Glicocorticóides: Produção e Farmacocinética

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Glicocorticóides 
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1. Introdução 
Os glicocorticoides são hormônios produzidos nas glândulas suprarrenais. Essas glândulas estão 
localizadas bilateralmente acima dos rins (polo superior de cada rim), possuem duas 
camadas que possuem diferentes origens embriológicas e diferentes funções, são elas: 
Medula (porção interna) - provém do endoderma e sua função é a produção dos 
hormônios adrenalina e noradrenalina; Córtex (porção externa) - origina se do 
mesoderma e é dividido em 3 zonas: glomerulosa (produz mineralocorticoides), 
fasciculada (produz glicocorticoides) e reticular (produz pouca quantidade de 
andrógenos e estrógenos). 
2. Fisiologia das Glândulas Suprarrenais 
O hipotálamo é estimulado em situações de estresse, como a forma neurogênica 
(ex. medo), a forma sistêmica (ex. hipoglicemia, hemorragia, citocinas) e outros 
estímulos (ação de drogas como a adrenalina, níveis reduzidos de cortisol). Com isso há 
produção do hormônio liberador da corticotrofina (CRH). 
O CRH estimula a produção, pela hipófise, do hormônio adrenocorticotrófico 
(ACTH), que tem um estímulo inespecífico na glândula suprarrenal, fazendo com que 
seja liberado os três principais hormônios dessa glândula (glicocorticoides, 
mineralocorticoides e os sexuais), além de estimular a hiperplasia da suprarrenal. Os 
hormônios produzidos (ex, cortisol) regulam a liberação de CRH e ACTH por meio de um 
feedback negativo, onde as altas concentrações do cortisol inibem a liberação de CRH e 
ACTH. 
 
Glicocorticoides ​3 
 
O CRH está, também, sujeito a uma forte regulação rítmica diária do núcleo 
supra-quiasmático, fazendo com que o nível de cortisol aumente durante o final da 
madrugada e as primeiras horas da manhã e vá continuamente declinando durante o 
dia até o anoitecer. 
O ACTH causa atrofia sobre a zona fasciculada e reticulada, se a estimulação for 
crônica (semanas a meses). Pacientes que estão em uso crônico de glicorticoides, 
recebendo níveis suprafisiológicos, como por exemplo pulsoterapia para certos casos 
de Lúpus eritematoso sistêmico e anemia hemolítica-autoimune, não podem 
descontinuar a terapia de forma abrupta, uma vez que isso não permitira tempo para o 
eixo hipotálamo-hipófise-adrenal se readaptar, podendo levar a falência das adrenais 
 
 
3. Glicocorticoide 
 ​Biossíntese 
Os glicocorticoides endógenos são produzidos a partir do colesterol capturado na 
circulação na forma de lipoproteína de baixa densidade (LDL), lipoproteína de alta 
densidade (HDL). Esse colesterol livre é então esterificado e armazenado nas gotículas 
de lipídios das células grandes da zona fasciculada. Essas células ainda podem sintetizar 
algum colesterol. 
A primeira reação para produção de cortisol é a conversão do colesterol em 
pregnenolona, sendo etapa limitante na biossíntese hormonal, estimulada pelo ACTH, 
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provavelmente por aumentar a capacidade de ligação do colesterol ao citocromo P450 presente na 
membrana mitocondrial. 
A pregnenolona deixa a mitocôndria e se torna o precursor obrigatório dos 
corticosteroides e andrógenos adrenais, nesse período ocorrem hidroxilação de 
substratos. 
Obs – A síntese do corticosteroide pode ser inibida por três compostos 
farmacológicos, são eles: Mitotano – destrói o córtex suprarrenal (doença de Addison 
induzida); Metirapona e Aminoglutetimida – bloqueiam de forma reversível as enzimas 
necessárias na síntese do corticosteroide. 
 
