Anemias - Hematologia

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MANUAL DE HEMATOLOGIA: propedêutica e clínica. Lorenzi. 4ed.
MEDCURSO HEMATO vol. 2. (Anemias hemolíticas Extracorpusculares)
EVA G. V. CARNEIRO
2
Anemias
Redução da taxa de hemoglobina abaixo de um valor entre 13-15g/dL para um indivíduo que está ao nível do mar e tem um volume sanguíneo total normal.
“Manual de hematologia 4ed – Lorenzi”
CLASSIFICAÇÃO MORFOLÓGICA DAS ANEMIAS
· Anemias macrocíticas e normocrômicas
Sem megaloblastos na medula óssea
1. Anemia hemorrágica hemolítica
2. Anemia secundaria a uso de antimetabólitos
3. Anemia das hepatopatias
Com megaloblastos na medula óssea
1. Deficiência de vitamina B12
2. Deficiência de ácido fólico
3. Defeito de síntese do ADN (por drogas ou congênito)
· Anemias normocíticas e normocrômicas
Anemia hemorrágica aguda
Anemias por deficiente produção de hemácias
1. Aplasia medular
2. Insuficiência renal
3. Doenças crônicas
4. Endocrinopatias (mixedema)
5. Infiltração medular (Leucemias, mieloma etc.)
Anemias hemolíticas (com discreta reticulocitose)
· Anemias microcíticas e hipocrômicas
1. Anemia ferropriva
2. Anemia sideroblástica
3. Talassemias
(!!!) As hemácias têm forma de disco bicôncavo, com diâmetro médio de 7 micrometros. A coloração observada em lâmina é em um tom amarelo-pardacenta, mais escura nas bordas, enquanto o centro é mais claro, o que corresponde à maior quantidade de hemoglobina das bordas. 
Termos utilizados no Exame Qualitativo das hemácias:
· Anisocitose – variação no tamanho das hemácias
· Poiquilocitose – variação da forma
· Macrocitose – hemácias de grande tamanho
· Microcitose – hemácias pequenas
· Esferocitose – hemácias pequenas, esféricas, que não apresentam centro claro, mas são homogeneamente coradas
· Ovalocitose – hemácias ovais
· Hemácias em alvo – têm um ponto central corado, um halo não-corado e uma borda corada
· Hemácias em foice ou drepanócitos – têm forma de foice
· Hemácias espiculadas – possuem as bordas acentuadamente irregulares
· Hemácias em lágrima
· Hemácias crenadas – possuem bordas irregulares
· Corpúsculos de Jolly e hemácias com pontuação basófila
· Hipocromia – hemácias pouco coradas
· Hipercromia – hemácias muito coradas
· Policromasia – variação na coloração
(!!!) Quando o processo de produção e maturação dos eritrócitos da medula óssea está alterado por deficiência nos fatores de maturação, como a vitamina B12 e o ácido fólico, formam-se células muito grande – macroeritroblastos e megaloblastos. Aos megaloblastos da medula óssea correspondem os megalócitos do sangue periférico. São glóbulos vermelhos muito grandes e de formas anômalas. Além da série vermelha, também as células leucocitárias têm maturação comprometida, na maioria desses casos.
CLASSIFICAÇÃO ETIOPATOGÊNICA DAS ANEMIAS
· Se a porcentagem de reticulócitos for superior a 3%, suspeita-se de anemia com excesso de destruição e produção de eritrócitos, ou anemia hemolítica.
· Se houver menos de 2% de reticulócitos circulantes, a anemia será de outro tipo – não-hemolítica. Pode ter como causa uma falha na produção dos precursores eritroblásticos da medula óssea. Esses precursores poderão estar presentes em número normal ou aumentado, mas não apresentam amadurecimento normal. Caracteriza-se então a anemia de tipo hipoproliferativo, que tem causas diversas, como uma das citadas na classificação morfológica.
Anemias por deficiência de produção de eritrócitos
Deficiência de elementos essenciais
1. Ferro
2. Ácido fólico
3. Vitamina B12
4. Proteínas
5. Outras vitaminas
Deficiência de eritroblastos
1. Aplasia medular
2. Eritroblastopenias puras
3. Hereditária (constitucionais)
4. Anemias refratárias
Infiltração medular
1. Leucemias agudas e crônicas
2. Mieloma múltiplo
3. Carcinomas e sarcomas
4. Mielofibrose
Endocrinopatias
1. Mixedema
2. Insuficiência da adrenal
3. Hipertireoidismo
Insuficiência Renal Crônica
Outras: cirrose hepática, doenças inflamatórias crônicas.
Anemias por Excesso de Eritrócitos
Corpusculares
1. Defeitos de membrana
2. Déficit enzimático
3. Hemoglobinopatias
4. Anemia sideroblástica
5. Porfirias
6. Outras (hemoglobinúria paroxística noturna, saturnismo)
Extracorpusculares
1. Anticorpos: iso e auto-anticorpos, drogas
2. Hipersequestração esplênica 
3. Traumas mecânicos (microangiopatias, próteses valvulares)
4. Infecções: malária, Clostridium
Anemias por Perdas de Sangue
Hemorragias agudas
Hemorragias crônicas
1. Ulceras e tumores intestinais
2. Parasitas intestinais
3. Menstruações abundantes
4. Outros
DETALHAMENTO DAS ANEMIAS 
Principais parâmetros do hemograma e exames laboratoriais:
· Hemoglobina = gravidade da anemia. Atualmente é mais fidedigno que o hematócrito, devido aos equipamentos automatizados. 
· VCM (volume corpuscular médio) = classificar as anemias quanto ao tamanho
· Microcíticas = VCM < 80fl
· Normocíticas = VCM entre 80 e 100fl
· Macrocíticas = VCM > 100fl
· HCM (hemoglobina corpuscular média) = classificar as anemias quanto à quantidade de hemoglobina em seu interior (paralelo ao VCM) – Hipocrômica, normocrômica.
