúngicas
Farmacologia das infecções fúngicas
 Introdução
 Fungos são células eucariontes, sem mobilidade, são microorganismo de vida livre onde são classificados na forma de leveduras, bolores ou pela composição de ambas as formas, são seres que não realizam fotossíntese ,e hoje sabe-se que existe milhares de espécies, entretanto a minoria causa doenças, estima-se que cerca apenas de 300 espécies podem causar doenças no ser humano .
 Apesar de aparentemente serem inofensivos, os fungos apresentam uma ameaça á saúde humana, mas infelizmente as doenças causadas por fungos são negligenciadas, comparado com as doenças bacterianas. Geralmente temos uma imagem de fungo como um microorganismo inofensivo que causa micoses leves a moderadas como pé de atleta, coceiras na superfície da pele, unhas com aspecto amarelada e deformadas. Porém de acordo com um artigo publicadp da Nature Microbiology, mais de 300 milhoes de pessoas sofrem de doenças graves referentes aos fungos e os fungos matam mais de 1,6 milhão de pessoas anualmente que é mais que a malária.
 Os primeiros antifúngicos descobertos foram a anfotericina B e griseofulvina que eram naturais, e foi descoberto em 1950, apartir de um estudo feito com microorganismo que produzia substâncias para inibir o crescimento de outros fungos, com isso apartir desses estudos foram produzidos os antifúngicos sintéticos em 1960, o flucitosina, miconazol e clotrimazol ,depois certa de dez anos surgiu a amorolfina, miconazol na forma intra-venosa, econazol e cetoconazol , próximo dos anos 2000 surgiu o fluconazol e a naftifina e depois dos anos 2000 foram lançados os últimos antifúngicos a terbinafina e itraconazol.Com o progresso da indústria farmacêutica novos fármacos tem sido estudados e introduzidos no mercado como a micafungina, voriconazol, posaconazol e caspofungina. E outros antifúngicos estão em fase de ensaio para serem colocados no mercado.
 Patogenia dos fungos 
 Os fungos são capazes de provocar doenças de várias formas, e uma delas é a adesão a superfície, onde se multiplicam no local aderido tendo uma superfície colonizada por fungos, ocasionando as micoses superficiais, que são menos graves eles atingem a camada superficial da pele a epiderme. Tem-se também as micose cutâneas que afetam não somente a epiderme mas os pelos, como o couro cabeludo, a pele e unhas, conhecidas como frieiras ou pé de atleta.
 Entretanto outros fungos causam doenças apenas invadindo os tecidos profundos, são as micoses subcutâneas, onde os fungos se adentra na pele, através de algum ferimento que pode ser a porta de entrada para esses microorganismos atingirem a camada mais profunda da derme, ou até mesmo alguma picada de inseto que pode ser o transmissor desse tipo de fungo provocando as terríveis micoses subcutâneas, como lobomicose, esporotricose e cromoblastomicose.
 Tem-se também as micoses sistêmica que causa doenças extremamente graves ao atingir a circulação sistêmica, responsáveis por transportar a infecção para os tecidos e órgãos, que afeta o sistema nervoso, circulatório, respiratório, digestivo, e as mais conhecidas são aspergilose, paracoccidioidomicose, criptococose e histoplasmose. 
 E por fim existe também as micoses oportunistas que está relacionado com a imunosupressão, indivíduos que se encontram transplantados, com câncer, aids, usando próteses ou com alguma outra doença que cause uma queda do sistema imunolódico ,o que faz com que o fungo aproveite dessa situação para afetar diferentes órgãos e tecidos.
