Herança Genética e Doenças

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1 Iana Barbosa Martins – MED 31 – SOI II 
 
Toda doença é resultado da ação combinada de genes e 
ambiente, o papel do componente genético pode ser 
grande ou pequeno. 
Entre os transtornos causados total ou parcialmente 
por fatores genéticos, três tipos principais são 
reconhecidos: distúrbios cromossômicos, multifatoriais 
e monogênicos. 
• Distúrbios monogênicos 
Mutações patogênicas em genes individuais, podendo 
estar presente em ambos os cromossomos ou em 
apenas um cromossomo do par. 
Distúrbios monogênicos frequentemente causam 
doenças que seguem um dos padrões de herança 
clássicos em famílias (autossômico recessivo, 
autossômico dominante ou ligado ao X). 
Em alguns casos, a mutação ocorre no genoma 
mitocondrial, e não no nuclear. 
A causa é um erro crítico na informação genética 
transportada por um único gene. 
Fibrose cística, a anemia falciforme e a síndrome de 
Marfan. 
 
Herança ligada ao X 
• Homens tem um cromossomo X e as mulheres dois: 
dois genótipos possíveis para os homens e quatro 
para as mulheres no que se refere aos alelos 
mutantes em um locus ligado ao X. 
• Homem com um alelo mutado em um locus ligado 
ao X é hemizigoto para aquele alelo. 
• Mulheres podem ser homozigotas para o alelo 
selvagem, homozigotas para o alelo mutado, 
heterozigotas compostas para dois alelos mutados 
diferentes ou uma portadora heterozigota de um 
alelo mutado. 
 
Inativação, compensação de dose e expressão 
de genes ligados a X 
• Inativação do X: 
Processo fisiológico normal que inativa, nas células 
somáticas, a maioria dos genes de um dos 
cromossomos X nas mulheres normais, mas não os 
genes do único cromossomo X nos homens, igualando a 
expressão da maioria dos genes ligados ao X em ambos 
os gêneros. 
 
Herança recessiva e dominante dos distúrbios 
ligados a X 
A dominância ou recessividade de um alelo depende do 
padrão de inativação aleatória do X e da proporção 
(quantidade) de células nos tecidos pertinentes que 
contenham o alelo mutante no cromossomo X e se ele 
está ativo ou inativo. 
• Dominante: heterozigota portadora é clinicamente 
expressiva da doença. 
• Recessivo: heterozigota portadora é clinicamente 
não expressiva da doença. 
Essa forma de classificar a mutação não é correta, já 
que apenas 1/3 dos distúrbios são manifestados em 
algumas mulheres heterozigotas, não podendo ser 
classificado como dominante nem como recessivo. 
Mesmo os distúrbios que podem ser classificados dessa 
maneira demonstram penetrância incompleta que varia 
em função do padrão de inativação do X e não do 
padrão de herança. Mas eles descrevem um continuum 
de penetrância e de expressividade nas mulheres 
portadoras de distúrbios ligados ao X. 
 
Herança recessiva ligada ao X 
Uma mutação recessiva ligada ao X se expressa 
fenotipicamente em todos os homens que a recebem e, 
consequentemente, distúrbios recessivos ligados ao X 
são geralmente restritos aos homens. 
 
HEMOFILIA E O X 
A hemofilia A é um distúrbio recessivo ligado ao X 
clássico, no qual há falha na coagulação sanguínea 
devido à deficiência do fator VIII, uma proteína da 
cascata da coagulação. 
 
Supondo que Xh represente o alelo mutante para o 
fator VIII que causa hemofilia A e que o XH represente o 
alelo normal: 
• Homem com hemofilia casa com uma mulher 
normal: 
1. Todos os filhos homens recebem o cromossomo Y 
paterno e um cromossomo X materno. 
Não são afetados. 
2. As filhas recebem o cromossomo X paterno com o 
alelo para hemofilia e se tornarão portadoras 
obrigatórias. 
 
