Hematopoese: Produção de Células Sanguíneas

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HISTOLOGIA: HEMATOPOESE 
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Hematopoese 
 É o processo contínuo e regulado de produção de 
células do sangue, que envolve renovação, proliferação, 
diferenciação e maturação celular. 
 
Período embrionário 
 As primeiras células sanguíneas surgem no 19º dia de 
gestação, no mesoderma do saco vitelino. Esta fase é 
denominada da hemocitopoese mesoblástica → 
desenvolvimento de eritroblastos primitivos dentro de 
vasos sanguíneos em formação (vai até a 6º semana de vida 
intrauterina - VIU). 
 Entre a 4º e a 6º semana de VIU inicia-se a 
hemocitopoese definitiva, com a migração para o fígado 
fetal de células originadas dos vasos em desenvolvimento, 
da porção alantoide da placenta em desenvolvimento e da 
porção anterior do eixo aorta-gônada-mesonefro, é a 
chamada fase hepática (declina gradualmente após os 3/4 
meses de gestação até o nascimento) → desenvolvimento 
de eritroblastos, granulócitos e monócitos; as primeiras 
células linfoides e megacariócitos aparecem. Outros 
órgãos, como o timo e baço, também ajudam no processo 
de hematopoese. 
 No segundo mês de vida intrauterina a clavícula já 
começa a se ossificar e tem início a formação de medula 
óssea hematógena (vermelha) em seu interior, dando início 
à fase medular da hemocitopoese, que se desenvolve em 
todos os ossos no início do desenvolvimento. 
 
Células tronco 
 As células tronco originam células-filhas que podem 
seguir para dois destinos: 
• permanecer como células tronco (autorrenovação) 
• diferenciarem-se em outros tipos celulares. 
Acredita-se que a decisão entre autorrenovação ou 
diferenciação seja aleatória (modelo estocástico). 
 A regulação da diferenciação das células tronco se dá 
por meio de fatores secretados, como fatores de 
crescimento, citocinas, interleucinas e fatores 
estimuladores de colônias, resultando na expressão de 
genes associados à diferenciação em linhagens múltiplas. 
De maneira geral, os fatores de crescimento 
hematopoéticos podem ser divididos em: 
• fatores multipotentes, que atuam precocemente em 
células pouco diferenciadas 
• fatores que atuam tardiamente, mais específicos para 
cada linhagem. 
 As células tronco que são selecionadas para 
diferenciação se transformam em células progenitoras 
multipotentes que produzem as células precursoras 
(blastos). Quanto mais ocorre a diferenciação, ocorre uma 
perda progressiva da capacidade de pluripotência, até 
chegar a uma célula diferenciada. 
 
 Então, as células tronco da medula óssea são 
pluripotentes, podendo proliferar duas linhagens: as 
células linfoides (originam linfócitos) e as mieloides 
(originam eritrócitos, granulócitos, monócitos e plaquetas). 
 
Panorama geral da hematopoese 
 
 
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Maturação dos eritrócitos 
 O processo básico da maturação da série eritrocítica 
ou vermelha é a síntese de hemoglobina e a formação de 
um corpúsculo pequeno e bicôncavo, que oferece o 
máximo de superfície para as trocas de oxigênio. A 
diferenciação dos eritrócitos ocorre em nichos que contêm 
macrófagos no seu estroma central e células eritrocíticas 
em desenvolvimento ao seu redor. Esses macrófagos 
estabelecem contatos com as células eritrocíticas, regulam 
sua proliferação, fagocitam células defeituosas e os núcleos 
extruídos durante o processo de maturação. 
 Os graus de maturação dos eritrócitos são: 
1. Proeritroblasto: é uma célula grande (22 a 28 µm) que 
apresenta todos os elementos característicos de uma 
célula que sintetiza intensamente proteínas → produz 
muitas proteínas para a intensa mitose que sofre e 
produção de hemoglobina. O ferro é levado para os 
proeritroblastos e os outros eritroblastos pela 
transferrina (endocitose mediada por receptor). 
2. Eritroblasto basófilo: célula menor do que a anterior. A 
cromatina é condensada em grânulos grosseiros. Não 
há nucléolos visíveis. 
3. Eritroblasto policromático: célula ainda menor, com um 
núcleo contendo cromatina mais condensada. O 
eritroblasto policromático contém hemoglobina em 
quantidade suficiente para aparecer uma acidofilia 
citoplasmática 
4. Eritroblasto ortocromático ou normoblasto: por sua 
riqueza em hemoglobina, o citoplasma do eritroblasto 
ortocromático é acidófilo, podendo apresentar traços 
de basofilia, devido aos restos de RNA 
5. Reticulócito: o eritroblasto ortocromático expele 
saliências citoplasmáticas, uma delas com o núcleo, 
criando o reticulócito; apresenta algumas mitocôndrias 
e muitos polirribossomos, que ainda sintetizam 
hemoglobina → a síntese proteica cessa dentro de 
pouco tempo (ribossomos não são renovados). Os 
reticulócitos saem da medula óssea e vão para o sangue, 
onde permanecem por pouco mais de 1 dia antes de se 
tornarem eritrócitos maduros; 
6. Eritrócito: fase final da diferenciação; não apresenta 
mais RNA nem síntese proteica. 
 