 A constituição da parede celular dos fungos exerce papel relevante das doenças fungicas. Patogênos como Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis arquitetem o complemento de glicoproteínas em suas paredes celulares em resposta a relação o sistema imune do hospedeiro. Um exemplo a parede celular de B.dermatitidis , possui uma glicoproteína capaz de provocar uma potente resposta imune humoral e celular. Cepas virulentas de B. dermatitidis manifestam uma elevada expressão da WI-I vista pelo sistema imune do hospedeiro, distinguindo o patógeno pela fagocitose. Por outro lado a parede celular das cepas virulentas de B-dermatitidis apresentam elevados níveis de alfa (1,3)-glicano, adversos com o acumulo estão de WI-I visto na superfície celular. Mas a um controvérsia, pois estima-se que quantidade ampliada de alfa 1,3 glicano na parede celular, oculta a glicoproteína de superfície WI-I propiciando que as cepas virulentas sumam a detecção de destruição pelo sistema imune do hospedeiro.
 A habilidade de um fungo patogênico,se transformar em um morfotipo para outro é chamado de mudança fenotípica.Um exemplo são as espécies Candida que sofrem uma transformação de levedura para hinas .As espécie de Candida na forma de hifas apresenta sentido de tato possibilitando seu crescimento em fendas e poros aumentando o potencial infiltrativo. De forma semelhante B. dermatitidis sofre mudanças de conídios nas formas de leveduras maiores .As de formato maior, cocede uma importante vantagem em termos de sobrevida,pois podem resistir a ação fagocítica de macrófagos e neutrófilos
 O diagnóstico das doenças infecciosas fúngicas resulta de métodos baseados em culturas e do exame direto de amostras á microscopia óptica. Porém com o elevado aumento dos fungos, a cultura torna-se ineficiente, enquanto que o exame microscópico direto, pode apresentar uma inconfiabilidade e nem determinar de modo definitivos a espécie. Esses danos podem vir a ter consequências clínicas relevantes, pois o diagnóstico está relacionado inversamente com o período ocorrido entre as manifestações clínicas da infecção e o diagnóstico exato. Em consequência ,os focos mais importante da micologia moderna ,se baseia na grande evolução de técnica rápidas ,não referentes a culturas para formação de um diagnóstico precose.
 Os métodos utilizados está relacionado com a reação em cadeia da polimerase o PCR ,no westen blot ,na detecção de antígenos e reconhecimento de metabólicos fungicos.,são técnicas que ainda estão em investigação ,por isso são realizadas com os métodos tradicionais baseado em culturas .
 Antifúngicos Ideal
 Os fármacos disponíveis são classificados com base nos alvos moleculares e mecanismo de ação. A célula fúngica possui uma carioteca separando o citoplasma do núcleo e possui mais duas estruturas, a membrana plasmática que serve para permear ou conduzir o que entra e sai das célula e tem também a parede celular no qual sua finalidade é assegurar as trocas hidroeletrolíticas e certificar que a célula fúngica irá suportar as variações de pressão osmótica caso aja alguma alteração de ambiente ,os antifúngicos irão atuar agem nas estruturas desses cinco alvos moleculares .
 Os antifúngicos são classificados como naturais e sintéticos, os naturais são feitos apartir de microorganismos vivos já os sintéticos são realizados em laboratórios. Os alilaminas, benzilaminas, imidazólicos e triazólicos operam no retículo endoplasmático, onde ocorre a síntese de ergosterol, um tipo de colesterol encontrado na membrana plasmática das células e que garante a membrana plasmática ser mais resistente .Esses antifúngicos inibindo a síntese de colesterol ,possibilita distúrbios na membrana provocando sua destruição. Possui também fármacos que atuam no fuso mitótico,no qual sua finalidade é garantir que a célula fungica possa ter uma divisão celular adequada, a griseofulvina age no fuso mitótico bloqueando a formação desse fuso.