2 Iana Barbosa Martins – MED 31 – SOI II 
• Se a filha de um homem afetado se casar com um 
homem não afetado, há quatro genótipos possíveis 
para a prole, com iguais probabilidades: 
1. A hemofilia presente no avô afetado, que não 
apareceu em nenhum de seus próprios filhos, 
tem 50% de chance de aparecer em cada filho 
de suas filhas. 
2. A hemofilia presente no avô afetado, não 
reaparecerá entre os descendentes de seus 
filhos homens. 
3. A filha de uma portadora tem 50% de chance de 
ser portadora. 
• Um alelo recessivo ligado ao X pode ser transmitido 
ao acaso por uma série de várias mulheres 
portadoras de forma indetectável até que se 
expresse em um descendente do sexo masculino. 
 
Características da herança recessiva ligada ao 
X 
• A característica fenotípica incide muito mais em 
homens do que em mulheres. 
• As mulheres heterozigotas geralmente não são 
afetadas, mas algumas manifestam a condição em 
níveis variados de gravidade determinada pelo 
padrão de inativação do X. 
• O gene responsável pela condição é transmitido de 
um homem afetado a todas as suas filhas. Os filhos 
homens de qualquer uma dessas filhas têm um risco 
de 50% de herdá-lo. 
• O alelo mutante nunca é transmitido diretamente de 
pai para filho, mas é transmitido de um homem 
afetado a todas as suas filhas. 
• O alelo mutante pode ser transmitido ao longo de 
uma série de mulheres portadoras, de modo que os 
homens afetados em uma genealogia serão 
aparentados entre si através das mulheres. 
• Uma proporção significativa dos casos isolados se 
deve a mutações novas. 
 
Herança ligada ao X 
 
E 
• A 
As hemofilias são doenças hemorrágicas hereditárias, 
decorrentes de deficiências quantitativas ou 
qualitativas dos fatores VIII e IX. 
HEMOFILIA A (deficiência do fator VIII) e HEMOFILIA B 
ou doença de Christmas (deficiência do fator IX). 
Sendo o tipo A mais comum nos homens, com 
prevalência de 1:10.000 no mundo. 
As hemofilias são herdadas como condições recessivas 
ligadas ao cromossomo X, acometendo quase que 
exclusivamente indivíduos do sexo masculino com 
níveis muito mais baixos do fator XIII ou XI. 
Não se sabe porque os homens não têm ausência 
completa de atividade do fator. 
As mulheres com o traço, tem 50% da quantidade 
normal de um dos fatores, e tendem a não ter 
problemas hemorrágicos, já que geralmente só precisa 
apenas da metade das quantidades normais da maioria 
dos fatores de coagulação para que o sangue coagule 
normalmente. 
Ambos os distúrbios, levam a sangramento espontâneo, 
excessivo pós-traumático, particularmente para dentro 
das articulações e músculos. 
O teste do TTPa é projetado para se tornar anormal 
quando as atividades do fator VIII e IX caem abaixo de 
50%. 
Transplante de fígado cura a hemofilia. 
A gravidade é correlacionada inversamente com o nível 
do fator XIII. 
A doença pode ser adquirida em caso de doenças 
autoimune. 
A hemofilia A é a mais comum das deficiências 
hereditárias dos fatores de coagulação, com prevalência 
de 30 a 100 pessoas por 1 milhão. Incidência da 
deficiência de fator IX é igual a 1/5 da hemofilia A. 
É ligada ao sexo, mas até 1/3 dos pacientes não tem 
história familiar e a doença resulta de mutação recente. 
 
Epidemiologia 
A hemofilia A corresponde a 80% dos casos e sua 
prevalência é de cerca de 1/5.000 nascimentos do sexo 
masculino. 
A prevalência da hemofilia B é estimada em 1/30.000 
nascimentos do sexo masculino. 
Não existe um grupo étnico que apresente uma maior 
ou menor incidência dessa doença. 
De acordo com o Registro de Coagulopatias 
Hereditárias do Ministério da Saúde 
(http://portal.saude.gov. br/saude), no ano de 2007, 
8.172 pacientes hemofílicos (6.881 hemofílicos A e 
1.291 hemofílicos B) estavam cadastrados no Brasil. 
Em 2010, após a criação de um cadastro com controle 
nacional, o HemovidaWeb Coagulopatias, esse número 
de pacientes ultrapassa 10 mil casos cadastrados no 
Brasil. 
 
