SP3 - Proliferação celular LEUCEMIAS (MIELOIDE E LINFOIDE)

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SP3- Nem sempre é o que parece!
Jackson:
· 6 anos;
· Saudável até os 5 anos, quando passou a se queixar de dores articulares; OK
· Pediatra diagnosticou como ‘’dores do crescimento’’;
· Febre 37,7ºC principalmente no fim da tarde, acompanhado de fadiga e dores persistentes na barriga (região do hipocôndrio esquerdo); 
· No intervalo de 3 meses apresentou: 2 infecções respiratórias, diagnosticadas como ‘’sinusite’’ e um ‘’princípio de pneumonia’’;
· Linfonodos cervicais não desapareceram;
· Poucos dias surgimento de equimoses em membros inferiores;
· Hemograma de urgência:
Hb: 6,4 g/dL;
100.000/mm3 leucócitos com amplo desvio à esquerda não escalonado; 
Plaquetopenia acentuada;
· Sinais de malignidade no hemograma;
· Distúrbios hematopoiéticos;
· Tio havia falecido de ‘’câncer no sangue’’;
· Encaminhado a um hospital especializado em oncologia pediátrica;
· Foi submetido à realização de mielograma e biópsia de medula óssea;
· O material revelou proliferação de células blásticas;
· Compatível com diagnóstico de leucemia aguda;
· Grupo de Apoio ao Adolescente e à Criança com Câncer (GRAAC);
· ONG providencia seu transporte para tratamento mensal;
· Transplante de medula óssea pode ser realizado se necessário, após maior estabilização de seu estado clínico.
Brainstorming:
· Sintomas de leucemia: dor abdominal, dores articulares;
· Diagnóstico de leucemia não necessita realizar biópsia(?);
· Anemia falciforme: hemácias em forma de foice;
· Infecções respiratórios pela imunossupressão;
· Equimoses relacionadas com a plaquetopenia→ sangue extravasa e vai para a subcutânea;
· Aumento de linfonodo ou metástase(?);
· Aumento de células brancas e linfócitos→ inflamação→ linfonodos inchados(?);
· Tipos de leucemia;
· Considerar não apenas parentes de primeiro grau;
· Mielograma→ punção óssea para avaliação da medula óssea;
· Biópsia→ retirada de pequeno fragmento de osso local;
· Quando realizar biópsia e mielograma?
·  Tratamento dificulta a gravidez(?);
· Dor no hipocôndrio esquerdo→ relacionada com o baço(?);
· Baço participa do processo de maturação de plaquetas?
· Células blásticas→ células imaturas→ leucemia aguda(?);
· Pessoa diagnosticada com câncer deve fazer acompanhamento o resto da vida;
· Estadiamento da leucemia; 
· Febre vespertina→ ciclo do baço(?);
1. Explique o processo hematopoiético
É regulado por sistemas de retroalimentação negativa, e seus números normalmente permanecem constantes
Saco vitelino do embrião, e, mais tarde, no fígado, no baço, no timo e nos linfonodos do feto. Nos últimos 3 meses antes do nascimento, a medula óssea vermelha passa a constituir o principal local de hematopoese e continua sendo a fonte de células sanguíneas após o nascimento e durante toda a vida.
Processo ocorre principalmente no esqueleto axial, nos cíngulos dos membros superiores e inferiores e nas epífises proximais do úmero e do fêmur. Cerca de 0,05 a 0,1% das células da medula óssea vermelha são denominadas células-tronco pluripotentes e originam-se do mesênquima
Envelhecimento: Vermelha → Amarela
Elementos figurados deixam a medula maduros, ou seja, prontos para atuar com exceção dos linfócitos
Diferenciação e proliferação são controlados por fatores de crescimento hematopoiético
Eritropoetina (EPO) aumenta produção de eritrócitos → Produzida nos rins
Trombopoetina (TPO) aumenta produção de plaquetas → Produzida no fígado
Citocinas também estão envolvidas na estimulação da proliferação celular → Interleucinas e CSF (fatores estimuladores de colônia)
0. Sobre a leucemia:
a. Epidemiologia (por idade)
b. Tipos 
c. Fisiopatologia
d. Metástase
e. Exames (sinais de malignidade do hemograma) e diagnóstico (exame físico, sinais e sintomas) (quando considerado diagnóstico tardio)
f. Estadiamento 
g. Prevenção
h. Tratamento
i. Quais as complicações do tratamento? 
j. Quadro clínico (doenças associadas mais comuns)
k. Fatores de risco
LMA:
· Fisiopato:
· Mutação nos genes que codificam os fatores de transcrição necessários à diferenciação mielóide normal.
· Rearranjos cromossômicos mais comuns, t(8;21) e inv(16), alteram os genes RUNX1 e CBFβ, respectivamente. Esses dois genes codificam os polipeptídios que se ligam uns aos outros para formar um fator de transcrição RUNX1/CBF1β, o qual é necessário para a hematopoiese normal. A t(8;21) e a inv(16) criam genes de fusão que codificam as proteínas quiméricas, as quais interferem na função de RUNX1/CBF1β e bloqueiam a maturação das células mieloides.
· Essa mesma translocação também apresentam mutações ativadoras frequentes no gene FLT3, um receptor de tirosina-quinase que transmite sinais que mimetizam a sinalização do fator de crescimento normal, aumentando, assim, a proliferação e a sobrevida celular
· A combinação de RAR + FLT3 é um potente indutor de LMA