· CHCM (concentração hemoglobínica corpuscular média) 
· RDW (red distribution width) = determina o coeficiente de variação do VCM. Avaliação objetiva da heterogeneidade das hemácias (anisocitose). RDW > 14,6% = são considerados elevados
· CONTAGEM DE RETICULÓCITOS = capacidade de regeneração medular. Valores < 2% ou contagem absoluta < 50.000/mm3 indicam incapacidade de a medula responder ao estímulo anêmico.
· Microscopia = esfregaço do sangue. Identificar diversas formas eritrocitárias e inclusões nessas células.
ANEMIA FERROPRIVA
· Também chamada de anemia ferropênica, é quando temos a diminuição dos níveis de hemoglobina em um indivíduo, associada à deficiência de ferro.
· É o tipo de anemia mais comum no mundo inteiro.
RELAÇÃO ENTRE FERRO E ANEMIA
Glóbulos vermelhos, hemácias ou eritrócitos:
· Células responsáveis pelo transporte de oxigênio (porção heme da hb) do organismo.
· Principal componente da hemácia é a hemoglobina. 
· Hemoglobina é uma proteína que necessita de ferro para ser formada.
· Deficiência de ferro = falta de matéria prima
· Ferro = elemento essencial p/ o funcionamento de todas as células do organismo.
· Única fonte de ferro = dieta alimentar
· Absorção é feita no jejuno e a acidez estomacal é essencial.
· Transportador 1 de metal divalente (dmt1) = transporte através da membrana
· Transferrina = proteína produzida no fígado, cuja função é ser carreadora do ferro. 
(!!!) Atenção: ferro livre no plasma é altamente tóxico.
· Armazenamento do ferro = ferro que não é utilizado no interior das células para produção do HEME da HB, será armazenado sob a forma de: ferritina e hemossiderina.
· Órgãos de depósito do ferro = fígado, baço e M.O.
· Eritropoetina (EPO) = hormônio produzido no rim, em resposta à pressão de O2 no sangue. Regula a produção dos eritrócitos. 
· Reticulócitos = hemácias jovens, que contêm RNA, e que são lançadas na circulação. Após 01 dias perdem o RNA e, tornam-se hemácias. 
· Meia-vida média das hemácias = 120 dias. S.R.E. do baço = fagocitose. Fe é reciclado e volta a circular ligado à transferrina no plasma, até ser novamente utilizado pelas células eritróides da M. O. 
(!!!) Atenção: não há via excretora de ferro.
EPIDEMIOLOGIA:
· É a forma de anemia mais comum em todo o mundo
· homens adultos = aproximadamente 2%
· Mulheres = até 10% 
· Mulher saudável, com anemia, a probabilidade de ser ferropênica é de aproximadamente 80 a 90%
ETIOLOGIA:
· Deficiência de ferro ocorrerá quando a exigência metabólica não é suprida pela absorção.
· Causas:
1. perda crônica de sangue (TGI, TGU, hemodiálise, doação de sangue, parasitose)
2. perda aguda de sangue (trauma, hematêmese, melena, hemoptise, menorragia)
3. ingestão deficiente (vegetarianos, veganos)
4. aumento da demanda (gestação, lactação)
5. má absorção (gastrectomia, doença celíaca, gastrite atrófica, by-pass gástrico)
6. hemólise intravascular (hemoglobinúria)
7. Faixa etária
QUADRO CLÍNICO:
· Palidez
· Cansaço
· Dispneia
· Cefaleia, tonturas, zumbidos· Dificuldade de concentração
· Irritabilidade
· Inapetência
· Perversão do apetite 
· Síndrome da perna inquieta
· Taquicardia
· Queilite angular
· Esplenomegalia leve
· Atrofia de papilas linguais
· Glossite 
· Alterações de pele e anexos (das unhas)
· Taquicardia / palpitações
DIAGNÓSTICO:
· Hemograma completo
· Contagem de reticulócitos
· Ferritina sérica (<)
· Capacidade total de ligação do ferro
· Ferro sérico
· Saturação da transferrina
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL COM:
· Talassemias
· Anemia sideroblástica
· Hemoglobinopatias (s,c,d e e )
· Toxicidade pelo alumínio
TRATAMENTO:
Em nível primário:
· Tratar crianças com história de alimentação inadequada 
· Mulheres multíparas ou com hipermenorreia, com baixo risco para doenças graves
· Ferro elementar = 150 a 200mg/dia ( 300mg de sulfato ferroso contém 60mg de Fe elementar )
· Crianças = 1,5 a 2,0 mg de ferro elementar/ kg/dia
· Longe das refeições. VIT C líquida: 5ml = 44 meq/l de Fe elementar.
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
· É aquela em que a síntese do DNA das células da medula óssea está limitada pela interferência no metabolismo da vitamina B12 e do ácido fólico.
PATOGÊNESE: 
 	Vitamina b12:
· fonte = alimentos de origem animal
· fator intrínseco células parietais do estômago
· absorção = íleo terminal
· armazenamento = fígado
 	Ácido fólico:
· fonte = frutas cítricas + vegetais folhosos verdes
· estoques
· descompasso entre o DNA x RNA
· eritropoese ineficaz
· hemólise intramedular
CAUSAS MAIS COMUNS DE ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Deficiência de vitamina b12 (cianocobalamina):
· Deficiência dietética
· Anemia perniciosa (ligada à falta de fator intrínseco por produção de anticorpos anticélula parietal e antifator intrínseco)
· Gastrectomia (mesmo parcial) ou do íleo terminal
· Supercrescimento bacteriano no intestino delgado (diverticulose, anastomoses e fístulas, alça cega, acloridria)
· Doença pancreática crônica
Deficiência de ácido fólico: 
· Deficiência dietética (alcoolismo, anorexia)
· Aumento das necessidades (infância, adolescência, gestação)
· Má-absorção (espru tropical)
· Doenças associadas a aumento da proliferação celular
 Induzida por drogas: 
· Metotrexato, 6-mercaptopurina, SMT/TMP, zidovudina, ciclofosfamida
QUADRO CLÍNICO:
· Palidez / - cansaço / - dispneia
· Cefaleia, tonturas, zumbidos
· Dificuldade de concentração
· Irritabilidade /- inapetência
· Taquicardia
· Esplenomegalia leve
· Atrofia de papilas linguais
· Glossite 
· Queilite angular
· Alterações de pele e anexos (das unhas)
· Taquicardia / palpitações 
· Sintomas neurológicos (****)
DIAGNÓSTICO:
· Hemograma completo
· Contagem de reticulócitos
· Bilirrubinas
· LDH
· Vitamina b12 / ácido fólico
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:
· Doença hepática
· Alcoolismo
· Síndrome mielodisplásica
· Drogas
TRATAMENTO:
Vitamina b12:
· Deve ser administrada via parenteral (IM):
· 1000mcg, 1x/dia, 1ª semana
· 1000mcg, 1x/semana, no 1º mês
· 1000mcg, 1x/mês, como manutenção de tratamento.