Os glicocorticóides sintéticos são produzidos a partir do ácido cólico, que pode 
ser obtido do gado ou de plantas das famílias ​Liliaceae ​e ​Dioscoreaceae. 
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Farmacocinética 
Os glicocorticoides, são compostos lipofílicos, e, em sua maioria, são bem absorvidos 
(difusão passiva) e eficazes, quando administrados por via oral (VO). Exemplo, a 
absorção da hidrocortisona por VO varia de 45 – 80%, e o pico plasmático ocorre em 
aproximadamente 1 hora após a administração. Vale lembrar que existem outras 
formas, preparados especiais, como na forma der succinato, hemissuccinato ou fosfato 
que alcançam níveis sanguíneos elevados em 15 – 30 minutos, quando utilizados por 
via parenteral. A meia-vida do cortisol circulante é de cerca de 60-90 minutos, 
podendo aumentar quando se administra cortisol em grandes quantidades, ou na 
presença de stress, hipotireoidismo ou doença hepática. Para infusão venosa, são 
preparados ésteres solúveis, como hemissuccinato de hidrocortisona ou o fosfato de 
dexametasona. Além disso, quando se deseja absorção lenta, pode-se lançar mão dos 
preparados sob a forma de acetato, que são indicados por via intramuscular (IM), ou 
intra-articular. Ainda, outra forma que pode ser utilizada é a inalatória, como o 
dipropianato de beclometasona que é administrado sob forma de aerossóis no 
tratamento das asma, e também existem os preparados para o uso tópico. 
Obs ​– o cortisol é também denominado de hidrocortisona ou composto F. A 
hidrocortisona é a preparação farmacêutica do cortisol. 
 
