Disfunções Tireoidianas: Fisiologia e Regulação Hormonal

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​Disfunções tireoidianas   
Aula: 08 - Professora: Sâmia 
 
 
 
Definição  
 
A tireoide é a maior glândula endócrina do               
corpo humano, sendo responsável pela produção 
dos hormônios tireoidianos (T3 e T4), envolvidos             
com diversos componentes da homeostase         
(função cerebral, cardiovascular, intestinal,       
metabolismo celular, produção de calor etc.). 
 
Fisiologia (medcurso) 
 
As células que compõem os folículos tireoidianos 
(células foliculares) são especializadas em         
sintetizar, armazenar e secretar os hormônios           
tireoidianos. Estes últimos são derivados do           
aminoácido ​tirosina e contêm 60-65% do           
oligoelemento ​iodo​ em sua composição. 
 
Eixo Hipotálamo-Hipofisário 
 
A produção de hormônios tireoidianos é           
regulada pelo eixo hipotálamo-hipófise-tireóide.       
Os neurônios hipotalâmicos (núcleos supraóptico         
e supraventricular) sintetizam e liberam o TRH             
(hormônio liberador de tireotrofina). Esta         
substância é liberada na circulação porta           
hipofisária, que irriga as células da           
adeno-hipófise, entre elas os tireotrofos –           
células que produzem e secretam o hormônio             
TSH (tireotrofina). Ao se ligar em seu receptor               
na membrana do tireotrofo, o TRH estimula a               
liberação e síntese do TSH. 
 
O ​TSH é liberado na circulação sistêmica de               
forma ​pulsátil (aproximadamente a cada duas           
horas), respeitando um ciclo circadiano com           
níveis séricos máximos no início da madrugada             
(entre 0h e 4h).  
 
 
 
 
 
 
 
Veja quais são os principais efeitos do TSH na                 
célula folicular tireóidea: 
 
- Efeito trófico: promove a hipertrofia das           
células foliculares; 
- Estímulo à síntese de hormônio         
tireoidiano: aumenta a produção da         
enzima peroxidase (TPO), bem como a           
tireoglobulina e o carreador Na/I. 
- Estímulo à liberação de hormônio         
tireoidiano: ​aumenta a reabsorção do         
colóide contendo a tireoglobulina       
iodada, bem como a atividade         
lisossômica, e consequentemente maior       
será a taxa de hormônio liberado e             
secretado. 
 
 
 
 
Via de síntese e secreção de hormônios 
tireoidianos 
 
Tudo começa pelo ​NIS​. O NIS é um canal                 
simporte de sódio-iodeto.Qual é a base para             
formar os hormônios tireoidianos? Os hormônios           
da tireóide são o T3 e T4 e a base de formação                       
deles é o iodo. Então, o NIS coloca sódio e                   
iodeto para dentro da célula tireoidiana. O             
iodeto é o ingrediente principal para produzir             
os hormônios, sem ele não tem produção. Ele               
vem da nossa alimentação. 
 
A ​carência de iodo leva ao bócio, que é o                   
crescimento da tireóide. Sem o iodo entrar nas               
células tireoidianas, não há produção de T3 e               
T4. 
Ana Carolina Picanço 
 
 
 
 
O simporte ​NIS fica na ​membrana basolateral             
da célula da tireóide, transporta o iodo de               
forma ativa para dentro da célula. Esse canal é                 
estimulado tanto pelo TSH e pelo TRAb. 
 
TSH​, produzido pela adenohipófise, vai         
estimular o NIS para o iodo entrar na célula,                 
levando a cascata de produção de T3 e T4. O                   
TSH também interage com o complexo de Golgi,               
estimulando a produção de tireoglobulina.  
 
A tireoglobulina é uma proteína específica da             
tireóide (só as células tireoidianas a produzem),             
ela tem função de incorporar o iodo a sua                 
molécula, fazendo a produção do MIT e DIT. A                 
grosso modo, a tireoglobulina incorpora 3 iodos             
e forma o T3. Para formar o T4, ela incorpora 4                     
moléculas de iodo.  
 
