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José Eduardo Palacio Soares – Bloco Puberdade – GT2 FASES DO CRESCIMENTO NORMAL A taxa de crescimento linear e os componentes fisiológicos que o regulam variam com a idade. Conceitualmente, é útil definir que o crescimento ocorre em quatro fases distintas porém congruentes: pré-natal, lactância, segunda infância e adolescência A detecção precoce de desvio da velocidade de crescimento normal é crucial para a avaliação e o diagnóstico imediatos da criança com anormali- dade do crescimento. CRESCIMENTO INTRAUTERINO: ocorre à taxa aproximada de 1,2 a 1,5 cm por semana, atingindo o máximo de 2,5 cm por semana no meio da gestação (18 semanas) e diminuindo para 0,5 cm logo antes do nascimento. Fatores intrínsecos e extrínsecos contribuem para o crescimento pré-natal e o peso e comprimento finais contribuem ao nascimento. O controle hormonal está a cargo principalmente da INSULINA e dos FATORES DE CRESCIMENTO SEMELHANTES À INSULINA 1 (IGF-1) e 2 (IGF-2). Fatores maternos e uterinos que afetam a nutrição fetal, a disponibilidade de insulina e a sensibilidade à insulina também exercem efeitos profundos no crescimento intrauterino. Em comparação, o hormônio do crescimento (GH) e o hormônio tireóideo têm efeitos apenas modestos no crescimento somático intra-útero APÓS O NASCIMENTO:a taxa de crescimento é simultaneamente a mais rápida e a que diminui mais rapidamente em toda a experiência de crescimento da criança, alcançando cerca de 25 cm por ano e, então, declinando para cerca de 15 cm por ano durante os primeiros 2 anos de vida. Essa rápida redução da taxa de crescimento coincide com a diminuição da produção de esteroides sexuais após o nascimento e a influência dos efeitos do IGF responsivos à nutrição para dependência principal do GH. A taxa de crescimento continua a desacelerar constantemente até 4 anos de idade, quando normalmente a criança passa para a fase da SEGUNDA INFÂNCIA, caracterizada por uma taxa de crescimento média de 5 a 6 cm por ano. A transposição de percentis na curva de crescimento não é incomum durante os primeiros 2 a 3 anos de vida. A “canalização” genética (queda no percentil de um bebê grande de pais baixos ou ascensão no percentil de um bebê pequeno de pais altos) é tipicamente realizada até 9 a 12 meses de idade. Durante 12 a 28 meses, a tendência a atraso do crescimento muitas vezes se manifesta por desaceleração da taxa de crescimento. Após essa época, deve-se esperar que o crescimento siga normalmente um canal constante durante os primeiros anos escolares. A ADOLESCÊNCIA: caracteriza-se pelo retorno do crescimento rápido, com taxas de crescimento máximas de até 15 cm por ano. O estirão de crescimento puberal ocorre mais cedo nas meninas do que nos meninos, porém estes ficarão em média 13 cm mais altos antes da fusão das placas de crescimento epifisárias. POR QUE OS MENINOS TEM UMA ESTATURA FINAL MÉDIA MAIOR? decorre em parte do tempo mais longo na fase pré-puberal, o que permite período estendido de crescimento antes da fusão das placas epifisárias, e em parte da taxa maior de acréscimo da estatura dos meninos durante seu estirão de crescimento puberal. O início médio da puberdade difere não apenas entre meninos e meninas, como também entre indivíduos do mesmo sexo. A época de maturação sexual desempenha um papel central durante a avaliação da normalidade das taxas de crescimento e a elaboração de prognósticos da estatura. José Eduardo Palacio Soares – Bloco Puberdade – GT2 A faixa relativamente larga do início da puberdade normal (cerca de 9,5 a 14 anos para meninos, 7,5 a 13 anos para meninas) pode