Etiologia 
 
O defeito é a ausência ou um baixo nível plasmático de 
fator VIII. Cerca de metade dos pacientes tem mutações 
 
3 Iana Barbosa Martins – MED 31 – SOI II 
missence ou de mudança de moldura ou deleções no 
gene do fator VIII. 
O fator XI é codificado por um gene junto ao do fator 
VIII, próximo a ponta do braço longo do cromossomo X. 
A síntese é dependente de vitamina K. 
Observa-se também uma quebra no gene do fato XIII 
por inversão na extremidade do cromossomo X, 
provocando forma clínica grave de hemofiliaA. 
Herança e aspectos clínicos da hemofilia B são idênticos 
aos da hemofilia A. 
As duas doenças só podem ser diferenciadas pela 
dosagem específica dos fatores. 
 
Genética 
• Doenças de transmissão recessiva ligadas ao 
cromossomo X, transmitidas a indivíduos do sexo 
masculino por mães portadoras. 
Pais portadores só transmitem às filhas mulheres, 
que são portadoras obrigatórias. 
A maioria dessas mulheres serão clinicamente 
normais devido ao alelo normal materno e 
transmitirão para filhas e filhos numa taxa de 50%. 
• 30% dos casos, a doença se origina de mutação de 
novo, fenômeno que pode ocorrer na mãe ou no 
feto. São os chamados casos esporádicos ou 
isolados. 
• Genes que codificam os fatores XIII e IX estão 
localizados no braço longo do cromossomo X. 
• Defeitos da hemofilia A: deleções, inserções e 
mutações por todo o gene do fator XIII. 
40% dos casos do tipo A grave são causados por 
inversão do intron 22 do gene do fator VIII. 
• O gene do fator IX tem 1/3 do tamanho do fator XIII, 
com mutações mais facilmente identificáveis, sem 
relatos de mutação recorrente como na hemofilia A. 
• Indivíduos com o alelo mutante, a deficiência se 
manifesta clinicamente como hemofilia. 
• Mulheres portadoras do gene mutante são 
habitualmente assintomáticas. 
A proporção de inibição do gene mutante pelo 
normal, varia de acordo com o fenômeno de 
inativação dos cromossomos X. 
Isso faz com que as taxas do fator VIII apresentem 
grandes variações, podendo se sobrepor aos valores 
normais. 
• Alguns estudos mostram que ensaios de atividade 
do fator XIII detectam 35 a 75% das portadoras, 
resultando na eficiência da demonstração de níveis 
plasmáticos subnormais do fator VIII pelos métodos 
usuais para a presença do estado da portadora. 
• Entretanto, presença de valores plasmáticos normais 
não exclui a condição de portadora. 
• Dessa forma a quantificação isolada do fator VIII 
coagulante plasmático não permite fazer o 
diagnóstico preciso da situação de portadora. 
Ocorrencia de mulheres hemofílicas existem algumas 
possibilidades: 
a) Forma mais comum, observada na minoria de 
mulheres heterozigotas. 
“Lyonizaçã” é extrema, resultando na inativação 
do alelo normal na maioria das células e em 
valores super baixos de fator XIII coagulante. 
b) Resultado da união de um hemofílico com 
mulher portadora, evento pouco frequente. 
c) Presença de um alelo mutante em uma mulher 
com somente um cromossomo X, como no 
mosaicismo para a síndrome de Turner. 
d) Raros casos de hemofilia A transmitida como 
doença autossômica dominante, decorrente de 
uma nova mutação, devendo a hemofilia A ser 
diferenciada da doença de von Willebrand 
subtipo 2N. 
 