· Mutações que levam à ativação das vias de sinalização do fator de crescimento colaboram com as alterações nos fatores de transcrição para produzir a LMA, como t(15;17) essa cria outro gene de fusão que codifica uma parte do receptor de ácido retinóico alfa (RAR alfa) unido a uma proteína chamada PML. Por sua vez essa interfere na diferenciação terminal de granulócitos
· Sequenciamento minucioso dos genomas de LMA também revelou mutações inesperadamente frequentes que afetam fatores impactantes no estado do “epigenoma”, sugerindo, portanto, que as alterações epigenéticas desempenham papel crucial na LMA.
· Metilação do DNA e as modificações pós-translacionais de histonas como: acetilação, metilação, fosforilação
Leucemia Mielóide Crônica
· O diagnóstico costuma ocorrer entre os 55 e 60 anos.
· Menos de 10% dos casos ocorrem em pacientes com menos de 20 anos.
· É uma doença mieloproliferativa crônica clonal.
· Há um aumento do número de células → leucocitose e desvio à esquerda.
· A capacidade de diferenciação é mantida (crônica) → desvio escalonado.
· É caracterizada, portanto, por leucocitose com desvio à esquerda escalonado.
· Esplenomegalia: ocorre pela hematopoiese extra-medular, ou seja, a células imatura migra para o baço e começa a se dividir nele.
· Cromossomo filadélfia ou gene BCR-ABL → identificado no cariótipo
· Ocorre na célula pluripotente.
· É derivado da translocação equilibrada do gene BCR (cromossomo 22) e o gene ABL (cromossomo 9).
· Há uma fusão desses dois genes, formando a proteína BCR-ABL que dimeriza e ativa (fosforila) as vias RAS, STAT e AKT, que aumenta a proliferação e a sobrevida de forma independente de fatores de crescimento.
· Essa proteína não altera a diferenciação.
· Essas alterações genéticas acabam por favorecer a linhagem de granulócitos e megacariócitos → no sangue encontram-se células de todas as fases.
· Geralmente há o aumento das plaquetas, porém em alguns casos pode haver diminuição.
· No sangue periférico:
· Comum leucocitose (>100.000 células/mm3), com predomínio de bastonetes, metamielócitos, mielócitos, eosinófilos e basófilos.
· Geralmente os blastos correspondem a menos de 10% das células circulantes, pois não há alteração da diferenciação.
O mieloblasto mielóides e linfóides são iguais a microscopia, sendo diferenciados por imunocitoquímica.
· Quadro clínico:
· Os sintomas ocorrem de forma insidiosa;
· Fadiga, fraqueza, perda de peso e anorexia → anemia moderada pela alta renovação células.
· Pode haver desconforto abdominal e dor aguda no hipocôndrio esquerdo → esplenomegalia ou infarto esplênico pela hematopoiese extra-medular.
· Evolução:
· A fase crônica costuma durar, em geral, 3 anos. O paciente apresenta os sintomas inespecíficos, podendo não procurar ajuda médica.
· 50% dos pacientes evoluem para a fase acelerada e os outros 50% para a fase blástica.
· Fase acelerada: 
3. A capacidade de diferenciação é perdida.
3. Dura cerca de 2 a 12 meses.
3. Anemia acentuada e trombocitopenia/trombocitose.
3. Após isso há evolução para a fase blástica.
2. Fase blástica:
4. O paciente evolui para a fase aguda.
4. Ocorrem mutações adicionais, inibindo a capacidade de diferenciação.
4. Em 85% dos casos há mutação do ICARUS → regula a diferenciação.
4.
Pode haver também alteração da linhagem linfóide, pois a alteração é na célula-tronco.
4. Formação de tumor anaplásico.
4. Geradas proteínas: P190
. Tratamento:
3. Imatinibe: inibidor seletivo da enzima tirosina quinase ABL.
3. Desatinibe: inibe as formas ativas e inativas da molécula BCR-ABL.
2. Não são quimioterápicos.
3. Ambos não são curativos, porém possuem grande eficácia.
3. Transplante de MO.
Leucemia linfoide aguda
O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima que para cada ano do triênio 2020/2022, sejam diagnosticados no Brasil 5.920 casos novos de leucemia em homens e 4.890 em mulheres. Esses valores correspondem a um risco estimado de 5,67 casos novos a cada 100 mil homens e 4,56 casos novos para cada 100 mil mulheres.
O risco de desenvolver leucemia linfoide aguda é maior em crianças de até 5 anos. Após essa idade, o risco declina lentamente até a faixa dos 20 anos, começando a aumentar lentamente após os 50 anos. Cerca de 40% dos casos de leucemia linfoide aguda acontecem em adultos.
O risco de uma pessoa desenvolver leucemia linfoide aguda é inferior a 0,1%. Esse risco é ligeiramente maior em homens do que em mulheres e maior em pessoas caucasianas do que negras.
A maioria dos casos de leucemia linfoide aguda ocorre em crianças, mas a maioria das mortes pela doença ocorre em adultos. Isso acontece devido às diferenças da própria doença nas distintas faixas etárias, assim como do tipo de tratamento, uma vez que o organismo das crianças, muitas vezes, pode lidar melhor do que o dos adultos com um tratamento mais agressivo, ou mesmo devido a alguma combinação terapêutica diferente.
