Introdução a fisiopatologia - Inflamação - Neoplasia

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Introdução a Fisiopatologia
Aula 1 – Adaptação celular
Patologia é o estudo das doenças, com objetivo de estudar e entender a causa dos sinais e sintomas destas doenças através da observação de alterações estruturais, bioquímicas e funcionais nas células, tecidos e órgãos.
O conceito de saúde e doença é modulado pela adaptação ao ambiente em que os indivíduos vivem;
Saúde: Estado de adaptação do organismo ao ambiente físico, psíquico ou social em que vive de modo que o indivíduo se sente bem e não apresenta sinais ou alterações orgânicas. Ex: Pessoas que vivem em condições onde o ar é mais rarefeito possuem produção acima da média de hemácias.
Doença: Estado de falta de adaptação ao ambiente físico, psíquico ou social, no qual o indivíduo se sente mal (tem sintomas) e/ou apresenta alterações orgânicas evidenciáveis objetivamente (sinais clínicos). Ex: A policitemia vera é um “câncer de sangue” que gera uma produção exagerada de hemácias atrapalhando o fluxo sanguíneo.
Agressões são estímulos que causam alterações no individuo de forma problemática. Podem ser causados por agentes físicos, químicos, biológicos, alterações genéticas, aspectos nutricionais ou pelo sistema imune. Depende da intensidade, tempo de atuação e da capacidade de reação do organismo.
Para essas agressões, há uma resposta de defesa, podendo ser uma barreira física (mecânica) ou química, uma resposta biológica do sistema imune, sistemas de reparo de DNA e sistema de detoxificação enzimática. Essas respostas podem ocorrer como defesa e/ou adaptação.
Adaptação
Capacidade das células, dos tecidos ou do próprio indivíduo de modificar suas funções dentro de certos limites (faixa de normalidade), para ajustar-se às modificações induzidas pelo estímulo.
Fator genético é importante e capacidade de adaptação varia entre indivíduos da mesma espécie.
Pode envolver apenas (1) células (ou suas organelas) ou (2) o indivíduo como um todo.
(1) > Sobrevivência de células em condições de hipóxia;
> Hipertrofia do REL por substâncias nele metabolizadas;
> Hipertrofia muscular por sobrecarga de trabalho.
(2) > A resposta adaptativa geral, inespecífica e sistêmica que o organismo monta frente a diferentes agressões por agentes físicos, químicos, biológicos ou emocionais é conhecida como estresse (homeostase do organismo está prejudicada).
Adaptações são respostas estruturais e funcionais REVERSÍVEIS a estresses fisiológicos e a alguns estímulos patológicos que alteram momentaneamente o estado das células.
Homeostase é a manutenção das funções fisiológicas dos tecidos, ou seja, equilíbrio fisiológico e depende de adaptações celulares as mudanças ou estímulos do ambiente.
Lesão celular ocorre quando os limites de adaptação das células são ultrapassados ou quando elementos das células são afetados por agentes muito lesivos. A quantidade e intensidade de danos nas células pode ser um processo irreversível e levar a morte dessas células (por apoptose ou necrose).
 As lesões têm um componente que resulta da ação direta do agente agressor ou indireta ocasionada por um elemento decorrente da ação dos mecanismos de adaptação/defesa acionados.
Processos de adaptação
Hipertrofia: Aumento no tamanho das células que resulta em aumento no tamanho do órgão
> Ocorre em células que se dividem ou em células que não possuem essa capacidade de divisão.
> Pode acontecer em condições fisiológicas (normal) ou patológicas.
> Aumento da demanda funcional ou estimulação por hormônios ou fatores de crescimento
> Necessita de suprimento sanguíneo adequado (O2 e nutrientes), células integras, inervação preservada de tecidos cujas células dependem de estímulos nervosos.
> Um dos principais mecanismos é o aumento da produção de proteínas pelo estímulo de sensores mecânicos e receptores de fatores de crescimento e agentes vasos ativos.
> Pode afetar o tamanho e a função de organelas de forma seletiva – Retículo endoplasmático de hepatócitos em resposta ao tratamento com drogas: aumento da quantidade de enzimas de desintoxicação reduz a resposta às drogas.
Hiperplasia: Aumento no número de células que resulta no aumento da massa de órgãos e tecidos.
> Ocorre em células que se dividem 
> Pode acontecer em condições fisiológicas (normal) ou patológicas.
> Fisiológica: Hormonal, aumenta a capacidade funcional de um tecido / Compensatória: Aumenta a massa de um tecido após lesão ou ressecção parcial.