fazer com que a criança de crescimento tardio mostre percentis decrescentes em relação aos seus pares, que estão entrando na fase de crescimento acelerado da puberdade. A maior parte da disparidade na estatura adulta normal é explicada por diferenças na taxa de crescimento (e portanto da estatura alcançada) antes da puberdade; Assim, na maioria dos casos, a idade no início da puberdade tem pouco efeito na estatura final da criança, já a estatura na época do início da puberdade tem grande efeito na estatura final da criança; MEDIÇÃO O recurso mais importante na análise do crescimento de uma criança é o registro de medições precisas em um gráfico de crescimento apropriado. O comprimento e a estatura devem ser medidos três vezes, com variação máxima de 0,3 cm, e a média, registrada. As medições seriadas para avaliar a VELOCIDADE DE CRESCIMENTO devem ser obtidas pelo mesmo indivíduo, a fim de eliminar variações entre examinadores ou equipamento. O registro dos dados ao longo de 9 a 12 meses é preferível para diminuir os efeitos de erro de medição e variações sazonais. GRÁFICOS DE CRESCIMENTO A medida da criança (até 0,1 cm) é registrada precisamente contra os percentis da população representados no gráfico. Para construir uma síntese proveitosa do crescimento da criança, recomendam-se medições no mínimo anuais e registro no gráfico da estatura para idade. O cálculo e registro da VELOCIDADE DE CRESCIMENTO para idade em gráficos de referência permitem a comparação do crescimento a curto prazo com padrões normais. CÁLCULO DA VELOCIDADE DE CRESCIMENTO (VC) 𝑉𝐶 = 𝐴𝐿𝑇𝑈𝑅𝐴 𝐴𝑇𝑈𝐴𝐿 − 𝐴𝐿𝑇𝑈𝑅𝐴 𝐴𝑁𝑇𝐸𝑅𝐼𝑂𝑅 ∆ 𝑑𝑒 𝑡𝑒𝑚𝑝𝑜 𝑒𝑛𝑡𝑟𝑒 𝑎𝑠 𝑑𝑢𝑎𝑠 𝑚𝑒𝑑𝑖𝑑𝑎𝑠 (𝑐𝑚) (𝑎𝑛𝑜) Obs: comparar a VC obtida com a curva de referência Os gráficos de crescimento sempre devem ser selecionados com base no sexo, para registro do comprimento ou da estatura, e, se relevante, na síndrome presente. Os gráficos da estatura e do comprimento para idade incluem dados de crianças de 2 a 3 anos. Em virtude de diferenças substanciais normais entre o comprimento e a estatura de um indivíduo, é fundamental registrar os dados do comprimento e da estatura apenas nos gráficos de crescimento do comprimento e da estatura para idade, respectivamente. Do contrário, uma discordância enganosa nos percentis da criança pode desencadear preocupação e exames desnecessários. Embora estejam representados nos gráficos padrões da estatura para idade e sejam úteis na avaliação do crescimento durante as fases da lactância e segunda infância, os dados transversais não levam em conta nem descrevem variações etárias normais na aceleração puberal do crescimento e na finalização do crescimento. Os gráficos da estatura para idade e da velocidade de crescimento baseados em dados longitudinais que também incorporam o desenvolvimento sexual, como aqueles elaborados por Tanner e colaboradores, são mais úteis para a comparação de adolescentes de maturação precoce ou tardia com os padrões populacionais. José Eduardo Palacio Soares – Bloco Puberdade – GT2 Esses gráficos ajudam o examinador a considerar a época relativamente extensa do início da puberdade e a aceleração do crescimento associada ao desenvolvimento sexual em cada criança. CURVA DE CRESCIMENTO: O crescimento é avaliado por comparação a uma curva de referência, utilizando-se percentil ou escore-Z. O diagnóstico é baseado na inclinação da curva (ascendente, descendente, paralelo), o que indica a velocidade de crescimento. Valores para o crescimento normal estão entre os percentis 3 e 97 ou entre - 2 Z e 2 Z. José Eduardo Palacio Soares – Bloco Puberdade – GT2 MATURAÇÃO DO ESQUELETO Os múltiplos fatores