Resumo Farmacologia Adrenérgica

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Resumo Farmacologia Adrenérgica
Os agonistas adrenérgicos
· Agonistas de ação direta
Eles atuam diretamente nos receptores adrenérgicos e podemos dividi-los em:
Agonistas seletivos (alfa-seletivos e beta-seletivos)
Os fármacos seriam as próprias catecolaminas endógenas (do próprio corpo):
Adrenalina (ou epinefrina)
Atua em receptores beta:
Receptor beta-1: vai aumentar a frequência cardíaca e a contratilidade.
Receptor beta-2: vai induzir uma broncodilatação e uma vasodilatação.
Uso terapêutico: usado mais em situações de emergência para os casos de asma, choque anafilático, choque cardiogênico e parada cardíaca.
Efeitos adversos: agitação, tremor, taquicardia, hipertensão e arritmias cardíacas.
Algumas características: Não apresenta eficácia se for administrada via oral, por sofrer metabolização da MAO e da COMT (outra enzima que degrada).
Via subcutânea tem absorção lenta, devido à própria vasoconstrição que gera.
Via intramuscular tem absorção mais rápida.
E, em situações de emergência, é dado sob via intravenosa, para logo agir.
Noradrenalina (ou norepinefrina)
Podemos dizer que o uso clínico, efeitos adversos e a farmacocinética são quase iguais aos da adrenalina.
Atua em receptores alfa-1, causando vasoconstrição.
Dopamina
Uso terapêutico: insuficiência cardíaca congestiva (coração não bombeia sangue suficiente) e choque cardiogênico.
Agonistas não-seletivos
	Temos a seguinte divisão:
· Agonistas alfa adrenérgicos
Podemos ter:
Não-seletivos (atuam tanto em alfa-1 quanto em alfa-2):
Nafazolina (Neosoro)
Possui efeito local de vasoconstrição.
Uso terapêutico: descongestionante nasal.
Efeitos adversos: hipertensão arterial.
Seletivos para alfa-1:
Fenilefrina (o Allergan)
Uso terapêutico: exame de fundo de olho (por provocar midríase(vasoconstrição, pupila dilata)), descongestionante nasal, associação com anestésicos locais, redução do fluxo sanguíneo em cirurgias e tratamento de hipotensão severa.
Efeito adverso: hipertensão.
Seletivos para alfa-2:
Possuem ação no centro vasomotor do SNC. Temos a metildopa (substitui a norepinefrina) e a clonidina.
Os receptores alfa-2 são aqueles ligados na membrana do neurônio pós-ganglionar, que tem ação de feedback negativo na modulação de NE. Assim, são respostas de freio ao sistema adrenérgico.
Logo, ambos os fármacos vão bloquear a ação simpática, diminuindo o débito cardíaco e diminuindo a resistência periférica.
Farmacocinética da Metildopa: Meia-vida de 2 horas.
Rápida absorção.
É metabolizada no SNC, tratando hipertensão em gestantes.
Farmacocinética da Clonidina:
Meia-vida de 6 a 24 horas.
Boa absorção via oral.
Em sua eliminação, sai 50% inalterado na urina.
Efeitos adversos associados: sedação e xerostomia (boca seca).
Interações medicamentosas: reduz a ação de antidepressivos e aumenta a ação de anti-hipertensivos.
· Agonistas beta adrenérgicos
Temos:
Não-seletivos: atuam tanto em beta-1 quanto em beta-2:
Isoproterenol
Ao atuar em beta-1, aumenta a frequência e contratilidade cardíaca. E ao atuar em beta-2, promove broncodilatação.
Uso terapêutico: pouca utilidade clínica devida à baixa seletividade, mas usado em casos de paradas cardíacas e choque cardiogênico.
Efeitos adversos: taquicardia e arritmias.
Seletivos para beta-1:
Dobutamina
Uso terapêutico: choque cardiogênico.
Efeitos adversos: arritmias.
Seletivos para beta-2:
Como o receptor beta-2 tem bastante nos pulmões, acabam sendo fármacos de uso local para o tratamento de asma. 
Logo, temos: salbutamol, albuterol, salmeterol e formoterol.
Eles promovem a broncodilatação, aliviando os sintomas da asma. São fármacos inalatórias e assim, evitam o metabolismo de primeira passagem.
Fármacos de curta duração: é o salbutamol e albuterol.
Duração de 4 a 6 horas.
Alívio dos sintomas de asma grave.
Usado conforme necessário.
Fármacos de longa duração: é o salmeterol e formoterol.