> Patológica: Causado por excesso de hormônios e fatores de crescimento.
> Um dos principais mecanismos é proliferação de células maduras ou por fatores de crescimento; Ou a partir de células-tronco teciduais.
Atrofia: Redução no tamanho de um órgão ou tecido que resulta da diminuição do tamanho e número de células.
> Redução da síntese proteica e aumento da degradação de proteínas pelas células. 
> Principal via de degradação: proteassomo estimulado pela ubiquitinação de proteínas em situações de desuso ou deficiência nutricional.
> Autofagia: Digestão de componentes das células para conseguir nutrientes.
> Diminuição do tamanho das células e da quantidade de organelas e uma redução das necessidades metabólicas das células (o suficiente para a sobrevivência).
> Funções celulares reduzidas.
> A manutenção dessas adaptações por longos períodos pode causar a morte das células.
> Processo reversível.
> Causas fisiológicas: desenvolvimento embrionário e redução do útero após o parto; e patológicas: Redução da inervação, desuso da musculatura, redução do suprimento sanguíneo, nutrição inadequada e perda do estímulo endócrino.
Metaplasia: Alteração celular reversível na qual um tipo celular é substituído por outro.
> Substituição por células mais capazes de suportar uma situação de estresse. 
> Reprogramação de células-tronco de tecidos normais ou mesenquimais indiferenciadas no tecido conjuntivo.
> Podem dar origem a diversos tipos de tecidos: ósseo, adiposo e cartilaginoso.
> Estimulado por citocinas, fatores de crescimento e componentes da MEC (matriz extracelular).
> Tipo de metaplasia: De colunar para escamoso; De escamoso para colunar: Esôfago devido a refluxo de ácido gástrico. 
Aulas 2/3/4/5 – Lesão, degeneração e morte celular e tecidual
Lesões podem ser reversíveis onde as células continuam vivas, podendo ocorrer retorno ao estado de normalidade depois de cessada a agressão. Ou podem ser irreversíveis, onde a partir de determinadas alterações bioquímicas e morfológicas, as células não se recuperam mais e desenvolvem mecanismos de morte celular.
O ponto de retorno depende da célula, uma mesma agressão pode provocar lesão reversível em uma célula e morte em outra.
Lesão reversível
> Diminuição da fosforilação oxidativa
> Diminuição do armazenamento de energia na forma de ATP
> Desregulação de íons (tumefação celular) = aumenta a quantidade de solvente no ambiente intracelular, inchando a célula.
> Alterações de membrana plasmática – bolhas e perda de microvilosidades.
> Alterações em organelas como mitocôndira e citoesqueleto, por exemplo.
> Dilatação do retículo endoplasmático – desprendimento de polissomas.
> Alterações nucleares – desagregação de elementos granulares e fibrilares.
> Gerando redução de ATP, dano ao DNA, redução na síntese de proteínas, perda do controle osmótico e alterações de membrana.
Morte celular
Necrose: Ocorre quando a agressão é suficiente para interromper as funções vitais.
> Cessam a produção de energia e as sínteses celulares.
> Os lisossomos perdem a capacidade de conter as hidrolases no seu interior e estas saem para o citosol.
> Hidrolases são ativadas pela alta concentração de Cálcio no citoplasma e iniciam a autólise.
> As alterações morfológicas depende da autólise = destruição da parte orgânica da célula pelas hidrolases.
> Liberação de conteúdo celular e indução da resposta inflamatória.
> Células mortas e restos celulares são retirados por fagocitose ou digestão enzimática pelos leucócitos.
> Ocorre calcificação se os restos celulares não forem removidos.
Morfologia das células em necrose: Eosinofilia
aumentada no método de diagnostico de coloração por hematoxilina e eosina (perda do RNA, proteínas desnaturadas atraem mais eosina). 
Hematoxilina: corante básico que tem atração por substâncias ácidas (substâncias basofilicas).
Eosina: corante ácido que tem atração por substâncias básicas (substâncias eosinofilas).
> Células mortas são substituídas por figuras de mielina das membranas celulares. Massas de fosfoliídeos de forma espiral.
> Fosfolipídeos podem ser fagocitados ou degradados em ácidos graxos que podem calcificar.
Alterações nucleares das células em necrose: Devido a degradação inespecífica do DNA.
> Cariólise: Redução da basofilia da cromatina pela perda de DNA degradado por endonucleases.
> Picnose: retração nuclear pela condensação da cromatina visto pelo aumento da basofilia.
> Cariorrexe: Núcleo picnótico sofre fragmentação até seu desaparecimento.
