Aula 4- Metabolização e excreção

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Metabolização
Biotransformação de fármacos
Mecanismo enzimáticos complexos que tem como
objetivo inativar compostos endógenos ativos
(hormônios, enzimas, neurotransamissores, etc) e 
eliminar substâncias estranhas ao organismo
(xenobióticos);
Tornar as drogas mais polares
(mais solúveis em água)
Facilitar a eliminação
(principalmente pelo rim)
Biotransformação de fármacos
Absorção
Biotransformação
Excreção
Local de ação
Tecidos de 
depósito
Ligado Livre Ligado Livre
Fármaco
Livre
Proteínas 
plasmáticas
metabólitos
Processo Farmacocinético 
Inter-relações
Dose do 
Fármaco
Li
b
er
aç
ão
Ligação 
Inesperada
Ef. Adversos
Ocorre através de dois processos:
 Metabolismo.
 Eliminação.
ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS
Fígado
Rins
 Excreção renal 
 Excreção biliar e fecal
 Via pulmonar
SISTEMAS DE ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS
EXCREÇÃO RENAL
NEFROTOXICIDADE
Localização dos rins
EXCREÇÃO RENAL
Néfron –
unidade de 
filtração
Algumas funções dos Rins
• Regulação dos níveis iônicos no sangue
• Regulação do volume e da pressão sanguíneos
• Regulação do pH sanguíneo
• Produção de Hormônios 
• Excreção de resíduos
Excreção renal de resíduos
ELIMINAÇÃO RENAL DOS FÁRMACOS
• Filtração glomerular.
• Secreção tubular.
• Difusão passiva através do túbulo renal.
EXCREÇÃO RENAL
Metabolização
Momentos da metabolização
✔ Durante a absorção
✔ Efeito de 1° passagem ou metabolização pré-sistêmica
✔ Antes da distribuição
Metabolismo de 1ª Passagem Hepático – Via Oral
Metabolismo de 1ª Passagem Pulmonar – Via Inalatória
Dose maior por via oral
Variações individuais: extensão metabolismo 1ª passagem –
efeito imprevisível
Fígado
Pulmões Rins
Intestino
Metabolização
Principais locais de metabolização
Implicações Clínicas
-Interações medicamentosas
(antimicrobianos);
- Problemas intestinais (diarréia)
Metabolismo
Eliminação da droga
Reativação e Reabsorção
*Manutenção dos níveis
plasmáticos dos fármacos
Ciclo Entero-hepático – CYP3A4
Metabolização
Metabolismo – Bactérias Intestinais
Ciclo Entero-hepático – CYP3A4
Metabolismo – Bactérias Intestinais
Ciclo Entero-hepático – CYP3A4
Metabolismo – Bactérias Intestinais
Fígado 
Fígado 
Desfecho do processo de 
biotransformação
I. Término da ação de uma substância
• Detoxificar
• Inativar compostos
II. Facilitar a excreção
• Formar produtos mais polares
• Formar produtos menos lipossolúveis
III. Ativar
• Ativar drogas originalmente inativas
• Alterar perfil farmacocinético
• Formar metabólitos ativos
Desfecho do processo de biotransformação
O metabólito resultante pode ser 
inativado, menos ativo ou, mais 
ativo que a molécula original.