No plasma, de 80 – 90% da hidrocortisona se combina reversivelmente com um 
alfa-globulina especial, sintetizada no fígado, a transcortina ou globulina ligadora de 
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corticosteroides (CBG) e cerca de 5-7% é transportada se liga à albumina. A quantidade 
não ligada é a responsável pela atividade farmacológica da droga. A CBG aumenta 
durante a gravidez, no hipertireoidismo e em casos de administração de estrogênios. O 
hipotireoidismo reduz a concentração de CBG. 
Obs ​– Com níveis elevados de cortisol, o excesso se liga à albumina, por isso, 
quando há hipoalbuminemia os efeitos colaterais podem ser mais intensos, devido ao 
aumento na fração livre (ativa) do hormônio. A albumina possui baixa afinidade com o 
cortisol e em termos práticos, todo cortisol ligado à albumina deve ser considerado na 
forma livre. 
Obs ​– Análogos sintéticos do cortisol, como a dexametasona, exibem pequena 
afinidade com a CBG, porém ligam-se em maior ou menor proporção à albumina, o que 
faz com que o grau de ligação e a quantidade de forma livre circulante seja dose 
dependente. 
Obs ​– Vala destacar que alguns análogos como a cortisona e a prednisona tem 
uma biodisponibilidade menor do que a da hidrocortisona e da prednisolona, pois essas 
últimas não necessitam passar pelo fígado para que se transformem em seus 
compostos ativos. 
Os corticosteroides são biotransformados no fígado e são mais vulneráveis 
quando estão na forma livre ou ligados à albumina. A nível hepático há redução da 
dupla ligação e dos grupos cetônicos importantes das moléculas de esteroides, 
inativando-os. Dessa forma, quando metabolizados ou conjugados com ácido 
glicurônico, os corticoides tornam-se mais polares e hidrossolúveis, isso dificulta a 
ligação deles com proteínas plasmáticas, o que implca que sejam eliminados pelos rins 
mais facilmente. 
É importante salientar que os corticoides atravessam de forma significativa a 
barreira placentária. Diante disso, é possível utilizar tais substâncias para prevenir 
virilização em fetos femininos portadores de hiperplasia de adrenal congênita, bem 
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como induzir maturação pulmonar nos prematuros. Além disso, outro aspecto de suma 
importância é quanto aos pacientes dialisados que tem uma maior perda da medicação, 
assim, podemser necessárias maiores doses. Já em hepatopatas, é preferível o uso de 
drogas que não necessitem da metabolização hepática para se tornarem ativos. Ainda, 
vale reforçar que disfunções tireoidianas podem alterar a meia-vida do cortisol, 
ocorrendo aumento desse em paciente com hipotireoidismo e diminuição no paciente 
com hipertireoidismo. 
Farmacodinâmica 
Os glicocorticoides têm ação em quase todo o organismo, pois influenciam no 
funcionamento da maioria das células. O receptor para os glicocorticoides (GR) é uma 
fosfoproteína, onde estão acopladas duas proteínas em sua forma inativa, as heat 
shock proteins (HSP), que tem como função deixar o GR na forma estrutural adequada 
para a ligação com o glicocorticoide. O GR se localiza dentro da célula então, os 
corticosteroides precisam atravessar a membrana plasmática (provavelmente por 
difusão) para se ligarem ao GR. Ao se ligar, o GR e o corticoide formam um complexo 
que se dirige ao núcleo e parte do receptor se liga em porções específicas do genoma, 
os chamados elementos de respostas ao glicocorticoides (GRE), produzindo assim o 
RNA com posterior síntese proteica. 
Alguns medicamentos podem diminuir a eficácia dos corticoides por 
aumentarem seu catabolismo. São exemplos de medicamentos assim: difenil 
hidantoína, carbamazepina, rifampicina e o fenobarbital, drogas que podem acelerar a 
inativação dos corticoides devido ao estímulo da oxidação hepática. Diante disso, pode 
ser necessário doses maiores de corticoides para alcançar o efeito desejado. 
Além disso, drogas como estrógenos e anticoncepcionais orais aumentam a 
produção de CBG, e isso faz com que a meia vida dos corticoides aumente. Ademais, a 
progesterona tem efeito antiglicocorticoide, ou seja, atua inibindo competitivamente 
os glicocorticoides. Essa é uma das explicações para o fato de não existirem sinais da 
síndrome de Cushing na gravidez, embora o cortisollivre esteja aumentado no final 
dessa. A progesterona eleva-se muito, especialmente durante o 3º trimestre de 
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gravidez. O cetoconazol inibe reversivelmente a síntese de corticosteroides, podendo 
ser usado também na síndrome de Cushing. 
É de extrema importância saber que os glicocorticoides possuem importante 
ação sobre o metabolismo intermediário, em esp ecial, nos carboidratos, proteínas e 
lipídios. 
Metabolismo dos Carboidratos: Esses hormônios levam à hiperglicemia, 
atuando na absorção, no consumo periférico e na produção. Tem como efeito 
estimular a gliconeogênese hepática a partir de aminoácidos provenientes da inibição 
da síntese proteica periférica. Além disso, há ainda um efeito indireto dos 
glicocorticoides na gliconeogênese, pois é provável que o efeito do glucagon e das 
catecolaminas seja aumentado na presença de corticoides. Ademais, há diminuição da 
utilização de glicose nos tecidos periféricos e aumento na absorção intestinal de 
carboidratos. Diante disso, é válido lembrar que pacientes diabéticos, em uso de 
glicocorticoides, devem receber ajustes nas doses do hipoglicemiantes ou de insulina. 
Metabolismo e Proteínas: Os glicocorticoides inibem a incorporação dos 
aminoácidos a proteína, assim, inibem a síntese proteica nos tecidos periféricos 
(músculos, pele, tecido adiposo, tecido conjuntivo, tecido linfoide). Além disso, 
estimulam o catabolismo proteico nesses tecidos periféricos, o que leva a um aumento 
na concentração de aminoácidos que serão usados na gliconeogênese e síntese 
proteica hepática. Durante esse período, de ação dos corticoides, a excreção urinária 
de aminoácidos e ácido úrico está aumentada. 
Metabolismo dos lipídeos: Os glicocorticoides são capazes de aumentar a 
lipólise através da inibição da síntese de ácidos graxos de cadeia longa. Dessa forma há 
liberação de ácido graxo e glicerol, que são utilizados como substratos na 
gliconeogênese. Sabe se que os adipócitos de cada região reagem de formas diferentes 
a esse estímulo, sendo os periféricos mais sensíveis que os do tronco, o que leva a uma 
obesidade centrípeta. 
Metabolismo do cálcio e dos ossos: Os efeitos dos glicocorticoides sobre os 
ossos é dose dependente, ou seja, depende da quantidade de droga usado e o também 
do tempo de uso. As doses terapêuticas diminuem a formação óssea e a produção de 
colágeno além de estimular a reabsorção. 
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Outros efeitos fisiológicos: Os glicocorticoides podem agir no sistema 
circulatório, principalmente em situações de estresse, seja ele psicogênico ou 
sistêmico, quando há aumento da resposta aos efeitos pressores, possivelmente 
devido ao aumento do número e da afinidade dos receptores beta-adrenérgicos, 
responsáveis pela ação inotrópicas positivas das catecolaminas. Por fim, vale destacar 
que os glicocorticoides são essenciais para o funcionamento normal dos músculos lisos 
e estriados. 
Efeitos Farmacológicos 
São possíveis quando os glicocorticoides são administrados em doses 
superiores à quantidade produzida endogenamente. Geralmente, os efeitos são 
extensões daqueles produzidos fisiologicamente. Sabe-se que as principais indicações 
são com base em seus efeitos anti-inflamatórios e imunossupressor. 
Inflamação: A hidrocortisona e seu análogos são muito usados na medicina 
devido aos seus efeitos anti-inflamatórios, nas situações em que o “excesso de defesa”, 
acaba sendo mais prejudicial que benéfico. Os glicocorticoides são capazes de inibir ou 
retardar todos os passos do processo inflamatório, como redução da permeabilidade 
do endotélio capilar, evitando assim o extravasamento de líquidos e proteínas, o que 
leva há uma redução no edema; há também a inibição da marginalização e a migração 
dos leucócitos e tem capacidade de dificultar a deposição de fibrina e a proliferação de 
fibroblastos, o que retarda o processo de cicatrização. 
Obs ​– o acúmulo de leucócitos no local da inflamação pode ser suprimido por 
até 12h após o uso de uma dose de corticoide. 
Além disso, estudos mostram que os glicocorticoides conseguem “estabilizar as 
membranas” dos lisossomos, isso faz com que eles se rompam com maior dificuldade, o 
que diminui a quantidade de enzimas hidrolíticas liberadas pelos lisossomos. Há 
também a manutenção da integridade da membrana celular, o que previne a 
tumefação e destruição celular excessiva. É digno de nota que os glicocorticoides 
também são 
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capazes de inibir o início das reações que culminam na produção de certas 
prostaglandinas e leucotrienos devido a diminuição da oferta de ácido araquidônico, ou 
seja, inibem a síntese desse ácido. 
Alergia e Imunidade: Os corticoides são mais eficientes em inibir a imunidade 
celular (linfócitos) e a hipersensibilidade do que a imunidade humoral (anticorpos). 
Percebe-se que os corticoides causam involução e atrofia de todo o tecido linfoide, 
além de diminuir o número de linfócitos circulantes. Já os efeitos sobre a imunidade 
humoral são menos expressivos, não há interferência na produção de anticorpos, 
sendo prejudicado apenas a fase inicial da ativação das células B, que são dependentes 
dos linfócitos T. 
 