Apoptose: Processo de morte celular estritamente regulado com ativação de enzimas (principalmente caspases) que induzem a degradação do DNA e das proteínas citosólicas e nucleares.
> Formação de corpos apoptóticos contendo porções de núcleo no citoplasma.
> Manutenção da integridade da membrana, mas com alterações que sinalizam a sua eliminação por fagócitos. Pode progredir para necrose caso a eliminação dos corpos apoptóticos seja retardada.
> Integridade da membrana impede a inflamação.
> Faz parte de processos patológicos, mas está associado à fisiologia normal do organismo.
> Eliminar células não funcionais e garantir a renovação celular dos tecidos.
> Em processos patológicos a apoptose elimina células com lesões irreversíveis, limitando lesões teciduais paralelas.
Morfologia das células em apoptose: Retração celular – redução do tamanho, citoplasma fica mais denso, compactação de organelas. O volume celular diminui pela perda de eletrólitos. A cromatina se agrega na periferia das células, condensando. Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos.
> Corpos apoptóticos contém citoplasma, organelas e fragmentos nucleares.
> Fagocitose da célula morta ou dos corpos é feita principalmente por macrófagos, onde o conteúdo é digerido.
> Alterações da membrana induz eferocitose, com sinais de atração e sinais para fagocitose, como a exposição de fosfatidilserina, por exemplo.
Características bioquímicas da apoptose: Ativação de caspases – cisteíno proteases com habilidade de clivar ácido aspártico. Divididas em executoras e desencadeadoras (depende da ordem de ativação). Produzidas na forma zimógena (estado inativo); devem sofrer processamento para se tornarem ativas.
Quebra do DNA – Fragmentação e depois clivagem por endonucleases.
Alteração da membrana e reconhecimento pelos fagócitos – Exposição de fosfolipídeos (principalmente fosfatidilserina), oxidação de moléculas ou alterações nas características de carboidratos (principalmente glicosilação). 
Apoptose tem duas vias básicas de ativação: Intrínseca, mediado por componentes das células; e extrínseca, mediado por fatores extracelulares.
Na via intrínseca, proteínas da família BCL2 são reguladores de apoptose, podendo ser antiapoptoticas ou proapoptoticas, dependendo do estimulo recebido pela célula.
Na via extrínseca, é formado um apoptossomo com reconhecedores de caspases, mediado pelo citocromo C. Dependente de receptores TNF, pro inflamatórios que são ativados pelo Fas ligante, ligando no Fas na superfície da célula. A ativação de Fas ativa o domínio de morte (FADD) que causa uma cascata de sinalização envolvendo as caspases.
Mecanismo de regulação da apoptose durante uma resposta inflamatória – Ativação de NFkappaB, um fator de transcrição mediado por TNF-alpha, que também ativa a via FADD. Esse fator de transcrição regula os sinais de morte dentro da célula, bloqueando a via FADD gerando sinais de sobrevivência.
Autofagia: Mecanismo de adaptação que envolve processos de degradação de macromoléculas e organelas.
> Prolonga a sobrevivência das células em situações de estresse e ajuda a restaurar a homeostase.
> Reaproveita aminoácidos, ácidos graxos e nucleosídeos para processos anabólicos.
> Formação de uma dupla membrana que isola elementos da célula ou extracelulares.
> A digestão ocorre com a fusão ao lisossomo.
> Três tipos de autofagia: Macroautofagia – formação de autofagossomos que ingerem organelas ou componentes do citoplasma sem nenhum tipo de seletividade.
Microautofagia – invaginação de organelas de lisossomo com conteúdo do citoplasma.
Autofagia mediada por chaperonas – Marcação de substratos por chaperonas onde são levadas para os lisossomos graças a receptores.
Necrose programada
Processos regulados por mecanismos de sinalização celular que podem ser inibidos farmacologicamente ou geneticamente.
> Piroptose: Perda do controle osmótico pela formação de poros de gardermina. Mediada por caspases.
> Necroptose: Perda do gradiente de íons pela formação de canais de MLKL na membrana. Não envolve caspases. Aumenta a inflamação.
> Ferroptose: Acúmulo de ferro e peroxidação de lipídeos.
> Partanatos: Ativação excessiva de poli-ADPribose polimerase (PARP), importante para o reparo do DNA. Produção de poli-ADPribose que causa permeabilidade mitocrondrial e queda de ATP.
> Netose: Liberação de material genético por neutrófilos e eosinófilos.
> Entose: Morte após fagocitose por outra célula.