Classificação 
Frequência e gravidade do quadro hemorrágico estão 
relacionadas com as concentrações plasmáticas do fator 
deficiente. 
A gravidade da doença é diretamente proporcional ao 
grau de deficiência do fator. 
Podem ser classificadas de acordo com a concentração 
de níveis plasmáticos de fator XIII ou IX em: 
• Graves: < 1% 
• Leves: entre 1 e 5% 
• Moderadas: entre 5 a 40% 
 
Características clínicas 
• As hemofilias apresentam manifestações 
hemorrágicas semelhantes, não sendo possível 
distingui-las somente através de critérios clínicos. 
• Caracterizam-se clinicamente pelo aparecimento de 
sangramentos, que ocorrem após traumatismos de 
intensidade mínima. 
• Algumas manifestações hemorrágicas características 
como as hemartroses e os sangramentos 
musculares, podem acontecer sem associação com 
traumas evidentes. 
Uma vez que a função plaquetária é normal, não há 
sangramentos após pequenos ferimentos cortantes. 
Paciente leve pode trazer problemas diagnósticos, 
especialmente se o paciente nunca foi submetido a 
cirurgia. 
 
4 Iana Barbosa Martins – MED 31 – SOI II 
A história de manifestações hemorrágicas nos 
indivíduos do sexo masculino da família materna é 
importante para a orientação diagnóstica e para a 
avaliação da gravidade da doença. 
• A expressão clínica do defeito genético do tipo A 
varia de família para família. 
Numa mesma família, a gravidade das manifestações 
clínicas e das alterações laboratoriais são 
relativamente constantes. 
• Aparecimento de manifestações clínicas mais graves, 
dentro da mesma família, faz pensar no 
desenvolvimento de inibidor ou de lesão anatômica 
que predispõem a sangramentos frequentes ou 
graves. 
 
Sintomas característicos: 
• Hemartroses 
Joelhos, cotovelos, tornozelos, ombros, coxo-femorais e 
punhos. 
• Artropatia hemofílica 
Pacientes apresentam uma articulação com 
sangramento mais frequente: 
• Hematomas 
Segunda causa mais comum de sangramento em 
pacientes graves, podem ser espontâneos. 
Neuropatia ou necrose isquêmica: pressão local do 
hematoma em torno do nervo, em pacientes graves. 
• Sangramentos prolongados pós-exodontias e 
procedimentos cirúrgicos, principalmente 
amidalectomia, é sintoma característico. 
• Hematúria e sangramentos gastrointestinais 
espontâneos podem ocorrer. 
Às vezes com obstrução resultante de sangramento 
dentro da mucosa parietal. 
• Hemorragias cirúrgicas ou por traumatismo levam a 
risco de morte em pacientes graves ou leves. 
• Hemorragia intracerebral 
Incomum, mas pode ocorrer com maior frequência 
que na população em geral. 
Causa importante de morte em pacientes graves. 
• Pseudotumores hemofílicos 
Grandes hematomas encapsulados com dilatação 
progressiva do cisto pela repetição das hemorragias. 
Superfícies faciais e musculares, grupos de grandes 
músculos, nos ossos longos e em ossos da pelve e do 
crânio. 
PERÍODO NEONATAL 
• Lactentes podem ter hemorragia após 
traumatismos ou cirurgias (postectomia, 
circuncisão). 
• Hemorragias em articulações e tecidos moles e 
suscetibilidade a equimoses pós-traumáticas 
quando ficam ativos. 
• Sangramentos orais frequentes. 
Originados da mordedura da língua e dos lábios, 
podendo persistir por semanas e tendem a ser 
intermitentes. 
PACIENTE GRAVE: 
• História de hemorragias desde a infância. 
Com o aparecimento posterior de sangramentos intra-
articulares (hemartroses), hematomas musculares pós-
traumáticos e mesmo espontâneos. 
• Evolução pacientes graves com hemartroses 
dolorosas recidivantes e hematomas musculares. 
Sendo tratados de forma inadequada, causa 
deformidades articulares progressivas e invalidez. 
• Sujeitos a hemorragias graves, comprometendo 
órgãos vitais. 
PACIENTE MODERADO: 
• Hematomas e hemartroses nem sempre associados 
a traumatismos evidentes e não são tão evidentes. 
Se não tratadas adequadamente poderão evoluir com 
instabilidade articular, resultando em sangramentos 
importantes e frequentes, fazendo com que a doença se 
expresse de maneira mais grave do que poderia indicar 
o nível plasmático do fator deficiente 
PACIENTE LEVE: 
• Sangramentos ocorrem após traumas ou cirurgia. 
• Presença de hemartroses espontâneas nas 
articulações onde previamente ocorreu hemorragia 
pós traumática não tratada corretamente. 
• Nível plasmático superior a 40% não há 
manifestações hemorrágicas. 
 