Metástase
A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é a que mais frequentemente está associada a infiltração do SNC, ocorrendo em cerca de 12% dos casos. A presença de infiltração está associada a piora do prognóstico e aumento do risco de recidiva. Em pacientes com infiltração do SNC as recidivas são verificadas em 30-40% dos casos, sendo que, nos casos de LLA em geral, ocorrem em apenas 3-6% dos pacientes. 
Leucemia linfoide/linfoblástica aguda
HEMOGRAMA (DIAGNÓSTICO E PROGNÓSTICO): Anemia normocítica e normocrômica geralmente está presente. 60% dos pacientes com LLA apresentam leucocitose, que geralmente é discreta. No entanto, cerca de 10 a 15% apresentam contagens leucocitárias superiores a 100.000/μL, sendo que um valor acima de 50.000/μL é reconhecido como fator independente de mau prognóstico. Em torno de 80% dos pacientes apresentam neutropenia (< 2.000/μL), e 90% apresentam trombocitopenia (< 150.000/μL), sendo que contagens de plaquetas abaixo de 25.000/μL são vistas em um terço dos pacientes. É comum que, no esfregaço de sangue periférico, sejam encontradas células imaturas (linfoblastos) que caracterizam a doença.
MIELOGRAMA (DIAGNÓSTICO): Os pacientes com LLA têm, de forma geral, infiltração medular por linfoblastos (que pode atingir 100% das células nucleadas medulares, achado encontrado em até 7% dos pacientes).
O diagnóstico é firmado na presença de mais de 20% de linfoblastos no mielograma. No entanto, neoplasias envolvendo células imaturas da linhagem linfoide também podem apresentar-se na forma de linfomas agressivos. Dada a íntima relação dessas entidades nosológicas, a OMS agrupou os diferentes tipos de LLA com os linfomas linfoblásticos, tanto da linhagem precursora B quanto da T, dividindo-os da seguinte forma: 1 Linfoma linfoblástico: quando houver massa tumoral mediastinal ou em outro local do organismo e menos de 20% de blastos na medula óssea. Leucemia linfoblástica: quando houver mais de 20% de blastos na medula óssea com ou sem massa tumoral. Os linfoblastos podem ser classificados como L1, L2 e L3 com base na sua morfologia. Além disso, variadas técnicas de coloração podem ser utilizadas para definir a linhagem linfoide de determinada célula imatura (ácido periódico de Schiff), mas se tornaram obsoletas após o advento da imunofenotipagem.
IMUNOFENOTIPAGEM (DIAGNÓSTICO E MONITORIZAÇÃO): A imunofenotipagem realizada por citometria de fluxo tem a capacidade de determinar o perfil antigênico celular expresso por meio de anticorpos monoclonais e, dessa forma, a linhagem (diferenciação de linhagens B e T) e o grau de maturação de determinada célula clonal. Cerca de 70% das neoplasias de precursores linfoides são LLA B; 25% são LLA T; e cerca de 5% são leucemia/linfoma de Burkitt (também de origem B). Nos adultos, a expressão aberrante de marcadores mieloides (CD13, CD15 e CD33) também pode ser encontrada. Em alguns casos, essa expressão pode levar ao diagnóstico de leucemias bifenotipícas. A identificação do imunofenótipo de células neoplásicas é importante não só para o diagnóstico, mas também para a posterior monitorização da doença residual mínima durante o tratamento.
ANÁLISE CITOGENÉTICA E MOLECULAR (PROGNÓSTICO): Anormalidades cromossômicas são bastante comuns nas LLA e definem agrupamentos prognósticos diferenciados. De forma geral, as alterações podem envolver translocações como t (1;19), t (4;11), t (9;22) e t (12;21) na linhagem B; t (1;14), t (5;14), t (7;7) e t (10;14) na linhagem T; hipo e hiperdiploidias (> 50 cromossomos). Entre 16 e 42% dos cariótipos podem ser normais no diagnóstico. O interphase fluorescence in-situ hybridization (Fish) geralmente é útil na detecção de alterações não observadas no cariótipo com bandas convencional. Dado o impacto na avaliação terapêutica e prognóstica, a detecção do transcrito do rearranjo BCR-ABL1 (p190 e p210), do cromossomo Filadélfia, deve ser realizada em todos os pacientes. Translocações envolvendo o MLL também conferem mau prognóstico.
OUTROS EXAMES (DIAGNÓSTICO): Para todos os casos de LLA, recomenda-se a realização de punção lombar (PL) para análise do líquido cerebrospinal (LCS) e detecção de possível comprometimento do sistema nervoso central (SNC). 
Leucemia Linfocítica Aguda de Linhagem mista
Um pequeno número de leucemias agudas apresenta tanto características linfocíticas como mieloides, em outros casos o paciente tem algumas células com características linfocíticas e outras com características mieloides. Esses tipos de leucemia podem ser chamados leucemias de linhagem mista, LLA com marcadores mieloides, LMA com marcadores linfocíticos ou Leucemia Aguda Bifenotípica (LAB).
2. Qual a diferença de leucemia e linfoma?
1 Seu local de origem.
leucemia: medula óssea
linfoma: linfonodos
2 Tipo de célula acometida
leucemia: leucócitos e linfócitos
linfoma: linfócitos 
   