 Durante a eritropoese, fatores reguladores como o 
GM-CSF e IL-3 são muito importantes, especialmente nas 
etapas iniciais. O hormônio eritropoetina, produzido e 
secretado por células intersticiais renais, previne a 
apoptose de precursores e é essencial para a diferenciação, 
estimulando a síntese de hemoglobina. Além disso, a 
eritropoetina estimula a saída precoce de reticulócitos da 
medula para o sangue. Um estimulo para que as células 
renais secretem eritropoetina é a baixa tensão de O2 no 
sangue. 
 
Maturação dos granulócitos 
 O mieloblasto é a célula mais imatura já determinada 
para formar exclusivamente os três tipos de granulócitos. 
Quando nela surgem granulações citoplasmáticas 
específicas, essa célula passa a ser chamada de 
promielócito neutrófilo, eosinófilo ou basófilo, conforme o 
tipo de granulação existente. Os estágios seguintes de 
maturação são o mielócito, o metamielócito, o granulócito 
com núcleo em bastão e o granulócito maduro (neutrófilo, 
eosinófilo e basófilo). 
1. Mieloblastos: célula com citoplasma basófilo e que 
contém grânulos azurófilos. O núcleo é grande, esférico, 
com cromatina muito delicada e um ou dois nucléolos. 
2. Promieolócito: menor do que o mieloblasto. O núcleo é 
esférico, às vezes com uma reentrância. O citoplasma 
do promielócito é mais basófilo e contém grânulos 
específicos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos) ao lado 
das granulações azurófilas. 
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3. Mielócito: Desaparece a basofilia citoplasmática e 
aumenta a quantidade de grânulos específicos, 
formando-se os mielócitos neutrófilo, basófilo e 
eosinófilo 
 
4. Metamielócito: núcleo com uma chanfradura profunda, 
que indica o início do processo de formação dos lóbulos. 
5. Granulócito maduro 
 
 O granulócito neutrófilo passa por uma fase 
intermediária, chamada neutrófilo com núcleo em 
bastonete ou simplesmente bastonete, na qual o núcleo 
tem a forma de um bastão recurvado. Durante o processo 
de maturação dos neutrófilos, ocorrem cinco divisões 
mitóticas. Alguns fatores de crescimento hematopoiéticos 
importantes para o desenvolvimento de neutrófilos são 
GM-CSF SCF e G-CSF. 
 Os neutrófilos passam por diversos compartimentos 
anatômicos e funcionais durante sua maturação: 
1. Compartimento medular de formação: pode ser 
subdividido em compartimento mitótico 
(aproximadamente 3 dias), no qual os novos neutrófilos 
são produzidos, e compartimento de amadurecimento 
(aproximadamente 4 dias) 
2. Compartimento medular de reserva: contém 
neutrófilos maduros, aí mantidos por um período 
variável (geralmente 4 dias), antes de penetrarem o 
sangue 
3. Compartimento circulante: constituído pelos 
neutrófilos suspensos no plasma e circulando nos vasos 
sanguíneos 
4. Compartimento de marginação: formado por 
neutrófilos que, embora contidos nos vasos sanguíneos, 
não circulam, eles ficam nos: 
a. nos capilares colocados temporariamente fora da 
circulação, por vasoconstrição nas arteríolas 
b. ligados fracamente a moléculas de integrinas do 
endotélio dos vasos, não sendo levados pela 
corrente circulatória 
 O tecido conjuntivo constitui um quinto 
compartimento para os neutrófilos,onde eles 
permanecem cerca de 4 dias e morrem por apoptose, quer 
tenham exercido sua função de fagocitose ou não. 
 Já os eosinófilos permanecem menos de 1 semana no 
sangue, mas existe um grande pool armazenado na medula 
que pode ser mobilizado rapidamente quando necessário. 
Fatores importantes para a formação de eosinófilos são 
GM-CSF SCF e IL-5. 
 Os basófilos têm sua maturação mais desconhecida. 
Sabe-se que alguns fatores importantes para a formação 
dessas células são GM-CSF e SCF. 
 