 A fluocitosina também é um fármaco que irão inibir a síntese de DNA , assim também como o bloqueio do fuso mitótico ,já a fluocitosina age diminuir a possibilidade dessa célula fungica de se dividir ,tem também os polienos como a anforericina B atua na membrana plasmática desestabilizando a membrana plasmática e por fim as equinocandinas agem diretamente na parede célular da célula fúngica.A alguns anos atrás, as opções de tratamentos para doenças fúngicas oportunistas e sistêmicas eram limitadas, no entanto o que estamos vendo hoje é uma grande evolução e ampliamento. Os antifúngicos desenvolvidos incluem os antifúngicos inibidores da síntese de ácidos nucleicos a flucitosina, inibidores da mitose a griseofulvina, inibidores da estabilidade da membrana os polienos, inibidores da síntese da parede celular dos fungos os equinocandinas, inibidores da síntese de ergoterol que se divide em inibidores da esqualeno epoxidase ( Alilaminas e Benzilaminas) e inibidores da 14α -Esterol Desmetilase 
 Como foi visto os fungos apresentam uma ameaça, por isso a importância de um diagnóstico precose para um melhor tratamento para cada situação clínica. Um antifúngico ideal apresenta um extenso espectro de ação ou seja ele é capaz de atingir uma grande variedade de fungos patógenos nas dose terapêuticas recomedadas, outra caracteristica que um antifúngico ideal apresenta, é a eficiência penetração no liquído cefalorraquidiano, na urina e no osso que são locais de difícil acesso quando a micose atinge esses tecidos. Outra característica de um antifúngico ideal é que ele possa ter também inúmeras vias de administração e baixa toxicidade farmacológica.
Antifúngico inibidor da síntese dos ácidos nucléicos dos fungos.
Flucitosina
Mecanismo Ação: A Flucitosina atua diretamente sobre os organismos fúngicos, por inibição competitiva de absorção de purina e pirimidina, e indiretamente pelo metabolismo intracelular para 5-fluorouracilo. A Flucitosina entra na célula fúngica através de citosina permease, assim, a Flucitosina é metabolizado em 5-fluorouracil no interior de organismos fúngicos.
O 5-fluorouracilo é extensivamente incorporado em RNA fúngico e inibe a síntese de DNA e RNA. O resultado é o crescimento desequilibrado e a morte do organismo do fungo.
· Captada seletivamente pelas células fúngicas 
· Inibe a dTMP fazendo com que a síntese do DNA seja inibida 
· Vantagem: Excelente penetração no sistema nervoso central , olhos e trato urinário Baixa afinidade com proteínas fazendo com que maior parte da dose administrada seja excretada na urina sem alteração
Posologia: A dose de Flucitosina terá de ser adequada aos diferentes tipo de Pacientes, a dose média para infecções por fungos nos adultos e crianças é baseada no peso corporal.
A dose habitual é de 12,5 a 37,5 miligramas (mg) por quilograma (kg) de peso corporal a cada seis horas.
Efeitos Colaterais mais comuns podemos citar, náuseas, vômitos, perda de apetite ou diarréia; boca seca; dor de cabeça; sedação, fraqueza ou falta de coordenação.
Seu uso é indicado para o tratamento (em combinação com anfotericina B) de infecções graves causadas por estirpes sensíveis de Candida (septicemia, endocardite e infecções do sistema urinário) ou Cryptococcus (meningite e infecções pulmonares). 
Antifúngicos Inibidores da via do Ergosterol.
Nessa classe podemos dividir em duas subclasse. 
· Inibidores da esqualeno epoxidase ( Alilaminas e Benzilaminas ).
· Inibidores da 14 alfa - Esterol Desmetilase.
Alilaminas : Terbinafina e Naftifina. Mais utilizadas para infecções superficiais, a terbinafina e a naftifina são muito ativas contra vários tipos de fungos. A terbinafina normalmente é administradas via oral, é rapidamente absorvidas pela pele e mucosas. O mecanismo de ação de ambas está baseado na inibição da síntese do ergosterol a partir do bloqueio da atividade da enzima esqualeno epoxidase, a qual utiliza o esqualeno, substrato lipídico para a produção do ergosterol. O acúmulo do esqualeno é tóxico aos fungos, a naftifina se apresenta na forma tópica. Outro tipo de composto representado pela butenafina, possui mecanismo de ação e espectro de atividade semelhante a terbinafina. As alilaminas e benzilaminas tópicas são mais efetivas que os agentes azólicos tópicos contra dermatófitos comuns, particularmente contra os que causam tinha no pé. Todos estes compostos são mais efetivos para infecções cutâneas, sobretudo quando acometem os pés.