 
 
*MIT significa monoiodotirosina (um iodo) e DIT,             
diiodotirosina (dois iodos). 
 
*​TRAb: É um anticorpo anti receptor do TSH. Ele                 
é responsável pelo hipertireoidismo, ou seja, a             
tireóide vai trabalhar em excesso, produzirá           
excessivamente os hormônios. 
 
A doença de Graves é o hipertireodismo             
mediado por anticorpos. É a mais comum             
em grande parte das doenças         
autoimunes. Na maioria dos casos de           
Graves, têm TRAb positivo. Mas não           
precisamos de TRAb positivo para dar           
diagnóstico de doença de Graves. 
 
O TSH estimula NIS para entrar iodeto na célula                 
e também estimula a produção de tireoglobulina             
pelo complexo de Golgi para incorporar as             
moléculas de iodeto. Precisamos desses dois           
‘’ingredientes’’ para formar os hormônios. E se             
tiver o TRAb? Ele vai se ligar ao receptor de                   
TSH, vai ter uma produção acima do fisiológico,               
sem feedback negativo. Ou seja, toda hora a               
célula vai ser estimulada a produzir os             
hormônios. O TRAb é um anticorpo que estimula               
a tireóide! Ele tem a mesma função do TSH, mas                   
ele não é controlado pelo feedback. A tireóide               
fica doida e sem freio, produz hormônio em               
excesso. 
 
‘’Em disfunções como a Doença de Graves,             
linfócitos B sintetizam anticorpos “contra”         
receptores de TSH localizados na superfície da             
membrana da célula folicular da tireóide. Estes             
anticorpos são capazes de produzir um aumento             
no volume e função da glândula, justificando             
assim o hipertireoidismo encontrado.       
Denominamos esta imunoglobulina de       
imunoglobulina estimuladora da tireoide ou         
Anticorpo Antirreceptor de TSH estimulante         
(TRAb), sendo este último termo mais           
comumente empregado em nosso meio.’’         
(MEDCURSO) 
 
Transcrição Débora Vasconcelos 
 
NIS é uma proteína que está localizada             
membrana basolateral. Funciona com um         
co-transportador de iodeto e sódio. O           
co-transportador NIS é responsável pela         
captação do iodeto, que é a base para a                 
formação dos hormônios tireoidianos. Esse iodo           
é absorvido através de sais de iodo             
provenientes da alimentação (hoje os níveis de             
bócio no Brasil são bem menores, porque todo o                 
sal comercializado no país é enriquecido com o               
iodo).  
 
Depois que o iodo é internalizado na célula, ele                 
é lançado no coloide (membrana apical, onde             
será formado o hormônio) por um transportador             
chamado de Pendrina. No coloide, o iodeto se               
liga em uma proteína chamada de tireoglobulina             
(produzida nos folículos da tireoide) quem           
promove essa ligação é a enzima TPO             
(tireoperoxidase). A partir do momento em que             
Ana Carolina Picanço 
 
 
temos a ligação iodeto-tireoglobulina, iremos         
formar o MIT (mono-iodetotirosina) e DIT           
(di-iodetotirosina) que são os percursores dos           
hormônios tireoidianos. O acoplamento do MIT e             
DIT forma T3 e T4.  
 
Os hormônios serão captados para o meio             
intracelular (saem do coloide em direção ao             
meio intracelular) e serão lançados no meio             
extracelular. Ao passar pelos lisossomos,         
teremos retirada da tireoglobulina, liberando os           
hormônios na corrente sanguínea – os           
lisossomos fazem a quebra dos hormônios e o               
que sobra volta para a região da colóide para                 
ser reaproveitado – ação das iodotirosinas           
desalogenases.  
 
TPO está na membrana apical e faz parte de                 
toda a formação do hormônio tireoidiano. A             
proteínacarreadora tireoglobulina também       
pode ser alvo de anticorpos e gerar             
tireoidopatias. Também é um marcador de           
carcinoma papilífero. NIS é estimulado pelo TSH             
e pelo TRAb.  
 