Desfecho do processo de 
biotransformação
DROGA
INATIVO
TÓXICO
NÃO TÓXICO
ATIVO
ATIVO
METABÓLITO
INATIVO 
- LIPOSSOLUVEL 
+ EXCREÇÃO
ATIVO
NÃO TÓXICO
TÓXICO
=, > OU < ATIVO
ENZIMA, SUBSTRATO
MAIORIA
MINORIA
Exemplos de ativação metabólica
• Metabólitos ativos
• Ac. Acetilsalicílico -> Ác.Salicílico
• Diazepam -> Nordazepam + Oxazepam
• Metabólitos tóxicos
• Isoniazida -> acetilação rápida ou lenta (depende do individuo)
• Pró-drogas (originalmente inativas)
• Cortisona -> hidrocortisona
• Prednisona -> Predinisolona
• Paration -> Paraoxon
Ansiolítico
Antibiótico
Anti-
inflamatório
Pesticida
Biotransformação envolve duas fases
REAÇÕES METABOLIZADORAS DAS DROGAS
Fase 1 Fase 2
Droga
ConjugadoDroga
Droga
Conjugado
Conjugado
Metabólito da droga
com atividade
modificada
Metabólito inativo
da droga
Lipofílico Hidrofílico
Original Metabólito
As reações oxidativas
NÃO MICROSSOMAL
MICROSSOMAL
CITOSOL
MITOCÔNDRIAS
RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO 
RUGOSO
✔ Maioria das reações realizadas por enzimas
✔ Enzimas
� Mitocôndria, membrana plasmática, citosol, retículo endoplasmático
Reação de Fase I
Reação de Fase II
Classificação das reações de metabolização
✔ Fase I e fase II
� Geralmente sequencialmente
✔ Fase I (Não sintética/Catabólica ) - Introdução ou retirada de radicais
� Tornar a droga mais polar, mais hidrossolúvel
� Esses grupos reativos servem de ponto de ataque para as reações de conjugação
� Inclui os processos de
�Oxidação, Redução e Hidrólise
� Produtos mais reativos ou inativos (ex: OH, COOH e NH2) 
� Efeito ou toxicidade maior que o original
�Ex.: introdução grupo ativo: hidroxila (OH)
Reações Oxidativas Microssomais
• Participação de :
• Citocromo P450
• Ferro 
• NAD (dicluneotídeo
nicotinamida adenina)
• Flavoproteína
• Oxigênio
Citocromo P450
• Principal mecanismo para metabolização de 
produtos endógenos e xenobióticos
• Importante fonte de variabilidade inter-
individual no metabolismo de drogas
• Relacionados a efeitos tóxicos de 
determinados fármacos
• Envolvido no mecanismo de interação entre 
drogas
✔ Principal grupo de enzimas envolvido nas
reações
�Citocromo P-450 (CYP)
�extensa rede de retículo
endoplasmático liso -microssomas
✔ Enzimas P450 hepáticas
✔ Enzimas P450 extra-hepáticas
Citocromo P450 
ISOFORMA % NO FÍGADO
CYP1A2 12
CYP2A6 4
CYP2C9 20
CYP2D6 4
CYP2E1 6
CYP3A4 28
CYP3A4
Metabolização de aproximadamente 60% drogas
Acetaminofeno, Amiodarona, Cocaína, Cortisol, Diazepam, 
Lidocaína, Macrolídeos, Miconazol, Midazolam, Ritonavir…
Principais isoformas do citocromo P-450
Reações de Oxidação
HIDROXILAÇÃO
SULFOXIDAÇÃO
Reações de Fase II
• São anabólicas (síntese).
• Geralmente resultam em compostos inativos
• Adicionam grupamentos volumosos
Reações de Fase II
✔ Fase II (Sintética)
� Introdução de grupos funcionais
�Envolve conjugação
�Grupos: Ác. glicurônico, Ác. acético, Ác. sulfúrico, glicina
�geralmente inativação das fármacos
✔ Mais hidrossolúvel; > tamanho; + eliminação fármaco
Exemplo
FÁRMACO
FASE II
(Bioinativação)
Conjugação
MOBILIZAÇÃO EXTRACELULARBiliar Urinária
FASE I
(Bioativação ou inativação)
Oxidação, redução, hidrolise
Acúmulo no Tecido 
Adiposo
Polar HidrofílicaAltamente lipofílico Lipofílico
Hidrofílico
1. Entrada no fígado
2. Inibição / Indução enzimática
3. Fatores genéticos
4. Idade
5. Patologia
6. Insuficiência cardíaca
7. Dieta e Fatores Ambientais
Fatores que interferem no 
metabolismo
Fígado – Principal órgão metabolizador
Diminuição da entrada
Diminuição da metabolização
Ex.: - Lesão hepática
- Cirrose
1. Entrada no Fígado
Inibição:
- Antagonismo competitivo / não competitivo;
- Drogas inibidoras enzimáticas
- Ex. Dissulfiram – inibição da aldeído
desidrogenase (etanol) 
2. Metabolização
Inibição / Indução enzimática
Indução:
- Aumentando a síntese de enzimas
- Geralmente oxidação e conjugação
- Barbitúricos e Etanol
2. Metabolização 
Inibição / Indução 
enzimática
Antifúngico
Antibiotico/ 
Antituberculoso
Antibacterianas, 
Aantifúngicas, 
Antioxidantes
Dissulfiram
• Os medicamentos para deixar de beber, como
o dissulfiram, acamprosato e naltrexona,
devem ser controlados e usados de acordo
com a indicação médica;
• Atuam de formas diferentes e o seu uso
indevido pode levar a morte
Dissulfiram
• É um inibidor das enzimas que decompõem o
álcool e que transformam o acetaldeído, um
produto intermédio do seu metabolismo, em acetato,
que é uma molécula que o organismo consegue
eliminar.