Inibidores da 14 alfa - Esterol Desmetilase. Imidazólicos e Triazólicos.
 
Os azóis são compostos fungistáticos de origem sintética, que se caracteriza por possuir um imidazólico livre unido a outros anéis aromáticos por ligação C-N. A natureza dos outros anéis modifica as propriedades físico-químicas, o efeito terapêutico e a toxicidade dos compostos. Podem ser classificados em imidazóis e triazóis, de acordo com o número de átomos de nitrogênio no anel azól.
Compostos Azólicos são efetivos no tratamento tópico ou sistêmico de infecções dermatofíticas e formas superficiais de candidíase. Membros deste grupo têm em comum um anel imidazol ou triazol pela substituição de um N carbono.
Podem ser divididos em duas classes:
IMIDAZÓIS: 2N2 : Cetoconazol, Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Miconazol, Oxiconazol Sertaconazol, Tioconazol.
TRIAZÓIS: 3N2 : Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Ravuconazol, Albaconazol.
1a geração – uso tópico – clotrimazol, miconazol, econazol, 
2a geração – cetoconazol – v. oral – amplo espectro – micoses superficiais e 
sistêmicas: paracoccidioidomicose, histoplasmose e candidíase – 
3a geração – triazólicos Itraconazol e fluconazol – micoses superficiais e sistêmicas Itraconazol – alternativa para cromomicose e esporotricose – Voriconazol – oral 
 IV - – Posaconazole
Mecanismo Ação: Antifúngicos azólicos (com exceção da abafungina) inibem a enzima lanosterol 14 α-demetilase, a enzima necessária para converter lanosterol em ergosterol. A depleção de ergosterol na membrana de fungos leva à danos estruturais e funcionais, levando à inibição do crescimento fúngico.
Mecanismo Ação, Os azóis e seus derivativos atuam com inibição de algum dos passos na biossíntese de ergometria. O ergosterol é o maior componente da membrana celular fúngica, e é essencial na biorregulação da fluidez, assimetria e integridade da membrana celular. Por isso é o alvo principal dos azóis e também das alilaminas. Além disso, devido a faro que as mesmas enzimas do sistema citocromo P450 produzem colesterol nas células do fígado dos mamíferos, os azóis também bloqueiam a sua biossíntese. Além disso o mecanismo de ação dos azóis podem incluir. 
I Inibição das enzimas oxidativa associada ao citocromo P450, bloqueando a conversão de lanosterol em ergosterol.
II Produzir uma acumulação de peróxido de hidrogênio, que lava a danificação da estrutura das organelas celulares dos fungos.
Os efeitos adversos dos compostos azólicos devem-se à fato de estes bloquearem a biossíntese das mesmas enzimas do complexo P450 que produzem colesterol nas células do fígado dos mamíferos. 
A classe dos azóis apresenta toxicidade relativamente baixa, sendo mesmo alguns efeitos colaterais quase atóxicos. As reações adversas mais frequentes consiste em desconforto gastrointestinal, náuseas, vômitos, diarreia. Pode ainda ocorrer cefaleias e exantema cutâneo, o uso desses fármacos não é recomendado na gravidez e aleitamento, por possível efeito teratogênico, e embriotóxico e sua passagem para o leite materno.
Antifúngicos Inibidores da Instabilidade de membrana: Polienos.
POLIENOS
Pertencem a essa classe de antifúngicos a Anfotericina-B (AMB), a Nistatina e a Natamicina (NTM). A Nistatina deixou de ser utilizada em infecções oculares há algumas décadas devido à sua baixa penetração tecidual, toxicidade e relatos de resistência. Entretanto, a AMB e a NTM mantêm-se como as principais drogas no manejo de infecções fúngicas oculares.