A expressão do NIS estará reduzida nos nódulos               
malignos de tireoide e isso ocorre devido a               
inabilidade desta proteína migrar para a           
membrana basolateral. A glândula tireoide         
produz predominantemente o pró-hormônio T4,         
juntamente com uma pequena quantidade de T3             
– o hormônio bioativo. A maioria do T3 é                 
produzida por desiodação enzimática do anel           
externo de T4 (Desiodase tipo 1) em tecidos               
periféricos. Alternativamente, desiodação do       
anel interno (IRD) de T4 produz o T3R, que não                   
tem atividade biológica determinada (ação da           
Desiodase tipo 3). 
 
Cintilografia  
 
A ​cintilografia de tireóide é um exame no qual                 
damos contraste para o paciente, a fim de               
saber se o que está na tireóide é um nódulo,                   
que pode esta produzindo muito ou nada de               
hormônio. ​Todo nódulo em pacientes com           
hipertireoidismo, antes mesmo de fazer biópsia,           
temos que fazer cintilografia, é obrigatório​. O             
NIS também é expresso nas células do nódulo da                 
tireóide. 
  
Esses nódulos hiperfuncionantes são outras         
causas de hipertireoidismo (a principal causa           
é doença de Graves, cerca de 90% dos casos).                 
Esse nódulo vai ter o NIS, então na cintilografia,                 
damos o contraste com iodeto. O nódulo vai               
‘’puxar’’ o iodeto para ela, vai ter uma               
hipercaptação do contraste. Quando acontece         
isso, chamamos de nódulo quente. ​Em casos que               
não há captação do contraste, é chamado de               
nódulo frio, que é característica de câncer. Aí,               
podemos descartar que a causa do           
hipertireoidismo é o nódulo. 
O NIS está presente em outros lugares também,               
em glândulas mamárias, glândulas salivares...         
Não é raro mulheres que têm câncer de mama                 
ter câncer de tireóide depois, devido a             
presença do NIS. 
 
Lembrando que a tireóide tem dois tipos de               
células: ​folicular (onde ocorre a produção           
hormonal) e a ​parafolicular (também chamada           
de célula C, que secretam calcitonina, não tem               
muita importância clínica para gente nessa           
aula). Então, juntando o iodeto que entra na               
célula pelo NIS, ele vai se juntar com as                 
tireoglobulinas, formando MIT e DIT. A           
incorporação do iodo nas tireoglobulinas se dá             
pelo TPO. TPO é uma enzima fundamental para a                 
formação e liberação dos hormônios, porque ela             
junta a tireoglobulina com o iodo. (É como se a                   
TPO fosse aquele amigo que ajuda a juntar as                 
pessoas kkk). 
 
A maioria dos casos de hipotireoidismo se dá               
pelo anticorpo anti TPO, ele não vai deixar a                 
TPO agir, então a molécula de iodo não será                 
incorporado na tireoglobulina. 
 
Existe também o anticorpo anti tireoglobulina,           
geralmente pedimos os dois juntos nos exames.             
Também vai causar hipotireoidismo. Esse         
anticorpo não deixa a tireoglobulina fazer o             
papel dela, então não vai nem formar os               
precursores MIT e DIT. Nesses casos, podemos             
tratar o paciente com o hormônio da tireóide já                 
pronto, porque o problema está na produção.  
 
Em casos de ​hipertireoidismo​, usamos as           
tionamidas, que é uma medicação que não deixa               
a TPO agir. Sem TPO, sem incorporação do iodo                 
Ana Carolina Picanço 
 
 
nas tireoglobulinas, e aí não vai ter produção               
de hormônios. 
 
Os nódulos malignos da tireóide não produzem             
o NIS devido a incapacidade dele de migrar               
para a membrana basolateral. 
 