Duração de 12 horas.
Usado para asma persistente ou grave.
Uso em associação com corticosteróides (a explicação disso fica para um artigo que fale sobre a farmacologia da asma).
Uso regular: 2x por dia.
Uso terapêutico: asma e espasmo brônquico.
Efeitos adversos (são menores devido ação local): tremor muscular, taquicardia, palpitações, etc.
· Agonistas de ação indireta
Atuam por meio de um desses 3 mecanismos:
· Inibindo a recaptação de NE, deixando-a mais tempo agindo nos receptores adrenérgicos.
· Inibindo a MAO, evitando sua degradação.
· Inibindo a MAO e a própria recaptação, além de estimularem a liberação de NE na fenda sináptica.
As Anfetaminas
Temos o metilfenidato.
Seu mecanismo de ação é bastante amplo, uma vez que inibe a MAO, a recaptação de NE e também estimula a liberação dela pelas vesículas.
Uso terapêutico: TDAH.
Efeitos adversos: hipertensão, taquicardia, insônia e psicoses. Podem causar dependência química.
Antidepressivos tricíclicos
Temos a amitriptilina e imipramina.
Elas inibem a recaptação de NE no terminal pré-sináptico.
Uso terapêutico: tratar depressão.
Efeitos adversos: taquicardia e arritmias.
Inibidores da MAO
São: moclobemida, tranilcipromina e selegilina.
Tem a capacidade de inibir essa enzima de degradação, deixando mais NE para ser ofertada.
Uso terapêutico: tratar a depressão ou como coadjuvantes na doença de Parkinson.
Alerta: seria para o uso de inibidores da MAO quando associados à alimentação rica em tiramina, uma substância presente nos queijos, pães e vinhos. A tiramina possui efeitos excitatórios simpáticos e também é metabolizada pela MAO. Logo, se você come esses alimentos em grande quantidade enquanto estiver medicado com um inibidor da MAO, provavelmente terá os efeitos associados mais acentuados.
· Antagonistas alfa-adrenérgicos
Da mesma forma que os agonistas, podemos ter antagonistas:
Não-seletivos: ligam-se a alfa-1 e alfa-2:
Fentolamina.
Liga-se aos receptores alfa de forma não-seletiva e, também, reversível.
Seletivos para alfa-1:
Prazosina e terazosina.
Os receptores alfa-1 estão nos vasos sanguíneos e quando um agonista se liga, promove vasoconstrição. Logo, o ligante antagonista faz o efeito contrário: vasodilata.
Uso terapêutico: Melhora nos sintomas urinários obstrutivos, ao promover o relaxamento da musculatura lisa da próstata e uretra.
Farmacocinética da Prazosina:
Meia-vida de 3 horas.
Muito metabolizado pelo fígado.
Boa absorção via oral.
Efeito tem duração de 7 a 10 horas.
Farmacocinética da Terazosina:
Meia-vida de 12 horas.
Ótima biodisponibilidade (90%).
Hidrossolúvel.
Efeito tem duração de cerca de 18 horas.
Efeitos adversos: hipotensão e síncope (perda temporária de consciência devido ao menor fluxo sanguíneo cerebral).
Interação medicamentosa: não administrar associado com inibidores da PDE (enzima fosfodiesterase). A PDE degrada o segundo mensageiro AMPc e assim, em um vaso sanguíneo, isso culmina na vasoconstrição. Os inibidores da PDE, então, causam vasodilatação. Logo, inibidor de PDE + antagonistas alfa-1 seletivos irão, juntos, intensificar ainda mais a vasodilatação.
Seletivos para alfa-2:
Ioimbina
Ela era usada, antigamente, para tratar disfunção erétil, mas foi descontinuada devido à ida ao mercado de fármacos melhores para essa função.
Também é capaz de reverter a ação de anti-hipertensivos da clonidina.
· Antagonistas beta-adrenérgicos
São, no geral, fármacos usados como anti-hipertensivos, causando vasodilatação e assim, diminuição da pressão sanguínea.
Podemos ter:
Não-seletivos:
Propranolol e nadolol.
Usados como anti-hipertensivos. Agindo sob os receptores beta-1 do coração, diminuem a força de contração e velocidade de condução, diminuindo o débito cardíaco e assim, a pressão arterial.
Farmacocinética do Propranolol:
Meia-vida de 4 horas.
Fármaco lipofílico.
Alta absorção via oral.
Eliminação renal.
Sofre metabolismo de primeira-passagem, no fígado.