Uso Terapêutico 
São indicações absolutase permanentes de uso de corticoides os pacientes com 
insuficiência de adrenal ou nos portadores de hiperplasia adrenal congênita, nesses 
casos são utilizadas doses de reposição. Vale ressaltar, que exceto nesses casos citados 
acima, a corticoterapia não é terapêutica etiológica ou curativa, sendo apenas paliativa, 
visto que seus efeitos são anti-inflamatórios e imunossupressores. 
Ademias, algumas observações são de extrema importância acerca do uso de 
corticoides. Primeiro, o uso exacerbado desses hormônios pode levar a síndrome de 
Cushing. Segundo, a retirada abrupta da corticoterapia, principalmente em paciente 
tratado a longo prazo, está associada com um risco significativo de insuficiência de 
adrenal. 
Esquemas de uso: Contínuo – ou seja, uso diário, com várias tomadas durante o 
dia; Alternado – usado principalmente em casos onde o tratamento se prolonga, sendo 
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o objetivo desse esquema a diminuição dos efeitos adversos, em especial a supressão 
do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. 
Obs – a suspensão do glicocorticoide pode ser feita com um esquema de 
redução de 25% por semana, até alcançar níveis de substituição. A partir disso, 
mantém-se algum tema com o esquema em dias alternados, a fim de estimular a 
produção de hormônios pela suprarrenal, até que a medicação possa ser retirada. 
- Corticoides em Endocrinologia: São usados principalmente como terapia 
substitutiva, quando há hipofunção da adrenal. Nesse caso, a dose utilizada é bem 
menor quando comparada as usadas com intenção anti-inflamatória ou 
imunossupressora. A hipercalemia é outra indicação do uso de corticoides, em especial 
quando se trata de uma complicação de neoplasias. 
- Corticoides nas doenças do colágeno: Vale destacar que os corticoides não 
alteram o curso da doença, sendo usados apenas quando medidas mais simples não 
forem capazes de estabilizar o quadro. O uso pode ser por via oral, diariamente, ou por 
pulsoterapia com altas doses administradas mensalmente, através de injeção intra 
articular e também uso tópico em casos de manifestações dermatológicas. Alguns 
autores afirmam que os corticoides devem ser administrados sempre que existirem 
sinais de cardite reumática. 
- Corticoides nas doenças alérgicas: São indicados em várias manifestações 
alérgicas, como: urticária, doença do soro, dermatite de contato, reações a drogas, 
anafilaxia e outras. Vale destacar que não são a droga de primeira linha. 
- Corticoide nas doenças do aparelho digestivo: Pacientes com colite ulcerativa 
que não melhoram com o emprego de outras drogas, a administração pode ser por via 
oral ou via retal (colite restrita ao reto ou até o retossigmóide). Outra situação onde os 
corticoides são utilizados é na Doença de Crohn, além de serem indicados na doença 
celíaca ou espru não tropical, quando os pacientes não respondem a dieta restrita ao 
glúten. Deve-se destacar, que também são recomendados em casos de hepatites com 
necrose hepática subaguda graves e na necrose maciça (hepatites fulminantes) e em 
caso de encefalopatia na hepatite alcoólica.
 