> Piroptose: Pode ser induzida de diferentes formas, mas sempre dependendo da ativação de caspases e da proteína gasdermina (proteína que forma os poros na membrana).
Inicialmente há ativação de inflamossomos por caspases – complexos multienzimáticos que tem base a ativação da caspase1, capazes de ativar citocinas pro inflamatórias e gasdermina. Formado por uma proteína receptora (podem ser formados por diferentes receptores) que são ativados por diferentes tipos de moléculas. Além disso, há uma molécula adaptadora ASC, que contém um domínio de reconhecimento de pirina para ativação e um domínio CARD para interagir com a caspase 1.
A piroptose também pode ser ativada pela interação direta de LPS com as CASP4 e CASP5, que leva ativação de gasdermina.
Há também vias ligadas a indução de apoptose, onde a interação de receptores com o domínio intracelular de morte, podendo ser pelo recrutamento de CASP8. Que ativa a CASP3 que pode induzir apoptose ou ativar gasdermina.
> Necroptose: Compartilha, inicialmente, a via de ativação com a via extrínseca de apoptose, dependendo da ativação do receptor de TNF. Além disso, é necessária a inibição da caspase8, pois a sua ativação leva a via de apoptose.
A ativação do receptor de TNF forma o Complexo I – Contém cIAPs (inibidores de apoptose), que poliubiquitinação de RIPK1, que conecta vários fatores de transcrição ativando o NFkappaB, induzindo moléculas antiapoptoticas e induzindo inflamação celular.
O complexo I então forma o complexo II – Com ligação de cFLIP que causa uma inibição de Casp-8, porém a ligação de casp-8 no complexo também inibe a necroptose, por isso é necessário um desligamento de FADD (impedindo q recrute casp-8) ou uma inibição total de Casp-8. Formando então um necrossoma (formado por RIP1 e RIP3 quinase), que fosforila a proteína MLKL, proteína responsável por formar os canais iônicos. 
Esses mecanismos de morte celular podem servir como proteção do organismo:
> Piroptose auxilia na eliminação de células cancerígenas, além de ser uma “armadilha” para patógenos bacterianos intracelulares e deixa bactérias mais suscetíveis aos antibióticos, porém não é algo elucidado.
> Necroptose auxilia na eliminação de células infectadas com vírus e na eliminação de células cancerígenas.
Marcadores específicos de necrose: Marcando MLKL, indicando necroptose / Marcando gasdermina, indicando piroptose. 
Padrões de necrose tecidual: A necrose tem aspectos particulares (mudança no padrão morfológico) conforme a sua natureza e o tecido afetado.
> Necrose por coagulação – Chamada também de necrose isquêmica. Desnatura proteínas estruturais e também enzimas; Mantém a arquitetura básica dos tecidos mortos por alguns dias (mantendo
células anucleadas e eosinofílicas); Aumento de sangue (Hiperemia); Células mortas retiradas por fagócitos.
> Necrose liquefativa – Digestão total das células mortas. O tecido assume uma forma viscosa, presença de leucócitos mortos e formação de pus. Causada, principalmente, por infecções bacterianas e fúngicas. A morte das células infectadas gera uma liberação de conteúdo lisossomal, principalmente por neutrófilos.
> Necrose caseosa – Células necróticas formam uma massa homogênea, acidófila, com núcleos picnóticos. Cariorrexe (núcleo fragmentado) na periferia. As células perdem totalmente os seus contornos e os detalhes estruturais. É comum estar associado aos granulomas. Principal causa é infecção por bactérias ou fungos.
> Necrose gordurosa – Necrose enzimática do tecido adiposo (associado a pancreatite). Compromete diretamente os adipócitos. Causado pelo extravasamento de enzimas de ácidos pancreáticos destruídos. Por ação de lípases sobre os triglicerídeos, os ácidos graxos liberados sofrem processo de saponificação na presença de sais alcalinos, originando depósitos esbranquiçados visíveis. É possível observar depósitos de cálcio basofílicos, circundados por uma resposta inflamatória.
> Necrose fibrinoide – Alteração pela deposição de material acidófilo semelhante à fibrina. Mistura de fibrina com material digerido do insterstício tecidual (parênquima dos tecidos). Associada a vasos sanguíneos, principalmente em vasculites (induzidas por imunocomplexos).
Mecanismos da lesão celular
Principais mecanismos bioquímicos afetados por estímulos nocivos
> Danos mitocondriais
> Depleção de ATP
> Espécies reativas de oxigênio
> Influxo de Cálcio
> Defeitos de permeabilidade de membrana
> Danos ao DNA e às proteínas
Acúmulos intracelulares
Acúmulo intracelular de substâncias devido a transtornos metabólicos das células, sendo gerado de forma fisiológica ou devido a produtos gerados em patologias de outras partes do corpo.