• Acúmulo de acetaldeído no organismo
• Sintomas da ressaca, vômitos, dor de cabeça,
pressão baixa ou dificuldade para respirar,
sempre que ingere bebidas alcoólicas.
Indutores
• São compostos que induzem a atividade de enzimas do CYP450,
portanto aumentam a velocidade de excreção de xenobiótivos.
Dessa maneira, a biodisponibilidade é menor;
• Na presença de um INDUTOR:
• Aumenta a atividade da enxzima CYP
• Aumenta a velocidade do metabolismo do substrato
• Aumenta a velocidade de excreção
• Diminui a concentração do substrato no sangue
Inibidor
• São compostos que inibem a atividade de enzimas do CYP450,
portanto diminuem a excreção de xenobióticos. Dessa maneira,
a biodisponibilidade é maior;• Na presença do INIBIDOR:
• Diminui a atividade da enzima
• Diminui a velocidade do metabolismo do substrato
• Diminui a velocidade de excreção
• Aumenta a concentração do substrato do sangue
7 % Caucasianos
1 % Asiático
Metabolizadores pobres do CYP2D6
(antidepressivos, Bloqueadores beta-
adrenérgicos e anti-arrítmicos)
3-6 % Caucasianos
35 % Asiático
Metabolizadores pobres do CYP2C19
(Omeprazol, Citalopram, Propanol, Diazepan)
3. Fatores Genéticos
Aldeído desidrogenaseAsiáticos
• Problema principalmente nos extremos etários:
Recém-nascidos
Falta de sistemas enzimáticos
Falta Glicuronil transferase – acúmulo
bilirrubina - hiperbilirrubinemia
Idoso Diminuição nos processos enzimáticos
4. Idade
4. Idade
Síndrome Cinzenta
• Causado pelo uso do clorofenicol na gravidez (independente da dose)
• o bebê não possui conjugantes presentes na fase II da 
biotransformação
• Clorofenicol se deposite nos tecidos do bebê. 
• Incapacidade metabólica devido a toxicidade mitocondrial com défice
da enzima glucoronil-tranferase. 
• Inúmeros sintomas como vômitos, flacidez, hipotermia, acidose
metabólica e cianose.
• Principalmente envolvendo o 
Fígado:
• - Hepatite, Cirrose.
•- Doenças virais;
•- Malária, Lepra, Pneumonia.
Diminuição da atividade do 
citocromo P450
5. Patologias
6. Insuficiência Cardíaca
Diminui o Débito Cardíaco
Diminui entrada no fígado
7. Dieta e Fatores Ambientais
Indução ou Inibição enzimática provocada 
por alimentos e o ambiente
Alimento / Hábito Alteração enzimática
Alimentos Grelhados com carvão Indução do CYP1A 
Suco de uva Inibição do CYP3A
Fumantes Indução enzimática
Operários expostos a pesticidas Indução enzimática
✔ Administração de fármacos que só se tornam ativos após o processo
de metabolização
✔ Pode ser diferente do original
� Efeito
� Toxicidade
� Farmacocinética – absorção, distribuição
Pró-Droga ou pró-fármacos 
Pró-Droga Metabolismo Ativo
Cortisona Hidrocortisona
Ácido acetilsalicílico Ácido salicílico
Levodopa Dopamina
Hidrato de Cloral Tricloroetanol
Próxima aula: Excreção