RESUMINDO A VIA DOS HORMÔNIOS         
TIREOIDIANOS​: TSH interage com as células da             
tireóide. ​Ele vai fazer duas coisas: estimular o               
NIS para entrar iodo na célula e estimular o                 
complexo de Golgi a produzir as tireoglobulinas.             
Com isso, temos a formação dos precursores             
MIT e DIT, que é mediado pela TPO. Esses                 
precursores são resultado da incorporação do           
iodo na tireoglobulina. Os precursores vão se             
ligar, formando o T3 (MIT + DIT) e T4 (DIT + DIT),                       
essa ligação também é mediada pela TPO.             
Quando forma T3 e T4, eles ainda estão ligados                 
as tireoglobulinas. Então, eles entram no           
lisossomo, a fim de separá-los das           
tireoglobulinas. Por fim, o iodo será liberado do               
MIT e DIT através das iodotirosinas           
desalogenases. 
 
As desiodases são enzimas que estão em vários               
órgãos e têm a função de transformar o T4 em                   
hormônio ativo. 
 
 
ñ precisa decorar. 
 
Nessa imagem, temos as desiodases e onde elas               
atuam. A tipo 1 e tipo 2 ATIVAM, ou seja, transforma                     
o T4 em T3. Já a tipo 3, INATIVA o hormônio. O T3 é                           
o hormônio ativo que consegue atuar nas células.               
Então, tirando um iodo do T4, ele vira T3 e consegue                     
atuar. Tirando um iodo do T3, ele vira T3 REVERSO,                   
que não tem ação biológica. E tirando mais uma                 
molécula de iodo do T3 REVERSO, ele vira T2, que                   
também não tem ação. Não precisa pedir dosagem               
de T3R e T2, é raro pedir isso, mas ainda tem                     
médicos que gostam de dosar, mas isso não tem                 
aplicabilidade clínica. O que pedimos nos exames é               
TSH e T4​, esses são os mais importantes para                 
gente diagnosticar. ​Se não der para fazer o               
diagnóstico, aí pedimos o T3​. 
Desiodase tipo 1: está presente na maioria dos               
tecidos, tem sua atividade aumentada no           
hipertireoidismo. Perifericamente, vai ter muita         
produção de T3 (É o hormônio ativo. Então o T4                   
sai da tireóide e vira T3 nos outros órgãos                 
devido à ação dessas enzimas). É bloqueada             
pelo PTU, que é uma droga que já foi muito                   
utilizada para tratar o hipertireoidismo, mas           
que hoje caiu em desuso. Atualmente, essa             
droga é utilizada para crise tireotóxica. Para             
ter esse efeito de bloqueio, tem que             
administrar altas doses de PTU. 
 
Desiodase tipo 2: também transforma o T4 em               
T3, é a desiodase mais prevalente na tireóide,               
mas também esta presente no cérebro, hipófise             
placenta, tecido adiposo marrom. É necessário           
de hormônio ativo na placenta para ajudar o               
feto a se desenvolver. O tecido adiposo marrom               
é visto em maior quantidade nos bebês, adulto               
não tem tanto. É um tecido termogênico que é                 
estimulado pela tireóide. O que faz ele produzir               
calor é a desiodase tipo 2. A D2 é                 
compensatória. Ela está aumentada no         
hipotireoidismo, justamente para tentar       
aumentar a quantidade de hormônios ativos. E             
está reduzida no hipertireoidismo, porque já           
tem hormônio ativo demais, então não precisa             
de mais uma enzima ativando hormônios! 
 
Temos que lembrar que a tipo 1 é uma enzima                   
que ativa os hormônios, ela atua mais             
perifericamente, então no hipertireoidismo, elaestá em alta atividade, ativando esses           
hormônios. Ela é responsável por todos os sinais               
e sintomas do hipertireoidismo. Para         
contrabalancear isso, temos a ​tipo 3​, que vai               
inativar T3 e T4, principalmente no cérebro,             
para protegê-lo. Sua ação é mais central. 
  
Curiosidade: ​O ácido iopanoico e iopodato são             
os únicos medicamentos que atuam nas três             
Ana Carolina Picanço 
 
 
desiodases simultaneamente, mas não existem         
no Brasil. 
 
TBG 
 
A TBG é uma proteína produzida pelo fígado, ela                 
é carreadora dos hormônios da tireóide pelo             
organismo. Para esses hormônios passear pelo           
nosso corpo e chegar às outras células, devem               
ser transportados pela TBG. Então, vamos           
relembrar o ciclo. 
 