> Constituinte normal: água, proteínas, lipídeos, carboidratos
> Constituinte anormal: exógena (minerais, por exemplo), endógenas (processos metabólicos anormais) ou produtos de agentes infecciosos.
Anormalidades: Taxa de metabolismo inadequada para remover uma substância endógena produzida normalmente pela célula. Acúmulo de substância endógena mal dobrada (dificuldade de transporte e degradação dessas proteínas). Deficiência em enzimas importantes para o metabolismo de lipídeos e carboidratos. Incapacidade das células de transportar ou degradar substâncias exógenas.
> O processo é irreversível no caso de doenças genéticas, o acúmulo é progressivo e pode causar lesões em células e tecidos
> Se o processo não for de origem genética, a reversão é possível se a sobrecarga for controlada ou interrompida
Esteatose (Degeneração gordurosa): Acúmulo anormal de triglicerídeos em células de parênquima
> Principalmente no fígado, onde ocorre a maior parte do metabolismo lipídico. Afeta coração, músculos e rins
> Causado por toxinas, desnutrição proteica, anoxia, diabetes melitus, obesidade e alcoolismo
> Colesterol e ésteres de colesterol – Metabolismo bem regulado para que seja utilizado para a composição das membranas em risco de acúmulo.
> Alterações microscópicas – Formação de lipossomos; Pequenos vacúolos no citosol que se unem formando “bolhas de gordura”.
Ateroesclerose: Acúmulo de colesterol. Inicio a partir de danos nas células endoteliais de vasos sanguíneos. Extravasamento dessas gorduras no espaço intersticial recruta macrófagos que absorvem esse excesso de lipídeos e se aderem ao local, recrutando também células da musculatura lisa. Isso forma um complexo rígido formado do corpo de macrófagos necrosados e gordura revestido pelas células da ML, diminuindo o calibre dos vasos.
Colesterolose: Acúmulo de colesterol em macrófagos na lâmina própria da vesícula biliar. Formam cistos visíveis com acúmulo de gordura.
Xantomas: Acúmulo de colesterol em macrófagos em tecidos conjuntivos subepiteliais da pele e tendões. Associado com doenças endócrinas, distúrbios no metabolismo de lipídeos.
Doença de Niemann-Pick tipo C: Lipidose causada pelo acúmulo de colesterol e outros tipos de lipídeos no fígado, baço e cérebro (cerebelo - células de purkinje), principalmente. Doença genética: incapacidade de transportar colesterol dos lisossomos para o citosol.
Acúmulo de proteínas
Geralmente aparecem como gotículas eosinofílicas, vacúolos ou agregados citosólicos. Podem ser localizadas ou sistêmicas. Concentração de proteínas extracelulares aparece como degeneração hialina (estruturas róseas e homogêneas).
> Reabsorção anormal de proteínas pelos rins
> Depósito de proteínas produzidas de forma excessiva
> Corpúsculos de Russel – Geralmente aparecem como gotículas eosinofílicas, vacúolos ou agregados citosólicos. Imunoglobulinas secretadas por plasmócitos. Comum em infecções crônicas de longa duração
> Defeitos no transporte e secreção de proteínas – Deficiência em alpha-antitripsina dificulta a formação da estrutura 3D causando o acúmulo no RE do fígado. Estresse de retículo pode causar apoptose
> Agregação de proteínas anormais – Amiloidoses. Formação de fibras amilóides. Depósitos de agregados de proteínas nos parênquimas dos glomérulos formando degeneração hialina. Pode causar proteinúria (saída excessiva de proteínas). Perda progressiva dos glomérulos, se localizado nos rins gera insuficiência renal e uremia.
Acúmulo de glicogênio
Massas de glicogênio aparecem como vacúolos claros no citosol. Gerados por defeitos enzimáticos na degradação do glicogênio e reabsorção pelos glomérulos renais (diabetes melitus). Afeta principalmente o fígado, os rins, músculos esqueléticos e coração. Pode depositar no citosol ou lisossomos. Pode causar lesão e morte celular.
> Doença de Pompe: acúmulo de glicogênio em fibras cardíacas.