Seletivos para beta-1:
Atenolol e esmolol
Reforçam o efeito já descrito quando o fármaco antagonista se liga ao receptor beta-1 no coração.
Farmacocinética do Atenolol:
Meia-vida em torno de 5 a 8 horas.
Hidrossolúvel.
Não tem uma absorção completa: cerca de 50%, apenas.
Pouco efeito no SNC.Seletivos para beta-2:
Classe de fármacos que atuam no receptor adrenérgico beta 2, provocando o contração do músculo liso, o que leva à constrição dos brônquios, vasoconstrição do músculo liso vascular das artérias coronárias e do fígado, contração do útero e inibição de insulina. 
Efeitos adversos comuns: broncoconstrição, distúrbios do sono, depressão e mascara os efeitos da hipoglicemia.
Interações medicamentosas: com fenobarbital aumenta as enzimas de metabolização hepática. Com bloqueadores de Ca+2, promovem um maior efeito inotrópico negativo.
Antagonistas de 3ª geração
Temos o carvedilol, um fármaco de 3ª geração.
Dessa forma, ele age em receptores beta-1, beta-2 e em receptores alfa-1, tendo, por isso, um efeito a mais.
Logo, além de atuar no coração, diminuindo o débito cardíaco, atua nos vasos, promovendo a vasodilatação. Isso aumenta seu efeito anti-hipertensivo.
Farmacocinética do Carvedilol:
Meia-vida em torno de 7 a 10 horas.
Fármaco lipofílico.
Alta absorção via oral.
Metabolização hepática.
Em altas doses, pode bloquear os canais de Ca+2.
Outros fármacos
Temos:
Fármacos que afetam a síntese de catecolaminas:
A alfa-metiltirosina vai inibir a enzima TH (tirosina hidroxilase), que transforma tirosina em L-DOPA.
A carbidopa vai inibir a enzima que converte L-DOPA em dopamina.
Uso terapêutico: tratamento do feocromocitoma (tumor raro que aparece no tecido de algumas glândulas, como as adrenais).
Fármacos que afetam o armazenamento de NE:
Reserpina: esta é uma inibidora da TVMA. Isso faz com que tenha uma diminuição na liberação de NE na fenda.
Uso terapêutico: anti-hipertensivo.
Reações adversas: hipotensão depressão e nervosismo.
Fármacos que afetam a liberação de NE:
Guanetidina (G).
Ela é um substrato para VMAT. Assim, ao invés da NE ser internalizada, a guanetidina será em seu lugar.
Ação aguda: A G não é inativada pela MAO (por não ser uma NE) e é internalizada na vesícula. Ao ocupar o espaço da vesícula, impede que outras NE fiquem dentro daquele espaço. Tendo aumento fora da vesícula de NE, o próprio transportador de NE vai jogá-la para fora do neurônio. Assim, aumenta a quantidade de NE na fenda sináptica, aumentando os efeitos adrenérgicos.
Ação crônica: Ou seja, é uma exposição crônica à G. Esta ocupa tanto a vesícula, provocando uma reinternalização menor de NE pelo transportador (já que por ter G na vesícula, cada vez menos NE é liberada na fenda). Além disso, da pouca NE que existe, parte vai ser inativada pela MAO. Assim, vamos ter uma baixa sinalização adrenérgica.
Uso terapêutico: anti-hipertensivo.
Efeitos adversos: náuseas, vômitos e bradicardia.
OBS.: Lembrando que o receptor alfa 2 é responsável por feedback negativo.
Neurotransmissores e Receptores Adrenérgicos
Os receptores α-adrenérgicos
São receptores acoplados à proteína G e possuem 2 tipos:
Receptor α1: acoplado à proteína Gq estimulatória. Está presente, em geral, nos vasos, fígado, esfíncter da bexiga e TGI.
1. Agonista se liga.
2. Troca do GDP por GTP.
3. GTP, com alfa, se desloca pela membrana até encontrar o efetor biológico.
4. Ativação do meu efetor: PLC (fosfolipase C).
5. A PLC, ativa, vai servir como catalisador para transformar o PIP2 em DAG (diacilglicerol).
6. Ao mesmo tempo, a PLC também é capaz de formar o meu IP3.
7. O IP3 vai até o retículo endoplasmático e vai culminar no aumento de Ca+2 para o citosol da célula.
8. Enquanto isso acontece, a DAG vai ser capaz de catalisar a ativação da PKC.
9. A PKC ativa com o aumento de Ca+2 intracelular culminam na fosforilação de proteínas.
10. E a fosforilação de proteínas é um monte de reações em cadeia que originam a ação estimulante.
Receptor α2: acoplado à proteína Gi inibitória. Está presente nos vasos do músculo esquelético, SNC e no TGI.