· Quando via oral: 1000 a 2000mcg/dia
Ácido fólico: 
· 1 a 5mg, via oral, diariamente.
· A anemia é corrigida em dois meses
· Quadro neurológico regride parcial ou total em 6 meses
· Tratamento mantido por longos períodos ou por toda vida
ANEMIAS HEMOLÍTICAS
· Diz-se que há hemólise dos eritrócitos está aumentada quando o tempo de sobrevida destes na circulação está ABAIXO de 80 dias – o normal está entre 80-120 dias.
· Quando a destruição exagerada dos eritrócitos se torna crônica, aparece a ESPLENOMEGALIA. Pois, é no baço que ocorre a sequestração aumentada dessas células alteradas.
· Sempre que há encurtamento da vida média dos eritrócitos no sangue, a medula óssea procurar suprir a perda das células maduras circulantes, trabalhando em ritmo acelerado. O número dos precursores eritroblásticos aumenta muito, chegando a alcançar níveis de 5-8x o número normal, desde que a função medular permaneça preservada. Apenas quando a hiperprodução medular não consegue equilibrar o ritmo de destruição, aparecem os sintomas de anemia. 
· Na tentativa de suprir a perda dos eritrócitos destruídos, a medula óssea pode chegar até a falência, caracterizando-se a CRISE APLÁSTICA DE UMA ANEMIA HEMOLÍTICA.
MEMBRANA ERITROCITÁRIA E BIOQUÍMICA CELULAR:
· A membrana determina o equilíbrio osmótico entre a célula e o plasma, apesar de haver alta concentração de hemoglobina no interior desta e diferente composição catiônica entre ambos.
 O equilíbrio osmótico é mantido:
1. Porque a membrana atua passivamente na difusão de cátions
2. Pela presença de sistemas de energia no interior da membrana que permitem a passagem de cátions no sentido contrário ao seu gradiente de concentração (Na+ e K+).
· Água, glicose, lactose e os eletrólitos passam facilmente pela membrana dos eritrócitos. Há MENOS Na+ e cerca de 20x mais K+ no INTERIOR do eritrócito do que no plasma. Um mecanismo de bomba de cátions mantém esses níveis, por meio do mecanismo energético representado pelo ATP proveniente da glicose anaeróbica. 
· Os eritrócitos maduros são desprovidos de núcleos, sendo, portanto, incapazes de sintetizar proteínas, inclusive enzimas. Apenas os reticulócitos têm pequena atividade de síntese, podendo formar cadeias de globina e incorporar ferro na hemoglobina.
· As enzimas eritrocitárias são necessárias para:
1. Manter a forma normal da célula
2. Manter a flexibilidade normal
3. Manter o Fe do heme no estado Fe++
4. Manter o metabolismo celular íntegro
Classificação das Anemias Hemolíticas
· Anemias Hemolíticas por defeito corpuscular (natureza constitucional)
· Anemias Hemolíticas por defeito extracorpuscular (forma adquirida)
Quadro Clínico e Laboratorial das Anemias Hemolíticas em geral
· Sintomas básicos:
- Palidez cutaneomucosa
- Fraqueza
- Icterícia/subicterícia
· Anemia do tipo constitucional: palidez e icterícia são referidas na infância ou na adolescência e, com frequência, há relato de quadro semelhante entre os familiares;
· No exame físico: confirmar presença de palidez, icterícia (ou subicterícia), esplenomegalia, adenomegalias, além de lesões cutâneas (p.ex.: ulceras crônicas das pernas) e alterações do esqueleto (crânio).
Diagnóstico Laboratorial
Hemograma
· Oligocitemia
· Baixa da Hemoglobina
· Pode ser Normocrômica normocítica ou hipocrômica macrocítica
· Pode haver ESFEROCITOSE, hemácias em alvo (talassemias), Ovalocitose, hemáticas em foice e outras alterações qualitativas dos eritrócitos
· Reticulocitose presente em quase todos os casos
(!!!) Quando há reticulocitose acentuada, o VCM costuma estar aumentado.
(!!!) Fora das crises hemolíticas, a porcentagem dos reticulócitos oscila entre 3-5%, mas durante as crises são encontrados valores na ordem de 40-60%
· Leucocitose na crise hemolítica, e, se esta for devida a infestação de parasitas, como a malária, são encontradas hemácias contendo formas diferentes desses parasitas no seu interior
· Nas anemias hemolíticas, à medida em que o nível de hemoglobina cai, o tempo de amadurecimento dos reticulócitos na medula óssea se reduz, pois há necessidade de células na periferia. Com isso, há aumento do número dos reticulócitos lançados na circulação, os quais terão maior sobrevida no sangue (dois dias ou mais na circulação)
· VCM, que costuma estar normal, pode estar diminuído, se houver muitos esferócitos circulantes, e pode aumentar, se existir Macrocitose ou grande porcentagem de reticulócitos.
Mielograma
· Apresenta hipercelularidade em decorrência da hiperplasia de eritroblastos.