Aula 6/7/8/9 – Patologia geral das infecções
Rotas de entrada de microrganismos: PELE
Devem romper as barreiras do sistema imune inato (células epiteliais, camada de queratinócitos, enzimas digestivas)
> Lesões, queimaduras, feridas de pressão, mordidas de animais
> Incisões cirúrgicas, utilização de cateter, agulhas contaminadas
> Picada de insetos vetores
> Invasão direta pelo patógeno
Rotas de entrada de microrganismos: TRATO GASTROINTESTINAL
Devem vencer o ambiente com baixo pH, enzimas digestivas e defensinas
> Vibrio cholerae necessita de grande quantidade de células para desenvolver doenças, mas a redução da acidez do estômago reduz essa necessidade
> Shigella e cistos de Giardia necessitam de apenas 100 células
> Alguns patógenos usam a célula M (célula de passagem de antígenos) como porta de entrada
Bactérias dispõem de diferentes mecanismos para infecção – Adesão, proliferação local (muco) e produção de toxinas. Capacidade de invasão do epitélio envolve inflamação e pode ocorrer ulceração e hemorragia. Produção de toxinas fora do corpo, causa de intoxicação alimentar, o patógeno não precisa infectar o hospedeiro.
Rotas de entrada de microrganismos: PULMÃO
Devem vencer a barreira de células epiteliais, o fluxo de movimento de muco e de cílios, além de defensinas e os surfactantes pulmonares
> Os microrganismos devem evitar o movimento de células ciliadas, algumas toxinas bacterianas paralisam os cílios
> Vírus influenza possui proteína HA que permite a ligação com ácido siálico nas células epiteliais TRI
Rotas de entrada de microrganismos: TRATO UROGENITAL
Devem vencer a barreira de células epiteliais e a alteração do pH
> Principal via de infecção é a uretra
> Urina ajuda na dispersão de microrganismos
> Infecção pode disseminar para os rins, causando pielonefrite
A fisiopatologia de algumas doenças não está relacionada com a via de entrada do patógeno.
Disseminação de microrganismos por sistema cavalo de tróia (via monócitos)
Há inflamação e recrutamento de neutrófilos para o local de entrada, onde os neutrófilos são infectados e entram em apoptose, fazendo com que os macrófagos fagocitem os corpos apoptóticos com o patógeno
intracelular, resultando na infecção desses macrófagos, que acabam disseminando a infecção escondido no sistema imunológico.
Inflamação local pode originar sepse, infecção do sangue que leva a uma inflamação sistêmica. 
Lesões causadas pelo sistema imune
> Inflamação granulomatosa – Protege da disseminação. Infecções crônicas causam necrose caseosa e fibrose
> Inflamação por linfócitos T – CD4 produz citocinas pró-inflamatórias e induzem o recrutamento de células. CD8 são células citotóxicas, matam células infectadas
> Inflamação aguda pela ativação de PRRs (reconhecedor de reconhecimento de padrão)
> Imunidade humoral (anticorpos) – Reação cruzada com antígenos microbianos. Formação de imunocomplexos
> Câncer (metaplasia/neoplasia)
Características da inflamação em resposta às infecções
Lesões supurativas (presença de pus) – Manifestação em decorrência do aumento da permeabilidade vascular, permitindo um aumento da migração de leucócitos (neutrófilos).
Infiltrado de células mononucleares (monócitos e linfócitos) – Ativação de células que combatem patógenos intracelulares. Formação de granulomas (mecanismo de contenção que pode causar imunopatologia)
Aulas 1/2 - Fisiopatologia de Inflamação
A perda de função é uma característica da resposta inflamatória, que busca restaurar o equilíbrio do corpo, mantendo a homeostase
A resposta inflamatória é uma resposta de adaptação a estímulos nocivos ao corpo, como dano tecidual ou infecção, com objetivo de remover o estímulo indutor da resposta e iniciar a recuperação tecidual local. Caracterizado pelo extravasamento de moléculas solúveis e leucócitos do sangue para os tecidos.
A resposta inflamatória inclui vários sitemas bioquímicos, como cascata do sistema complemento e da coagulação, além da ação de defesa. Na inflamação aguda, predominam elementos da resposta imune inata, como neutrófilos, macrófagos e células NK.
Após uma agressão tecidual, ocorrem vasodilatação local e aumento da permeabilidade capilar mediados por aminas vasoativas, histamina e serotonina, liberadas por mastócitos e macrófagos teciduais minutos após a agressão. Inicialmente, saem do leito capilar eletrólitos e pequenas moléculas, constituindo o transudato; posteriormente, saem também moléculas maiores como albumina e sibrinogênio, constituindo o exsudato.
Neutrófilos e monócitos são recrutados do sangue para os locais de infecção por ligação a moléculas de adesão em células endoteliais e por quimioatrantes produzidos em resposta à infecção.