 
Maturação dos linfócitos 
 Os precursores dos linfócitos são identificados 
principalmente pelo tamanho, pela estrutura da cromatina 
e por nucléolos visíveis nos esfregaços. À medida que os 
linfócitos maturam, sua cromatina se torna mais 
condensada, os nucléolos se tornam menos visíveis e a 
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célula diminui de tamanho. Além disso, subpopulações de 
linfócitos adquirem receptores superficiais específicos, que 
podem ser identificados por meio de técnicas que utilizam 
anticorpos que se ligam a esses receptores. 
 Os linfócitos circulantes no sangue e na linfa se 
originam principalmente no timo e nos órgãos linfoides 
periféricos (baço, linfonodos, tonsilas e MALTs), a partir de 
células levadas da medula óssea pelo sangue. 
 Os linfócitos T se diferenciam no timo; já os linfócitos 
B se diferenciam na medula. Os seus progenitores são: 
1. Linfoblasto: maior célula da série linfocítica. Tem forma 
esférica, com citoplasma basófilo e sem granulações 
azurófilas. A cromatina é relativamente condensada, em 
placas, lembrando já a cromatina do linfócito maduro. 
O linfoblasto apresenta dois ou três nucléolos 
2. Prolinfócito: menor do que a célula anterior; tem o 
citoplasma basófilo, podendo conter granulações 
azurófilas. 
3. Linfócito maduro 
 
Maturação dos monócitos 
 Os monócitos tem origem da célula mieloide 
multipotente que origina todos os outros leucócitos, 
exceto os linfócitos. A linhagem das suas células são: 
1. Promonócito: encontrado somente na medula óssea, 
virtualmente idêntica morfologicamente ao 
mieloblasto; é uma célula que mede aproximadamente 
20 µm de diâmetro. Sua cromatina é delicada e o 
citoplasma basófilo, apresentando complexo de Golgi 
grande e retículo endoplasmático desenvolvido. Mostra 
numerosos grânulos azurófilos finos (lisossomos). Os 
promonócitos dividem-se duas vezes e se transformam 
em monócitos que passam para o sangue, no qual 
permanecem cerca de 8 h 
2. Monócitos: migram para o TC e se diferenciam de 
macrófagos 
 Alguns fatores relevantes para o desenvolvimento dos 
monócitos na medula óssea são GM-CSF, M-CSF e SCF. 
 
Formação das plaquetas 
 As plaquetas se originam na medula óssea vermelha 
pela fragmentação do citoplasma dos megacariócitos, os 
quais, por sua vez, formam-se pela diferenciação dos 
megacarioblastos. 
1. Megacarioblasto: é uma célula com diâmetro de 15 a 50 
µm, núcleo grande, oval ou em forma de rim, com 
numerosos nucléolos; o núcleo é poliploide, contendo 
até 30 vezes a quantidade normal de DNA, e o 
citoplasma é homogêneo e intensamente basófilo 
2. Megacariócito: mede 35 a 100 µm de diâmetro, tem 
núcleo irregularmente lobulado e cromatina grosseira, 
sem nucléolos visíveis nos esfregaços. O citoplasma é 
abundante e levemente basófilo. Contém numerosas 
granulações que ocupam, às vezes, a maior parte do 
citoplasma. Essas granulações formam os cromômeros 
das plaquetas. 
 O citoplasma do megacarioblasto é rico em retículo 
endoplasmático liso e granuloso. Durante a maturação do 
megacariócito aparecem grânulos citoplasmáticos, 
delimitados por membrana. Esses grânulos se formam no 
complexo de Golgi e depois se distribuem por todo o 
citoplasma. São precursores do hialômero das plaquetas e 
contêm diversas substâncias biologicamente ativas, como 
o fator de crescimento derivado das plaquetas, o fator de 
crescimento dos fibroblastos, o fator de von Willebrand 
(que provoca a adesão das plaquetas a alguns substratos) e 
o fator IV das plaquetas (que favorece a coagulação do 
sangue). Com o amadurecimento do megacariócito, ocorre 
também um aumento na quantidade de membranas lisas, 
que vão formar os canais de demarcação. 
 Essas membranas acabam confluindo, dando origem à 
membrana das plaquetas. Os megacariócitos são 
adjacentes aos capilares sinusoides, o que facilita a 
liberação das plaquetas para o sangue. 
 
 
MEDULA ÓSSEA 
 Tecido celularizado, gelatinoso, altamente 
vascularizado e rico em fibras reticulares (facilitam a 
movimentação das células); formada por capilares, que 
possuem poros, chamado de sinusóides (permite entrada e 
saída de células para a circulação). Apresenta células 
hematopoéticas, macrófagos, mastócitos e adipócitos. 
 A localização da medula é no canal medular dos ossos 
longos e entre as trabéculas de ossos esponjosos. A medula 
óssea amarela é inativa, rica em adipócitos e presente em 
ossos longos; já a medula vermelha faz a hematopoese. 
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 A medula óssea amarela começa a aumentar de 
tamanho com o envelhecer; todavia, a MO amarela pode 
também virar vermelha caso o organismo precise.