fisiológicos implicados no alongamento e na maturação da placa de crescimento ainda estão sendo descobertos, mas está bem estabelecido que o GH, o IGF-1, a tiroxina e os hormônios sexuais exercem papéis centrais nesse processo. Embora os androgênios e o estrogênio estejamassociados a aceleração do alongamento e da maturação da placa de crescimento, sabe-se hoje que o estrogênio possui o efeito predominante nesse processo. O estrogênio (produzido a partir dos androgênios por meio da enzima aromatase) controla a época de ocorrência do estirão do crescimento, a conversão dos condrócitos proliferadores em hipertróficos porém senescentes na placa de crescimento (e portanto controla o progresso para o fechamento e acréscimo de massa óssea). Esse fenômeno é um processo puberal importante, pois 90% da massa óssea é acumulada até 18 anos de idade. A maturação do esqueleto é analisada por interpretação do exame da “IDADE ÓSSEA” (IO), que é uma radiografia da mão e do punho esquerdos obtida após o período neonatal. Como a ossificação do osso trabecular ocorre em um padrão previsível, o médico é capaz de analisar quantitativamente a maturação óssea de múltiplos centros de ossificação e compará-la com radiografias padrão de meninos ou meninas. Então, compara-se a IO com a idade cronológica do paciente para obter um indicador do ritmo de crescimento, potencial de crescimento remanescente e (por intermédio de dados de referência normativos ± DP) detecção de atraso ou avanço estatisticamente anormal. Pressupõe-se que a radiografia única da mão esquerda seja representativa dos centros de ossificação em geral e, assim, evita-se a exposição à radiação essencial para radiografias de todo o esqueleto. Entretanto, como a mão não contribui para a estatura, sua acurácia na predição do potencial de crescimento pode ser limitada. MÉTODOS PARA DETERMINAR A IDADE ÓSSEA: →Mais comumente, a radiografia é comparada com os padrões publicados de GREULICH E PYLE (G-P), um conjunto de padrões normais relacionados com a idade (de crianças de 1931 a 1942, como é antigo possui uma acurácia decrescente para crianças do século XXI, entretanto, esses padrões ainda são a referência do desenvolvimento ósseio mais amplamente usada). →Um método alternativo de análise da IO a partir de radiografias da mão esquerda consiste em um sistema de pontuação para os estágios de desenvolvimento identificados de cada um de 20 ossos, uma técnica que foi adaptada para análise computadorizada. Obs.: Ademais, a avaliação da IO pode ter variabilidade significativa na interpretação por diferentes observadores. Assim, o ideal é ter um revisor constante. FATORES QUE AFETAM A IDADE ÓSSEA →Atraso: doenças crônicas, desnutrição, deficiência de GH, hipotireoidismo. →Avanço: obesidade, hipertireoidismo, uso de hormônios sexuais. José Eduardo Palacio Soares – Bloco Puberdade – GT2 PREDIÇÃO DA ESTATURA ADULTA E ALVO GENÉTICO DOS PAIS Pode-se empregar o grau de maturação do esqueleto para predizer o potencial da estatura. Vários métodos foram criados para a PREDIÇÃO DA ESTATURA ADULTA (PEA). Todos se baseiam na premissa de que o atraso na IO em relação à idade cronológica é proporcional ao potencial de crescimento remanescente. A PEA é usada juntamente com o alvo genético da estatura média dos pais (EMP), o qual leva em conta fatores genéticos familiares no potencial de crescimento e na estatura. O cálculo da EMP é a média da estatura da mãe e do pai ajustada para a diferença média de estatura de 13 cm entre os sexos. CÁLCULO DO ALVO PARENTAL DE MENINAS, subtraem-se 13 cm da estatura do pai antes de calcular a média com a estatura da mãe. 