- Corticoides nas doenças hematopoéticas: São indicações de uso: anemias 
hemolíticas autoimunes adquiridas, púrpura trombocitopênica idiopática, leucemias 
agudas, anemia aplástica, reações transfusionais e mieloma múltiplo. 
- Corticoides em Neurologia: Um exemplo bem característico é o uso de 
dexametasona em casos de edema cerebral e hipertensão intracraniana observada nos 
processos expansivos, sendo bem eficazes quando o edema é de origem vasogênica. 
Outras condições onde é necessária a utilização de glicocorticoides é na miastenia 
gravis, esclerose múltipla e no trauma raquimedular. 
- Corticoides em psiquiatria: Um exemplo é a utilização de dexametasona como 
teste biológico no diagnóstico e orientação terapêutica da depressão maior. - 
Corticoides nas doenças Infecciosas: São usados em tuberculose com derrame pleural 
e pericárdico, na tuberculose miliar e na meningite tuberculosa. Podem ser usados 
também nos casos de febre tifoide, diminuindo significativamente a mortalidade, na 
mononucleose infecciosa grave, nas laringotraqueobronquites graves, pneumonia por 
vírus. 
- Corticoides no Choque: Estão indicados naqueles produzidos por insuficiência 
adrenocortical (choque addisoniano) e provavelmente no choque séptico. - Corticoides 
em Pneumologia: Indicados em tuberculose pulmonar, algumas viroses do aparelho 
respiratório, asma brônquica, síndrome de Hamman-Rich (fibrose intersticial difusa), 
sarcoidose e outras. 
- Corticoides em Nefrologia: Indicados em Síndrome Nefrótica idiopática com 
lesão mínima, envolvimento renal em algumas doenças imunológicas sistêmicas, 
controle da rejeição dos transplantados renais. 
- Corticoide de Uso Tópico: Quando usados dessa forma possuem duas ações: 
Anti-inflamatória e Antimicótica. São indicados em casos de psoríase, dermatite de 
contato, eczema atópico da criança, lúpus eritematoso discoide, líquen plano e outros. 
- Corticoides em Oftalmologia: Indicações mais comuns são conjuntivites, e em 
condições mais graves, tem-se a exoftalmia associada à doença de graves.
 
TOXICIDADE 
Os efeitos dependem basicamente da dose utilizada. Dessa forma, as doses de 
reposição fisiológica, praticamente não há efeitos adversos, mas a medida que se 
aumenta a dose as manifestações vão se tornando mais expressivas. Sabe-se que 
algumas condições dos pacientes parecem intensificarem os efeitos colaterais, como 
pacientes idosos com intolerância à glicose e fraqueza muscular e os pacientes 
desnutridos, com menor concentração plasmática de proteínas, o que faz com que haja 
mais droga em sua forma livre. 
 
Referências bibliográficas 
1. BERNE e LEVY. ​Fisiologia. ​Tradução da 6ª Edição. Editores Bruce M. Koeppen e 
Bruce A. Stanton. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009. 
2. SILVA, Penildon. ​Farmacologia. ​8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. 3. 
Brunton, L.L. Goodman & Gilman: ​As Bases Farmacológicas da Terapêutica​. 12ª ed. 
Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012. 
4. ​KATZUNG, Bertram G. ​Farmacologia básica e clínica​. 12. ed. Porto Alegre: 
AMGH, 201