· A destruição exagerada de eritrócitos leva ao excesso de Fe liberado, que se deposita nos tecidos ricos em macrófagos. Assim, a medula apresenta muita HEMOSSIDERINA nas células estromais, que fagocitam o ferro liberado pela hemólise excessiva.
Dosagem de LDH (desidrogenase lática)
· Costuma estar aumentada durante as crises hemolíticas
(!!!) Esse aumento costuma ser menor do que aquele que ocorre nas anemias com perturbação acentuada da eritropoese medular (eritropoese ineficiente).
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES
Anemia Hemolítica Esferocítica Constitucional ou Esferocitose Congênita (ANEMIA DEMINKOWSKI-CHAUFFARD)
· Há defeito da membrana dos eritrócitos ao nível do citoesqueleto (espectrina) – isso torna o glóbulo incapaz de manter a função normal da bomba de K+ e Na+, havendo passagem anormal desses íons através da membrana.
· Para manter o k+ dentro da célula e eliminar o Na+, ocorre GASTO EXCESSIVO DE GLICOSE. Então, quando as hemácias passam por local pobre em glicose, como o baço, elas se modificam, tornam-se esféricas e são mais facilmente destruídas aí ou em outros locais riscos em células macrofágicas.
Etiopatogenia
· São descritos dois tipos de herança: autossômica dominante e a autossômica recessiva.
· Na maioria dos casos, há deficiência isolada da espectrina. Em menor número de casos, há deficiência associada da espectrina e da ankirina, ou ainda deficiência isolada da proteína banda 3. Raros casos apresentam deficiência da proteína banda 4.2.
· A espectrina é uma proteína constituída por duas cadeias (alfa e beta), estando localizada na porção interna da camada bilipídica da membrana dos eritrócitos. Essa proteína é essencial para manter a forma normal das células.
· Embora o defeito primário da anemia Esferocítica seja no glóbulo vermelho, o baço desempenha um papel importante: espessamento dos cordões esplênicos vermelhos e sinusoides vazios.
Quadro Clínico
· Crises de icterícia frequentes e hipodesenvolvimento geral – logo na infância. 
· Baço palpável e necessidade de transfusões repetidas.
· Quando a herança é autossômica dominante, costuma apresentar três gravidades:
· Leve – anemia discreta ou ausente, sem ou com icterícia de pequena intensidade. Tais pacientes costumam apresentar sintomas mais intensos durante uma infecção viral ou gravidez.
· Moderada – icterícia mais ou menos constante, com intensidade variável e esplenomegalia. A doença também se intensifica durante os episódios de infecção viral.
· Severa – maior intensidade da anemia e da icterícia, podendo surgir fases de falência de atividade da medula óssea e consequente crise de aplasia medular. São frequentes os achados de alterações do esqueleto e estruturais, o retardo no desenvolvimento físico geral e as complicações, como a calculose biliar. As ulceras de pernas também costumam ocorrer, embora em menor número de casos.
Diagnostico diferencial
· Outras formas de anemia hemolítica constitucional
· Anemias hemolíticas adquiridas
Tratamento
· Esplenectomia – em adolescentes e adultos. Em crianças < 5 anos procura-se adiá-la o máximo possível.
(!!!) A remoção do baço implica na retirada de um órgão linfoide importante, que funciona como filtro para agentes patogênicos, em especial as bactérias capsuladas, como pneumococos. 
(!!!) Quando necessária, a esplenectomia deve ser realizada em crianças de baixa idade somente após o uso de vacina antipneumocócica e a administração preventiva de esquema antibiótico apropriado. 
Complicações
· Calculose biliar
· Anemia aplástica
· Retardo no desenvolvimento físico
Eliptocitoses congênitas
· São doenças constitucionais de incidência rara e de natureza heterogênea.
· O diagnóstico baseia-se na presença de mais de 20% de eritrócitos com forma elíptica no sangue periférico.
· Classificam-se em 3 tipos diferentes de doenças, separadas pelas características clínicas e morfológicas:
1. Eliptocitose hereditária comum – é a mais frequente, tem caráter hereditário e dominante (autossômico). Há formas homozigóticas e heterozigóticas, as primeiras exibindo anemia severa, com esplenomegalia e icterícia em maior grau.
2. Eliptocitose-esferocitose hereditária – também se apresenta como doença autossômica dominante, com formas homozigóticas mais severas do que as heterozigóticas. Nesses casos, há mistura de esferócitos e de eliptócitos em circulação, variando muito a porcentagem dos dois tipos celulares.
3. Eliptocitose-estomatocitose – é de distribuição geográfica limitada, sendo frequente na Melanésia e rara no resto do mundo. Admite-se que esteja ligada a uma herança autossômica recessiva, cursando com quadro hemolítico discreto ou mesmo ausência de hemólise.
Diagnóstico
· Em geral, as formas assintomáticas apresentam pequena porcentagem de hemácias elípticas na circulação (em torno de 10%)
· Na variante eliptocitose-estomatocitose aparecem estomatócitos, que se caracterizam por sua forma de disco côncavo e, vistos no plano, têm uma zona central pouco corada, clara e alongada, lembrando o orifício de entrada da boca.
Diagnóstico diferencial
· Anemia hemolítica Esferocítica constitucional
· Outras anemias em que também são encontrados eliptócitos ou ovalócitos – anemia ferropênica, síndrome mielodisplásica, mielofibrose, anemias megaloblásticas, anemia falciforme e talassemia.
Tratamento
· Esplenectomia – indicada como modo de controle da destruição exagerada dos eritrócitos anômalos circulantes.
(!!!) Deve ser evitada em menores de 5 anos.
(!!!) A forma de eliptocitose-estomatocitose, que tem alta prevalência na Melanésia, cursa sem fenômenos hemolíticos em geral e parece ter correlação com a resistência aumentada à malária. Os eritrócitos desses indivíduos têm baixa expressão de certos antígenos da membrana, que funcionam como receptores para o P. vivax e o P. falciparum. Por isso, tais células ficam como que protegidas da invasão desses parasitas. A ESPLENECTOMIA NUNCA É INDICADA NESSES CASOS. 