PAMPs: Padrões moleculares associados à patógenos. São padrões de moléculas reconhecidas pelas células do sistema imune inato como sinal de invasão por patógenos (LPS, por exemplo)
PRRs: Receptores de reconhecimento de padrão são receptores específicos localizados em células fagociticas. Na superfície da celular se encontram receptores de membrana (reconhecem lipídeos, peptdeoglicanas, algumas proteínas e açucares) varredores, receptores Toll-Like e receptores de “moléculas estranhas” (como dectinas – receptores de açucares) e moléculas que revestem células infectadas, como a opsonina, além de receptores no citosol (reconhecem principalmente ácido nucléico).
Indutores são moléculas ligantes que indicam quebra da homeostase (PAMPs), sensores são proteínas das células que se ligam a esses indutores e conseguem reconhecer e gerar uma resposta de sinalização (PRRs), mediadores inflamatórios são ativados por diferentes receptores e levam ativação de vias indutoras, como citocinas inflamatórias ou citocinas IFN-1 (interferon do tipo 1) e efetores.
Cada receptor pode desencadear um tipo de resposta, porém com ativação de diversos receptores a resposta será diferente. Esses sistemas de reconhecimento, quando ativados induzem respostas diferentes, graças às diferentes vias de sinalização.
Imunidade Inata: O desencadeamento da resposta inflamatória ocorre devido à sinalização tecidual de que ocorreu um dano, seguido pela migração de células de defesa, fagocitose do agressor e desenlace da inflamação. Geralmente situadas em tecidos e com capacidade de resposta rápida, além de reconhecer padrões bem conservados.
Imunidade adaptativa: Baseado no reconhecimento especifica de antígenos apresentados (por células dendriticas, por exemplo, e reconhecidos por receptores antigênicos), numa resposta tardia e na memória gerada para uma futura resposta. Além disso, há uma grande diferenciação das células da imunidade adaptativa (linfócitos), gerada por recombinação gênica dos receptores na maturação dos linfócitos. Os diferentes reconhecimentos são gerados pela RAG, gerando diferentes reconhecedores por genes rearranjados (em imunoglobulinas).
Linfócitos B – possuem imunoglobulinas como receptores de membrana, ao receberem estímulo se diferenciam em plasmócitos e secretam grandes quantidades de IgM
Linfócitos T – Reconhecem peptídeos apresentados por moléculas de MHC, que indicam se é um antígeno intracelular ou extracelular. MHC de classe 1 (presente em todas as células) expressam peptídeos do citosol, MHC de classe 2 peptídeos endocitados (presente em células apresentadores de antígenos – macrófagos, linfócitos B e células dendriticas).
MHC de classe 1 são reconhecidos por TCD8 (citotóxicos) – linfócitos efetores NK.
MHC de classe 2 são reconhecidos por TCD4 (T Helper) – linfócitos que geram uma resposta que recruta outras células do sistema imune
Mediadores
Citocinas: São proteínas sinalizadoras que afetam células do sistema imune, indicando uma ação diferente para cada uma.
Quimiocinas: Proteínas sinalizadoras que atraem as células de defesa.
Leucotrienos: Mediadores lipídicos quimiotáticos (recrutam células de defesa).
Mecanismos moleculares
> Rolamento – migração dos leucócitos para os tecidos, ligações fracas dos leucócitos com as selectinas do endotélio.
> Ligação – Integrina modificada pelo rolamento ajuda a associação por uma molécula de adesão.
> Diapedese – Migração/entrada através da associação de CD31 para fora do vaso
> Migração – Segue para os sítios inflamados através do gradiente de concentração (moléculas quimiotáticas)
Interação entre imunidade inata e adaptativa gera diferentes respostas
Linfócitos virgens circulam pelo corpo (sangue, linfonodo, vasos linfáticos) “a procura” de um antígeno que possa ser apresentado a ele. Graças ao sistema linfático que drena as células do interstício e leva até os sítios onde se encontram os linfócitos, nos tecidos linfóides secundários: vasos linfáticos e linfonodos.
Células da imunidade inata ativam os linfócitos, mas o contrário também acontece.
Células dendriticas encontram PAMPs, sofrem maturação, processam antígenos, expressam receptor quimiotático e se dirigem para a região rica em linfócitos T virgem.
A maturação de células T virgem depende de sinais produzidos pelas células dendriticas: primeiro sinal (apresentação e reconhecimento do antígeno), segundo sinal (moléculas co-estimulatórias) e o terceiro sinal (citocinas, para direcioná-las)
Linfócito T Helper – Auxiliam no recrutamento e ativação das células da imunidade inata dependendo do antígeno apresentado. Célula folicular que ativa os linfócitos B.