Anfotericina B
Pertencente à família dos antibióticos macrolídeos poliênicos, a AMB foi o primeiro dos antifúngicos de amplo espectro a ser descoberto. Seus mecanismos de ação são: O aumento da permeabilidade celular, através da formação de poros ou canais ao ligar-se com o ergosterol da membrana celular fúngica, e ação oxidativa sobre as células, alterando suas funções metabólicas. Liga-se também ao colesterol das células humanas, principal razão de seus efeitos colaterais.Como quasetodos os antifúngicos, atua ligando-se e alterando especificamente os esteróis da membrana celular das células do fungo (ergosterol), que têm composição diferente do esterol das células humanas, que é o colesterol. Liga-se aos esteróis da membrana celular do fungo, o que altera sua permeabilidade e a célula perde potássio e moléculas pequenas. Distribui-se em pulmões, fígado, baço, rins, glândula supra-renal, músculos e outros tecidos; sua união às proteínas é muito alta.
Possui atividade tanto contra fungos filamentares como leveduras. Apresenta excelente espectro contra Candida spp., Aspergillus spp., Penicilium marneffei, Criptococus spp. e agentes causadores da mucormicose. Eficaz também, porém em menor escala, contra as principais espécies de Fusarium. Não tem nenhuma ação antibacteriana(4).
Natamicina
Assim como a AMB, a NTM ou Pimaricina é um antifúngico poliênico usado na medicina apenas no tratamento de ceratites fúngicas. Além disso, é utilizado como agrotóxico e na indústria alimentícia como conservante. O mecanismo de ação é parecido com outros antibióticos polienos, a Natamicina inibe o crescimento de fungos através da ligação aos esteróis.
Especificamente, a natamicina liga-se ao ergosterol na membrana plasmática, evitando a fusão dependente de ergosterol de vacúolos, bem como a fusão de membranas e de cisão, isto difere do mecanismo da maior parte dos antibióticos de polieno, que tendem a funcionar mediante a alteração da permeabilidade da membrana em vez de fungos.
Uso tópico: candidíase da pele e mucosa.
Antifúngicos Inibidores da Síntese Parede Celular dos Fungos: Equinocandinas. 
Equinocandinas são lipopeptídeos semi sintéticos que inibem a síntese de glucana na parede celular do fungo através da inibição não competitiva da enzima 1,3-β-glicano sintase, causando desequilíbrio osmótico e lise celular. São representantes dessa classe de medicamentos a caspofungina, micafungina e anidulafungina. Todas essas três equinocandinas são fungicidas contra a espécie de candida , incluindo candida glabrata e candida krusei. 
Indicação: candidíase esofágica, candidemia, candidíase invasiva, aspergilose invasiva refratária a outros antifúngicos. Via de administração IV uma vez por dia. Pouca interação com outras drogas.
 Efeitos adversos: gastrointestinais, cefaleia, febre.
Antifúngicos Inibidores da Mitose: Griseofulvina.
Mecanismo de Ação: A griseofulvina inibe a função dos microtúbulos e consequentemente rompe o arranjo do fuso mitótico. Portanto, uma manifestação morfologia notável da ação da griseofulvina consiste na produção de celular multinucleadas, visto que o fármaco inibe a mitose do fungo. Embora os seus efeitos sejam semelhantes aos da colchicina e dos alcalóides da vinca, os locais de ação da griseofulvina sobre a proteína microtubular são distintos. Além de sua ligação à tubulina, a griseofulvina interage com uma proteína associada aos microtúbulos.
Efeitos Adversos: Os efeitos adversos normalmente são moderados e passageiros, incluindo dor de cabeça, urticária e rachadura na pele, boca seca, alteração no paladar, e distúrbios gastrointestinais.
 È usado para tratar infeções por fungos no corpo, pés, virilha e coxas, couro cabeludo, pele e unhas.
 
 
 
 
REFERÊNCIAS 
Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia/ David. E. Golan, editor-chefe, Armen H. Tashjian, Jr., co-editor, Ehrin J. Armstrong, April W. Armstrong, editores associados; [tradução Cláudia Lúcia Caetano de Araújo, Patricia Lydie Voeux; revisão técnica Sérgio Ulhoa Dani]. – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009
Artigo Cientifico Isolamento e sequenciamento do gene PcAFP codificante para peptídeo antifúngico de Penicillium crustosum 11-Set-2019