Se um receptor está associado à proteína Gq, ela vai estimular uma ação. Já uma Gi vai inibir uma ação.
Como é uma proteína Gi, ela é inibitória. Então seu efeito final será gerar uma resposta biológica inibida devido à diminuição da fosforilação de proteínas.
Aqui, de forma resumida:
Efetor biológico: AC (adenililciclase).
Segundo mensageiro: AMPc.
Ou seja, a ação da Gi vai diminuir a fosforilação de proteínas, como também, abaixar a entrada de Ca+2 para dentro da célula.
Os receptores ꞵ-adrenérgicos
São também receptores acoplados à proteína G e são de 3 tipos:
Receptor ꞵ1: acoplado à proteína Gs estimulatória. Está presente, em geral, coração e rins.
Receptor ꞵ2: acoplado à proteína Gs estimulatória. Está presente, em geral, nos pulmões (musculatura lisa), fígado e músculo esquelético.
Todos os receptores ꞵ fazem transmissão dependente de AMPc. 
Ou seja:
Efetor biológico: AC (adenililciclase).
Segundo mensageiro: AMPc.
Só que diferente de uma proteína Gi, a proteína Gs vai estimular o aumento de AMPc, promovendo a fosforilação de proteínas e os efeitos fisiológicos associados.
Efeitos da NA ao se conectar nos receptores (Agonista não seletivo):
Efeito inotrópico: está relacionado com a força do batimento cardíaco. Não tem a ver com a quantidade de vezes que o coração bate e sim, com o tônus. Temos o efeito inotrópico positivo (coração bate mais forte) e o efeito inotrópico negativo(coração bate mais fraco).
Efeito cronotrópico: está relacionado com o tempo do batimento cardíaco, ou seja, a frequência. Temos o efeito cronotrópico positivo (aumento da frequência) e o efeito cronotrópico negativo (diminuição da frequência).
	Tipo de Receptor
	Potencial do agonista
	Ação seletiva
dos agonistas
	Mecanismo
	Agonistas
	Antagonistas
	α1:
A, B, D†
	norepinefrina ≥ epinefrina >> isoproterenol
	contração do músculo liso,midríase, vasoconstrição de pele, mucosas e de vísceras abdominais e constrição do esfíncter anal e da bexiga urinária
	Gq: fosfolipase C (PLC) ativada, IP3 e aumento da concentração de cálcio
	(Agonistas alfa-1)
Noradrenalina
Fenilefrina
Metoxamina
Cefazolina
Xilometazolina
	(Bloqueadores alfa-1)
Alfuzosina
Doxazosina
Fenoxibenzamina
Fentolamina
Prazosina
Tansulosina
Terazosina
	α2:
A, B, C
	norepinefrina ≥ epinefrina >> isoproterenol
	contração do músculo liso e inibição da neurotransmissão
	Gi: adenilato ciclase inativada, queda na concentração de AMPc
	(Agonistas Alfa-2)
Dexmedetomidina
Clonidina
Lofexidina
Xilazina
Tizanidina
Guanfacina
	(Bloqueadores alfa-2)
Ioimbina
Idazoxan
	β1
	isoprenalina > epinefrina = norepinefrina
	efeito dromotrópico, inotrópico e cronotrópico positivo
	Gs: ativação da adenilato ciclase, aumento de AMPc
	Noradrenalina
Isoprenalina
Dobutamina
	(Beta bloqueadores)
Metoprolol
Atenolol
	β2
	isoprenalina > epinefrina >> norepinefrina
	relaxamento do músculo liso (Ex: Broncodilatação)
	Gs: ativação da adenilato ciclase, aumento de AMPc
	(Short/long)
Salbutamol (Albuterol nos EUA)
Formoterol
Isoprenalina
Levalbuterol
Metaproterenol
Salmeterol
Terbutalina
Ritodrine
	(Beta bloqueadores)
Butoxamina
Propranolol
	β3
	isoprenalina = norepinefrina > epinefrina
	Ativa a lipólise, relaxamento da bexiga urinária
	[Gs: ativação da adenilato ciclase, aumento de AMPc
	L-796568
Amibegron
Solabegron
	SR 59230A
† Não há um receptor α1C. Por um tempo, houve um subtipo conhecido como C, mas mostrou-se idêntica a uma dos subtipos anteriormente descobertos. Para evitar confusão, a nomeação foi continuada com a letra D.