Linfócito Treg – Inibe a resposta de outros linfócitos
Resistência e tolerância a doença
As defesas do hospedeiro que limitam a virulência associada com patogenos pode ser dividida em dois conceitos:
Resistência – Limita o impacto negativo da infecção reduzindo a carga infecciosa. Funciona por detecção, neutralização, destruição ou expulsão de patogenos. Imunidade inata e adaptativa contribuem para resistência.
Tolerância a doença – Limita o impacto negativo da infecção sem afetar diretamente a carga do patogeno. Reduzindo os danos provocados nos tecidos.
Diferentes tipos celulares e tecidos têm diferentes suscetibilidades intrínsecas
Pele e fígado são mais resistentes que coração e cérebro, por exemplo. Isso se dá pela capacidade de renovação e reparo do tecido. Além disso, a autonomia funcional está ligada ao funcionamento dos tecidos.
Aula 1 - Neoplasia
Conceitos, classificação e aspectos clínicos
Neoplasia é uma proliferação celular anormal. Câncer é um termo utilizado para identificar neoplasias malignas.
> Lesão constituída por proliferação celular anormal, descontrolada e autônoma, em geral com perda ou redução de diferenciação, em consequência de alterações em genes e proteínas que regulam a multiplicação e a diferenciação das células.
Todos os tumores apresentam dois componentes básicos: (1) Células neoplásicas clonais que constituem o parênquima tumoral. (2) estroma reativo (ambiente em volta das células transformadas) feito de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e números variáveis de células do sistema imune inato e adaptativo = microambiente tumoral.
> Uma das principais características das neoplasias é a proliferação celular descontrolada
> Perda da diferenciação 
> Alterações genéticas e evitar a apoptose, tornando a proliferação constitutiva
Neoplasias benignas: crescem de maneira localizada, circunscrita. Geralmente não se dissemina por outras áreas e podem ser removidos por cirurgia. Podem evoluir despercebidas por muito tempo.
> Células não são tão diferentes do tecido original – bem diferenciadas
> Células crescem unidas entre si e não infiltram em tecidos vizinhos
> Compressão do tecido adjacente forma cápsula fibrosa
> Crescem de maneira lenta, apresentam vascularização, não formam zona de necrose e hemorragias são incomuns
> Pode haver migração somente em caso de lesão ou rompimento
> Compressão de órgãos e vasos, produção de excesso de alguma substância
Neoplasias malignas: crescimento muito acelerado; infiltram tecidos vizinhos e sofrem metástase, provocando perturbações homeostáticas graves que podem levar a morte.
> São menos diferenciados e tem ritmo de crescimento mais rápido
> Induzem a angiogênese para garantir suprimento durante a fase de crescimento acelerado
> Podem invadir e destruir tecidos adjacentes e se disseminar para áreas distantes (metástase)
> Levam a morte se não houver detecção precoce e tratamento adequado
> Alterações bioquímicas e metabólicas importantes – Captam mais aminoácidos, realizam mais glicólise (suportam hipóxia), adquirem características de células embrionárias, proliferação e metabolismo rápido, consomem muito açúcar.
> Adesividade reduzida – Irregularidades na membrana, diminuição de estruturas juncionais, redução de moléculas de adesão e redução da adesão à matriz extracelular
> Motilidade aumentada – Modificação da estrutura, infiltração de tecidos adjacentes, podem originas novas colônias tumorais em novos sítios de metástase.
Nomeclatura das neoplasias
Nome da célula, tecido ou órgão + sufixo:
-oma: Qualquer neoplasia, maligna ou benigna
-sarcoma: Neoplasia maligna de células de origem mesenquimal (osso, cartilagem, gordura, músculo e vascular)
-carcinoma: Neoplasia maligna de tecido de epitélio de revestimento
> Linfoma – células sanguíneas que maturaram na medula – linfóide
> Leucemia – células sanguíneas que maturam na circulação – mielóide
Oncogênese
Exposição a agentes mutagênicos leva a iniciação, promoção e progressão.
Quatro classes de genes reguladores normais são os principais alvos de mutação causadoras de câncer:
> Proto-oncogenes promotores do crescimento: aumento excessivo em uma das funções do produto genético codificado
> Genes supressores do tumor que inibem o crescimento: perda de função
> Genes que regulam a morte celular programada (apoptose): maior sobrevida das células
> Genes envolvidos no reparo do DNA: acelera a taxa de mutações