Piropoiquilocitose hereditária
· É uma doença intimamente relacionada com a eliptocitose hereditária, a qual acomete indivíduos da raça negra.
· Com grande frequência está associada à hemólise severa.
· Tem herança autossômica recessiva
· Os eritrócitos têm morfologia extremamente alterada, como de células normais modificadas por ação do aquecimento.
(!!!) Os eritrócitos desse tipo de anemia são muito sensíveis ao calor, adquirindo formas aberrantes, uma vez que a espectrina, nesses casos, é instável a temperaturas em torno de 46 ºC. Basicamente os mesmos defeitos das PTN da membrana eritrocitária são encontrados tanto na eliptocitose como na piropoiquilocitose hereditária.
(!!!) Além das mutações da espectrina, soma-se a deficiência da espectrina.
Tratamento
· Esplenectomia – apenas para os portadores de hemólise severa.
(!!!) Deve-se ter idade superior a 5 anos.
Acantocitose Congênita e Anemia Hemolítica com Células Espiculadas (Spur-cells)
· As spur-cells são formas anormais de eritrócitos em que ocorrem projeções de tamanhos e formas variáveis da membrana celular.
· Os acantócitos/spur-cells são encontrados na Acantocitose congênita (ou abetalipoproteinemia) e na anemia hemolítica de células espiculadas.
· Além dos acantócitos, também aparece no sangue certo número de esferócitos e eritrócitos de aspecto praticamente normal.
· Acantocitose congênita – decorre de defeito genético (autossômico recessivo) em que existe falta de síntese de um lípide – a apolipoproteina B. Esta doença se manifesta na infância com quadro neurológico (ataxia, retinite grave) e diarreia, porém com anemia discreta. Ocorrem hipolipidemia e distúrbio de síntese da membrana dos eritrócitos, que se torna relativamente mais rígida, dando origem aos acantócitos.
· Anemia Hemolítica de Células Espiculadas – Aparece em portadores de cirrose hepática alcoólica e em outras hepatopatias severas. Os eritrócitos adquirem forma espiculadas devido a alteração da relação colesterol:fosfolípides da membrana. Há excesso de colesterol, enquanto os foslípides estão em níveis normais. Aparecem ondulações na membrana, como se esta estivesse em excesso. O baço tenta remodelar essas células, mas à medida em que circulam, tornam-se cada vez mais frágeis e sofrem lise precoce.
Tratamento
· Na acantocitose congênita, a hemólise pode ser contornada com a ingestão de vitamina E (Vita E atua como antioxidante, prevenindo uma auto-hemólise).
· Na anemia hemolítica das células espiculadas, tenta-se o uso de drogas que reduzam a taxa de lípides no sangue, reservando a esplenectomia para os casos amis graves, que possam suportar tal medida cirúrgica. 
· Recomenda-se aos pacientes o controle alimentar com redução de alimentos ricos em triglicéridese o uso de outras vitaminas antioxidantes (A, K e D).
Outras Anemias Hemolíticas devidas a Defeito de Membrana
Xerocitose e Hidrocitose
· São doenças hemolíticas congênitas em que existe um defeito na membrana responsável por alteração da permeabilidade normal à água e aos íons de Na+ e K+.
· Na Xerocitose, há perda excessiva do K+ intracelular, que não é compensada pela passagem do Na+ para o interior das células. Com isso, os eritrócitos perdem água e sofrem desidratação. O aspecto das células em esfregaço é polimorfo, havendo hemácias em alvo, eritrócitos espiculados, esferócitos e estomatócitos.
· Na Hidrocitose, os eritrócitos têm maior teor de água em seu interior. Há um número aumentado de bombas de Na+ e K+ na membrana, de modo que a passagem desses íons através dela se apresenta muito aumentada. A [Na+] é elevada e, com isso, a célula absorve mais água e incha. O aspecto dos eritrócitos na hidrocitose é mais típico. Há muitos estomatócitos, e células em alvo podem estar presentes em pequeno número.
· A causa dessas alterações está na constituição lipídica e proteica anormal da membrana eritrocitária.
Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN)
· É uma anemia hemolítica adquirida especial causada por defeito intrínseco da membrana eritrocitária, que resulta em marcada sensibilidade desta à ação do complemento.
· Caracteriza-se por eliminação de urina escura, em geral pela manhã, uma vez que a hemólise se acentua durante o período do sono.
Etiopatogenia
· Ocorre um cline de células eritrocitárias anormais que apresentam sensibilidade aumentada ao efeito lítico do complemento.
· O defeito básico presente na célula-tronco que origina o clone anômalo reside na deficiência de proteínas do grupo glicosilfosfatidinilinositol (GPI) da membrana celular, em decorrência de mutação do gene pig-a, localizado no braço curto do cromossomo X.
· A este GPI se aderem várias proteínas, dentre elas o CD55 ou DAF e o CD59 ou MIRL. Essas proteínas se prestam à inibição da ação lítica do complemento sobre as células sanguíneas. Na ausência delas ocorre lise dos eritrócitos quando na presença do complemento, que é típica da HPN.
Quadro Clínico
· Presença de anemia hemolítica com teste de Coombs negativo.
· A perda de hemossiderina na urina costuma ser mais evidente que a hemoglobinúria.
· Outras vezes, há quadro de anemia aplástica, com anemia severa, fenômenos hemorrágicos e infecciosos.
· A tendência maior para tromboses em cérebro e vísceras abdominais é responsável pelos quadros de cefaleias violentas, náuseas, vômitos e dores abdominais.
Diagnóstico Laboratorial
Hemograma
· Anemia
· Macrócitos e eritrócitos policromáticos
· Reticulocitose – exceto quando ocorre aplasia medular
· Leucopenia com neutropenia
· Plaquetopenia ou normal
Mielograma
· Hiperplasia de precursores eritroblásticos, que desaparece na fase aplástica.
· A reação de Perls mostra ausência de ferro de deposito nos macrófagos medulares.