𝐴𝐿𝑉𝑂 𝑃𝐴𝑅𝐸𝑁𝑇𝐴𝐿 (𝑀𝐸𝑁𝐼𝑁𝐴𝑆) = (𝐴𝐿𝑇𝑈𝑅𝐴 𝐷𝑂 𝑃𝐴𝐼 − 13) + 𝐴𝐿𝑇𝑈𝑅𝐴 𝐷𝐴 𝑀Ã𝐸 2 CÁLCULO DO ALVO PARENTAL DE MENINOS: somam-se 13 cm à estatura da mãe antes de calcular a média da estatura dos pais. 𝐴𝐿𝑉𝑂 𝑃𝐴𝑅𝐸𝑁𝑇𝐴𝐿 (𝑀𝐸𝑁𝐼𝑁𝑂𝑆) = 𝐴𝐿𝑇𝑈𝑅𝐴 𝐷𝑂 𝑃𝐴𝐼 + (𝐴𝐿𝑇𝑈𝑅𝐴 𝐷𝐴 𝑀Ã𝐸 + 13) 2 OBS.: A estimativa é ampla (i. e., a faixa de dois DP do cálculo é ± 10 cm), mas pode ser útil na comparação do crescimento de uma criança com seus pais e irmãos. É útil para definir se a trajetó- ria atual e prevista do crescimento de uma criança difere do esperado. REGULAÇÃO ENDÓCRINA DO CRESCIMENTO A avaliação das causas “endócrinas” de crescimento anormal inclui, além dos eixos do GH-IGF, gonadotropinas/esteroides sexuais e da função tireóidea, a pesquisa de deficiências nutricionais, estresse psicossocial e disfunção orgânica oculta (p. ex., doença renal ou gastrintestinal). VIDA FETAL: o GH é secretado prontamente, mas parece relativamente pouco importante para o crescimento fetal em comparação com os efeitos da nutrição, da insulina e das influências do IGF independentes do GH. O papel importante da insulina no crescimento fetal é enfatizado pelos estados de excesso de insulina (p. ex., hiperglicemia materna levando a hiperinsulinemia fetal) que induzem hipercrescimento, enquanto a deficiência de insulina (p. ex., agenesia pancreática) ou resistência a ela provoca restrição do crescimento. LACTÂNCIA: durante os primeiros meses da lactância, a adequação nutricional continua a exercer forte influência sobre o crescimento linear, de modo que a deficiência de GH infantil nem sempre se manifesta como atraso do crescimento nessa idade. O hormônio tireóideo é um dos principais fatores para o crescimento pós-natal, porém, a exemplo do GH, tem relativamente pouca importância no crescimento do feto. Por outro lado, o hipotireoidismo pós-natal pode causar atraso profundo do crescimento e virtual parada da maturação óssea. Além de ter efeitos diretos sobre a cartilagem epifisária, os hormônios tireóideos parecem ser essenciais à secreção normal de GH. Os pacientes com hipotireoidismo apresentam redução da secreção espontânea de GH. SEGUNDA INFÂNCIA: o crescimento na segunda infância é regulado principal- mente pela nutrição, GH e hormônio tireóideo. José Eduardo Palacio Soares – Bloco Puberdade – GT2 ADOLESCÊNCIA: o crescimento durante a adolescência é regulado tanto por estrogênio e androgênios quanto por nutrição, GH e hormônio tireóideo. ESTEROIDES GONADAIS: produzem um estirão de crescimento em parte pela promoção da secreção de GH (via aromatização da testosterona em estrogênio no SNC), e também por estimulação da produção de IGF-1 e proliferação de condrócitos na placa de crescimento diretamente. Ademais, aumentos associados à puberdade dos níveis séricos de INSULINA podem contribuir de maneira independente para a taxa de crescimento linear puberal mais alta. No entanto, sem GH o adolescente não terá um surto de crescimento puberal normal. DURANTE O FIM DA ADOLESCÊNCIA E IDADE ADULTA: o GH continua a ter efeitos metabólicos relevantes. Estes incluem: (1) estimulação da remodelagem óssea (por estimulação da atividade dos osteoclastos e osteoblastos) com aumento final da massa óssea; (2) estimulação da lipólise e utilização de gordura para dispêndio de energia; (3) crescimento e preservação da massa tecidual magra e função muscular; e (4) facilitação do metabolismo lipídico normal. Obs.: durante a adolescência as mulheres tem níveis de GH mais altos que os homens. Os ADULTOS continuam a secretar pulsos de GH, mas a amplitude diminui com a idade, retornando a um padrão mais típico da criança pré-púbere no início da idade