         5. Quais entidades de apoio fazem acompanhamento de crianças com leucemia (GRAAC e ONG)
 
A Associação Brasileira de Assistência às Famílias de Crianças Portadoras de Câncer e Hemopatias atua oferecendo subsídios como a Casa de Apoio para Crianças que vão até Brasília para o tratamento, fornecendo também alimentação, transporte, medicamentos e palestras sobre a doença para os pacientes e seus familiares.
 
Grupo de Apoio ao Adolescente e à Criança com Câncer, além de diagnosticar e tratar o câncer infantil, também investe em pesquisa na área e visa aumentar as chances de cura da doença.
 
A Casa HOPE é um centro de referência que tem o intuito de proporcionar uma rotina normal à criança, custeando desde moradia e alimentação, até o vestuário, terapia ocupacional, educação e passeios culturais para aqueles que vão até São Paulo em busca do tratamento da doença.
 
Grupo de Pesquisa e Apoio ao Câncer Infantil, atua com um Hospital filantrópico que realiza o atendimento médico e multiprofissional das crianças e adolescentes com câncer e doenças sanguíneas, garantindo o tratamento de famílias de baixa renda.
 
Casa Durval Paiva de Apoio à Criança com Câncer. São mais de 100 especialistas multidisciplinares que contribuem para o resgate da cidadania e da dignidade dos pacientes e familiares que enfrentam a luta contra o câncer infantil.
 
Casa Ninho, tua evitando a internação desnecessária dos pacientes, ao oferecer acomodação para familiares e crianças que são encaminhadas de outros estados para receber tratamento em São Paulo.
Cabelegria atua levando sorriso e auto estima para as crianças que estão passando pelo tratamento do câncer por meio da doação de perucas.
Além de receber doação de cabelos, confeccionar e doar as perucas feitas, também conta com a “adoção de perucas”, em que pessoas podem custear o valor da produção de uma delas.
O Cabelegria tem o objetivo de estender o banco de perucas da América Latina, para que as pessoas afetadas por doenças que provocam a queda de cabelo possam escolher, entre diversas opções, a que mais lhe agradar.