(!!!) A reação de Perls em esfregaços de sedimento urinário evidencia a presença do ferro (hemossiderinúria).
Teste de Coombs
· Sempre negativo.
Citometria de Fluxo
· Propicia resultados mais precisos.
· A gravidade do quadro é definida pela porcentagem de eritrócitos e de neutrófilos tipos III.
(!!!) Pacientes com alta porcentagem dessas células devem fazer terapêutica profilática antitrombose (warfarin).
Diagnóstico Diferencial
· Anemia aplástica
· Anemia congênita diseritropoética tipo II ou HEMPAS
Evolução e complicações
· Pacientes ficam sujeitos a infecções, hemorragias e tromboses, em especial tromboses venosas profundas. 
· Hipercoagulabilidade do sangue – trombos. 
· Aplasia medular ou leucemia de tipo mieloide;
(!!!) A HPN é considerada patologia com estreita relação com a síndrome de mielodisplasia (pré-leucemia).
· As crises hemolíticas repetidas podem causar lesão renal importante, com sintomas severos de insuficiência. 
Tratamento
· É mais sintomático que curativo.
· Quando a anemia for acentuada (<9 de HB), recomenda-se transfusão de hemácias.
· Para controle da anemia, usa-se o Ferro via oral e os andrógenos por via muscular. Além disso, pode-se usar ácido fólico e eritropoetina (EPO).
· Corticosteroides podem ser usados com cautela, devido o risco de infecções. – Usa-se para estimular a eritropoese nos casos de aplasia.
· Pacientes acometidos de complicações tromboembólicas – medicações anticoagulantes.
· Há, em fase experimental, o bloqueador da fração C5 do complemento – eculizumab. Com ele, conseguiu-se controle de pacientes dependentes de transfusões repetidas.
· O tratamento curativo da HPN seria aquele que elimina o clone anômalo. O transplante de medula óssea permite erradicação dessas células. 
(!!!) Sua indicação é restringida àqueles casos graves que cursam com aplasia, anemia de difícil controle e múltiplas tromboses.
Anemias Hemolíticas Enzimopáticas
· São aquelas em que ocorre diminuição das enzimas que atuam no metabolismo da glicose.
· Pode ser dividida em dois grupos:
1. ANOMALIA NO SHUNT OU VIA DAS PENTOSES
Deficiência de Glicose-6-fosfatodesidrogenase (G-6PD)
· Há anormalidade na via das pentoses.
· Ocorre alteração do NADPH, que tem por função manter o glutation reduzido.
· Nesses casos, a ingestão de drogas oxidantes leva à deficiente redução da hemoglobina. Esta então se oxida, acumulando-se maior quantidade de meta-hemoglobina. Há deposição da globina separada do HEME na célula, na forma de corpúsculos denominados corpúsculos de Heinz.
· Estes corpúsculos são removidos pelos macrófagos esplênicos, resultando em alteração da membrana eritrocitária e rigidez, que predispõe a hemólise.
Quadro Clínico
· O dx clínico costuma ser feito quando se instala a hemólise, desencadeada por infecções ou ingestão de drogas ou feijão (favismo).
· Quando a hemólise ocorre em RN, há uma doença hemolítica sem incompatibilidade ABO ou Rh.
Diagnóstico Laboratorial
· Dosagem da G-6PD fora da crise.
· Pesquisa dos corpúsculos de Heinz positiva.
· PCR – para buscar a mutação no gene da G-6PD.
Tratamento
· Evitar ingestão de drogas (primaquina, pentaquina, sulfametoxazol, sulfanilamida, nitrofurantoína etc.) e o contato com produtos químicos oxidantes (naftalina, nitratos e nitritos, fenilidrazina, azul-de-toluidina etc.).
· Drogas que podem ser dadas desde que não haja manifestações hemolíticas, como: AAS, aminopirina, vitamina C (doses baixas), cloranfenicol, cloroquina, fenilbutazona, quinina, sulfadiazina, vitamina K etc.
· Esplenectomia é indicada raramente. Nos RN indica-se exsanguinotransfusão, se a hiperbilirrubinemia for elevada.
2. ANOMALIA NA VIA DA GLICOSE ANAERÓBIA
Deficiência na Piruvatoquinase (PK)
· É um defeito na via metabólica da glicose anaeróbia que resulta em deficiente produção de ATP.
Quadro Clínico
· Existe hemólise crônica com esplenomegalia variável.
· Pode ocorrer litíase biliar e alterações ósseas craniofaciais.
· A anemia é variável, podendo o individuo chegar na idade adulta sem manifestar clinicamente este sintoma (casos assintomáticos).
Diagnóstico Laboratorial
· Hemograma revela anemia sem a presença de eritrócitos atípicos nem esferócitos.
· A dosagem de PK revela a deficiência enzimática
· O teste de fragilidade osmótica é normal. Pode haver auto-hemólise, que não corrige com glicose, mas sim com ATP.
· A duração de vida média dos eritrócitos costuma variar.
Tratamento
· Nos casos de hemólise importante, há necessidade do uso de transfusões repetidas – que pode levar ao acumulo de ferro, portanto faz-se preciso o uso de quelantes do ferro.
· Recomenda-se a esplenectomia para controle da anemia.
ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES
· Têm como causa a destruição excessiva dos eritrócitos, em decorrência de vários agentes que alteram as células, determinando sua lise prematura.
· São classificadas em:
· Anemias hemolíticas imunológicas
1. Autoimunes
2. Por ISO ou ALO imunização
3. Provocadas por drogas
· Anemias hemolíticas não-imunológicas
1. De causa mecânica
2. De causa toxica
3. De causa infecciosa
Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI)
· Esta é a mais importanteanemia hemolítica adquirida, tanto pela sua frequência quanto pelo seu potencial de gravidade.
· A hemólise imune pode ser induzida pela ligação de anticorpos e/ou componentes do complemento à membrana da hemácia. Geralmente, ela é ocasionada por autoanticorpos que reagem com determinados antígenos de membrana que constituem os grupos sanguíneos, como o sistema Rh. Eventualmente, os aloanticorpos, adquiridos por transfusões prévias e gravidez, podem desencadear reação hemolítica transfusional.