adulta, seguido por declínio gradual porém constante com o envelhecimento. EIXO GH e IGF SÍNTESE E SECREÇÃO DE HORMÔNIO DO CRESCIMENTO: A síntese e secreção de GH ocorrem na adeno- hipófise (hipófise anterior). O GH é produzido pelos somatotropos da adeno-hipófise e consiste em uma proteína. A síntese e liberação de GH começam com a estimulação pelo hormônio de liberação de hormônio do crescimento (GHRH). Esse neuropeptídio é produzido nos neurônios cujos corpos situam-se no núcleo arqueadoventral do hipo- tálamo e é secretado no sistema porta-hipofisário. O GHRH estimula uma via de ativação com proteinoquinase via AMPcíclico que gera um influxo de cálcio para o somatotropo com subsequente síntese e liberação de GH. A contrarregulação da liberação de GH é dirigida pela somatostatina ou SRIH (hormônio inibidor da liberação de somatotropina – atua impedindo o efluxo de K dos somatotropos), produzido no hipotálamo e também liberado no mesmo sistema portal que o GHRH. É o equilíbrio variável entre esses dois neuropeptídios que determina a liberação pulsátil de GH. Em geral, o GHRH estimula a liberação de GH enquanto o SRIH influencia o momento de ocorrência e a amplitude dos pulsos de GH. A liberação de GHRH durante a secreção de SRIH permite a síntese de GH, mas não a liberação pelos somatotropos. Durante momentos de tônus reduzido do SRIH, o GH armazenado é liberado em um pulso. José Eduardo Palacio Soares – Bloco Puberdade – GT2 AÇÃO DO GH: Nas membranas celulares dos tecidos-alvo, as etapas na ação do GH livre incluem: (1) ligação do GH ao receptor específico associado à membrana; (2) dimerização sequencial do receptor de GH através de ligação a dois locais específicos do GH; (3) interação do receptor de GH com a JAK2; (4) fosforilação da tirosina de JAK2 e do receptor de GH; (5) alterações na fosforilação e desfosforilação de proteínas citoplasmáticas e nucleares; e (6) estimulação da transcrição de genes-alvo. A fosforilação e ativação dependetes de JAK2 resulta na transcrição de produtos promotores do crescimento, incluindo IGF-1. Embora a maior parte do IGF-1 mensurável provenha do fígado, os GHR são expressos em múltiplos tecidos (incluin- do as placas de crescimento), constituindo uma via para o GH exercer efeitos independentes no crescimento da produção he- pática de IGF-1. Os GHR são encontrados na epífise, nos pré- condrócitos das células precursoras da cartilagem e na medula óssea. Nesses locais, a ação autócrina e parácrina do IGF-1 produzido localmente é o principal estimulador do crescimento somático e alongamento dos ossos. Em outros tecidos, o GH também possui efeitos importantes sobre a composição corporal, resultando na promoção do acréscimo de massa magra. O GH atua como contrarregulador da insulina, induzindo aumento da lipólise e inibição da lipogênese no tecido adiposo bem como aumento do transporte de aminoácidos e retenção de nitrogênio nos músculos. ADOLESCÊNCIA: Durante a adolescência, a elevação do estrogênio aumenta a secreção de GH e a produção de IGF-1 (direta e indiretamente). Embora isso ocorra nos dois sexos, níveis mais altos de GH são tipicamente observados nas meninas púberes, refletindo não apenas níveis de estrogênio mais altos, como também o aparecimento das diferenças específicas do sexo na produção hepática de IGF-1 induzida pelo GH e no feedback. Os pulsos de GH durante a adolescência aumentam de frequência, passando a ocorrer durante o dia e a noite, e de amplitude. A biodisponibilidade de GH também é aumentada, pois a produção de sua proteína de ligação, GHBP, permanece estável.
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