 
Não precisa decorar, apenas entender! 
 
Primeiramente, temos o TRH sendo liberado           
pelo hipotálamo, que vai agir na adenohipófise,             
ela, por sua vez, vai liberar TSH. O TSH age na                     
tireóide, estimulando a produção e secreção de             
T3 e T4 livres. Eles têm que sair de lá para agir                       
perifericamente no organismo, ele se liga a             
várias proteínas, mas principalmente a TBG, que             
é produzida pelo fígado.  
 
Quando eles estão ligados a TBG, são chamados               
de T3 total e T4 total. Toda vez que temos                   
redução de produção hepática de TBG, o que               
vai acontecer? A fração livre de T3/T4 vai               
aumentar, porque não tem proteínas para           
carrear. A fração total, então, vai reduzir. 
 
 
Figura de Thaynara Cabreira  
 
Por que temos que saber disso?  
 
Imagina uma mulher usando ACO (passa pelo             
fígado). O ACO faz aumentar TBG, devido ao               
estrogênio. Se dosarmos o T3/T4 vamos           
encontrar redução da fração livre, mas ela não               
tem clínica. E aí, o que a paciente tem? É o ACO                       
interferindo no balanço da TBG. Pode até ter               
um desequilíbrio que faça o T3/T4 livre sair               
muito dos valores de referencia, mas           
geralmente não sai, então não precisa           
suspender o ACO.  
 
Há vários mecanismos que fazem aumentar ou             
diminuir a TBG, que irão interferir na fração de                 
livre dos hormônios.  
 
Temos que lembrar do estrogênio, furosemida,           
diazepam, salicilatos, heparina, mitotano (droga         
utilizada para câncer de adrenal),         
anabolizantes, corticóides. Há doenças também         
que reduzem a TBG, como cirrose,           
hipertireoidismo. No hipertireoidismo, temos T4         
livre alto, então é óbvio que a TBG vai estar                   
baixa. Tudo faz sentido, não precisa decorar! 
 
Resuminho Passo a passo 
 
 
 
Hipotireoidismo 
 
O hipotireoidismo é a falta dos hormônios             
tireoidianos. Vamos começar a falar sobre o             
rastreamento do hipotireoidismo. Toda vez que           
Ana Carolina Picanço 
 
 
ouvirmos sobre rastreamento, temos que pensar           
no ​TSH ​e depois ​T4 livre e função tireoidiana.                 
Na prática, pedimos os 3 juntos. 
 
Transcrição da Débora Vasconcelos 
 
É uma disfunção da tireoide que cursa com               
diminuição da concentração de hormônios         
tireoidianos. Pode ser primário (por mau           
funcionamento da própria tireoide), ou         
hipotireoidismo central (causa hipotalâmica ou         
hipofisárias – deficiência de TSH ou TRH –               
hormônio liberador de tireotrofina). 
 
 
Figura de Thaynara Cabreira  
 
Rastreamento: 
 
● TSH; 
● T4 livre. 
 
 
Figura de Thaynara Cabreira 
 
Não pedir T3, nada disso! 
 
O rastreio (TSH e T4 livre) deverá ser feito 
em: 
 
• Idosos, acima de 60 anos, principalmente             
mulheres; 
•​ Presença de bócio (difuso ou nodular); 
• História de radioterapia de cabeça e pescoço               
(radiação externa ou iodo radioativo); 
• Doença autoimune tireoidiana e         
extratireoidiana; 
• História de tireoidectomia ou terapia com             
iodo radioativo (iodo 131); 
•​ Gestação; 
•​ Síndrome de Down, Síndrome de Turner; 
•​ Baixa ingestão de iodo; 
•​ Hipercolesterolemia; 
 
 
Figura de Thaynara Cabreira 
 
• Uso de fármacos (amiodarona, lítio,           
tionamidas, interferon-α – esses são fármacos           
com grande quantidade de iodo, capazes de             
gerar uma inflamação na tireóide que só será               
tratada com a utilização de corticoide). 
 
 
Figura de Thaynara Cabreira 
 
 
Ana Carolina Picanço