· O mecanismo de hemólise na AHAI depende basicamente de um fenômeno denominado “opsonização”. Ao revestirem a membrana eritrocítica, os anticorpos IgG se ligam a receptores específicos (FcγRI) dos macrófagos esplênicos, permitindo a fagocitose das hemácias (hemólise extravascular). Ou seja, é como se as moléculas de IgG “temperassem” as hemácias para serem “deglutidas” pelos macrófagos. Daí o termo “opsonização” (do grego opson = tempero). Apenas os anticorpos da classe IgG possuem receptores nos macrófagos.
· A AHAI é composta de duas síndromes bastante distintas:
AHAI por “anticorpos quentes” (IgG)
· Os autoanticorpos são do tipo IgG. 
· Eles se ligam à superfície do eritrócito na temperatura corpórea (em torno de 37oC) e por isso são chamados anticorpos “quentes”. 
· Os anticorpos IgG são fracos ativadores do sistema complemento: a ativação só é possível quando duas moléculas de IgG estão bem próximas entre si na superfície da hemácia. 
· Quando há um pequeno número de anticorpos IgG revestindo a hemácia, a opsonização depende exclusivamente da interação macrófago-anticorpo; mas se houver um grande número de anticorpos na membrana eritrocítica, o complemento é ativado e então a hemácia passa a ser revestida tanto por IgG quanto por C3b – isso aumenta a intensidade da opsonização e a gravidade da hemólise no sistema reticuloendotelial.
· Esta é a variedade de hemólise imunológica mais encontrada na prática clínica. Os autoanticorpos IgG são habitualmente dirigidos contra antígenos do sistema Rh (D, C, E, c, e). O principal local de hemólise é no baço, já que os macrófagos esplênicos são ricos em receptores para IgG de alta afinidade (FcγRI).
Etiologia
· Cerca de 50% dos casos de AHAI por IgG não têm causa aparente: AHAI por IgG idiopática. 
· O restante está relacionado com alguma causa específica.
Clínica e Laboratório
· A forma idiopática da doença é mais comum em mulheres e predomina na faixa etária entre 50-60 anos. 
· Em mulheres jovens, a doença pode se acentuar na gestação, por efeito estrogênico. 
· As manifestações clínicas variam desde formas assintomáticas e sem anemia (hemólise compensada) até episódios hemolíticos agudos gravíssimos (fulminantes), com anemia profunda, insuficiência cardíaca congestiva e colapso vascular. 
· Grande parte dos pacientes encontra-se em uma situação intermediária, com anemia leve a moderada e oligossintomática. 
· No exame físico, podemos notar uma leve icterícia (sugerindo hemólise). Esplenomegalia discreta pode ser detectada nos casos mais graves, pela hiperplasia do tecido reticuloendotelial. Uma esplenomegalia moderada ou de grande monta aponta para um distúrbio linfoproliferativo de base (LLC, linfoma). 
· Na criança, os episódios geralmente seguem quadros virais respiratórios, com início da doença sendo repentino e severo. A letalidade oscila entre 10-30%. 
· Existe, nesses casos, uma discreta predominância do sexo masculino. 
· A reação autoimune pode não ser restrita às hemácias. As plaquetas e, eventualmente, os granulócitos (neutrófilos) também podem ser “atacados” por auto-anticorpos. 
· A associação AHAI por IgG com a PTI (Púrpura Trombocitopênica Autoimune) é conhecida como síndrome de Evans. 
· Quando a plaquetopenia é grave (< 20.000/mm3), o paciente pode se apresentar com petéquias e hemorragia de mucosas (ex.: gengival). 
· Nos casos de plaquetopenia muito grave (< 5.000/mm3), há risco importante de hemorragia digestiva e AVE hemorrágico. 
· A granulocitopenia autoimune pode compor o quadro, que então é nomeado Pancitopenia Autoimune. Os achados laboratoriais incluem anemia de variada intensidade, reticulocitose (10-30%) e um VCM que pode ser normal (normocítica) ou aumentado (macrocítica). Este último caso é justificado pela reticulocitose acentuada (média de 28%) e pela presença das “shifts cells” na periferia. 
· Pode haver bicitopenia, ou mesmo pancitopenia. O esfregaço do sangue periférico pode ser idêntico ao da esferocitose hereditária, com presença de microesferócitos e reticulócitos. A formação dos microesferócitos pode ser explicada pela fagocitose parcial no baço, retirando “pedaços” de membrana eritrocitária.
Diagnóstico
· É confirmado pelo teste de Coombs direto. Alguns autores preferem chamá-lo de Teste da Antiglobulina Direta. Este teste identifica a presença de anticorpos ou complemento ligados à superfície das hemácias do paciente. Se for detectada aglutinação macroscópica, o teste é considerado positivo.
Tratamento Específico
· A hemólise clinicamente significativa deve ser tratada com glicocorticoides. A preferência deve ser para a prednisona, na dose de 1-2 mg/kg/dia ou 40 mg/m2 de superfície corporal. Com esse esquema terapêutico, observaremos uma elevação da hemoglobina dentro da primeira semana. Quando os níveis atingem 10 g/dl, devemos reduzir a dose do esteroide em quatro a seis semanas para 20 mg/m2. A partir de então, a redução deve ser mais gradual e realizada em três a quatro meses. Mesmo assim, alguns pacientes necessitarão de doses baixas (5-10 mg em dias alternados) por um período mais prolongado. 
· Para os pacientes que não respondem ou não toleram a terapia com corticoide, atualmente se recomenda o emprego de rituximab (anticorpo monoclonal anti-CD20, que depleta linfócitos B com taxa de resposta de 80% na AHAI) ou a esplenectomia. Este último procedimento reduz a fagocitose esplênica das hemácias opsonizadas e diminui a produção de anticorpos, já que o baço contém tecido linfoide. 
· Aqueles que continuam com anemia hemolítica após a esplenectomia, o fazem pela destruição das hemácias opsonizadas pelas células de Kuppfer hepáticas. Nos pacientes que não respondem a nenhuma das medidas citadas, podemos lançar mão de esquemas de terceira linha como ciclofosfamida, azatioprina ou imunoglobulina intravenosa. 
· O transplante de células-tronco hematopoiéticas pode ser considerado em casos extremos. 
Tratamento de suporte 
· Ácido fólico para todos os pacientes que apresentam hemólise crônica. 
· Hemotransfusão: o médico deve informar ao Banco de Sangue a hipótese diagnóstica, confirmando-a pelo teste de Coombs direto. Se for comprovada, a transfusão de sangue ABO e Rh compatível é permitida, mesmo com a “prova cruzada” mostrando aglutinação.
AHAI por “anticorpos frios” (IgM)
· Os autoanticorpos são do tipo IgM e reagem com as hemácias em baixas temperaturas (0 a 10oC), daí a denominação de anticorpos “frios” (crioaglutininas). 
· Apesar de não servirem como agentes “opsonizantes” diretos, os anticorpos IgM são potentes ativadores do sistema complemento. Uma única IgM já pode desencadear a formação de C3b. 
· Na prática, algumas poucas moléculas de IgM se ligam à membrana eritrocítica, ativando o complemento, o que resulta na ligação de uma grande quantidade de moléculas de C3b à superfície das hemácias. 
· A hemólise extravascular é mediada pela “opsonização” dependente do complemento. Os macrófagos hepáticos (células de Kuppfer) são os grandes responsáveis pela destruição das hemácias revestidas por C3b. 
· Raramente, um número grande de anticorpos IgM se liga à membrana das hemácias. Nesse caso, a ativação do complemento é tão intensa, que se pode formar o chamado “complexo de ataque à membrana” (C5b-C9), provocando hemólise intravascular. 
· Isso acontece pouco na prática, pois os anticorpos “frios” têm pouca atividade na temperatura corporal.
· Os auto-anticorpos IgM geralmente são dirigidos contra o antígeno I (ou i) da membrana eritrocitária. Esse antígeno pertence ao grupo sanguíneo (I, i) e está presenteem quase todas as pessoas. Como esses anticorpos são mais ativos em baixas temperaturas (0 a 10oC), costumam ser chamados de crioaglutininas. O mecanismo de hemólise é bem diferente em relação à AHAI por IgG – a destruição das hemácias ocorre no fígado, por ação de seus macrófagos (células de Kuppfer).
Etiologia
· A etiologia também é variada, porém, a forma predominante é a AHAI por IgM idiopática, sinônimo de “Doença da Crioaglutinina”. Trata-se de uma expansão clonal de linfócitos B, levando à produção excessiva de uma IgM monoclonal (produzida por apenas um clone linfocitário) com atividade de crioaglutinina. 
· Essa entidade é mais comum em adultos velhos e idosos (entre 50-70 anos). 
· A aglutinação transitória de hemácias nos vasos da derme ou dos dígitos pode provocar livedo reticularis e acrocianose por exposição ao frio. Pode se relacionar com doenças linfoproliferativas, como os linfomas não Hodgkin e a macroglobulinemia de Waldenström. 
(!!!) O LES pode também raramente se associar à doença das crioaglutininas. Quando uma causa específica é identificada, a mais comum é a infecção por Mycoplasma pneumoniae. O paciente apresenta um quadro de pneumonia atípica, evoluindo com discreta anemia e icterícia após a primeira semana da doença. Outros agentes infecciosos relacionados são: vírus Epstein-Barr (mononucleose infecciosa), caxumba, CMV. Quando associada a infecções, a crioaglutinina é policlonal (produzida por diversos clones linfocitários).
Clínica e Laboratório
· O quadro clínico costuma ser mais brando e indolente, quando comparado com a AHAI por IgG (anticorpos “quentes”). 
· Os casos relacionados à infecção são autolimitados, mas a doença das crioaglutininas (forma idiopática) e a forma secundária a neoplasia linfoproliferativa não melhoram espontaneamente, além de não apresentarem uma boa resposta à terapêutica.
· Teste de Coombs Direto e pela pesquisa dos Títulos Séricos de Crioaglutinina. O Coombs específico só é positivo quando é usado o anticorpo anti-C3 humano (em vez do anti-IgG humano), pois as hemácias só apresentam C3 em sua superfície. 
Tratamento
· A exposição ao frio deve ser evitada.
· Atualmente, a droga de escolha para tratar a doença da crioaglutinina é o rituximab (taxa de resposta = 60%). 
· Nos demais casos, pode-se tentar imunossupressores ou agentes alquilantes como o clorambucil.
HEMÓLISE MECÂNICA COM FRAGMENTAÇÃO DE HEMÁCIAS
· Quando os eritrócitos estão sujeitos a trauma físico excessivo no sistema cardiovascular, eles se fragmentam prematuramente e dão origem aos “fragmentos de hemácia” ou esquizócitos.
· Estes corpúsculos circulam por um período muito breve, sendo logo reconhecidos e removidos pelos macrófagos esplênicos. 
· Os esquizócitos podem assumir a forma de capacete, crescente, triângulo ou microesferócitos. 
· Esta morfologia característica diferencia as síndromes de fragmentação de outras variedades de anemias hemolíticas intravasculares.
· Subtipos:
1. Fragmentação em Prótese Valvar
2. Hemólise do Corredor
3. Anemia Hemolítica Microangiopática
4. Hemólise causada por Efeitos tóxicos Diretos à Hemácia:
- Queimaduras extensas. 
- Exposição a altas temperaturas (> 49OC). 
- Lise osmótica (infusão de água destilada). 
- Agentes químicos (dapsona, fenazopiridina, nitrato de amila, nitrato de isobutila, nitrato de potássio, fenacetina). 
- Doença de Wilson (intoxicação pelo cobre).
- Ingestão de sulfato de cobre.