MANIFESTAÇÕES DETALHADAS 
HEMARTROSE 
• Manifestações mais comuns dos hemofílicos, 
especialmente nos graves. 
• Articulações mais acometidas: joelhos, cotovelos, 
tornozelos, ombros, coxo-femorais e punhos. 
• Em pacientes graves surgem aos 2 ou 3 anos. 
• São geralmente espontâneas ou sem traumatismo 
evidente. 
• Artropatia hemofílica 
Sangramento mais frequente em uma das articulações. 
HEMATOMA 
• Segunda manifestação mais comum nos pacientes 
graves. 
• Espontânea ou por pequenos traumatismos. 
 
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• Pequenos e superficiais não apresentam risco, 
apenas desconforto local. 
• Pacientes graves, podem aumentar, dissecar em 
todas as direções e comprimir estruturas. 
• Não tratados adequadamente resultam em 
organização fibrosa, com contratura muscular. 
• Na faringe e retrofaringe pode ser secundário a 
faringite viral. 
• Nos músculos do antebraço podem causar paralisiados nervos mediano ou ulnar, ou contratura 
isquêmica da mão (Sindrome de Volkman). 
• No musculo íleo-psoas: 
Onde passa nervo femoral. 
De pequenos volumes causam dor de intensidade 
variável no quadrante inferior do abdômen à flexão da 
coxa. 
O comprometimento do nervo femoral causa dor na 
face anterior da coxa e, com o aumento da pressão 
sobre o nervo, parestesia, hiperestesia, diminuição da 
força muscular do quadríceps e, eventualmente, 
paralisia dos músculos flexores da coxa.1 A pressão 
sobre as fibras musculares pode levar à morte celular, 
com presença de leucócitos polimorfonucleares, células 
mononucleares fagocíticas e células imaturas do tecido 
conectivo, terminando com a ocorrência de fibrose. 
Hemorragias retroperitoniais e intraperitoniais também 
são comuns. 
SANGRAMENTOS 
• Gastrointestinal. 
A presença de sangramento gastrintestinal, na forma de 
hematêmese e/ou melena, não é incomum. Na maioria 
dos casos em que o sangramento é persistente, ou 
recorrente, existe uma lesão anatômica, mais 
comumente gastrite ou úlcera péptica, que é dez vezes 
mais frequente na população hemofílica,9 porém, em 
razão das hepatites crônicas secundárias ao vírus C, a 
presença de varizes de esôfago deve ser investigada 
• SNC 
O sangramento intracraniano é o evento hemorrágico 
mais perigoso para o paciente hemofílico, ocorrendo 
após traumatismos ou espontaneamente. Pode ocorrer 
em qualquer faixa etária, no entanto a prevalência do 
sangramento intracraniano apresenta dois picos, na 
infância, sobretudo em recém-nascidos, e após os 50 
anos de idade.4,10 Os sintomas comumente surgem 
logo após o evento traumático, mas às vezes podem 
aparecer depois de dias ou semanas, principalmente 
nos hematomas subdurais. Todo hemofílico com 
cefaleia não habitual, especialmente se intensa ou com 
duração superior a 4 horas, deve ser investigado quanto 
à presença de sangramento intracraniano e, na sua 
suspeita, deve ser imediatamente tratado com 
reposição de fator seguido de avaliação com tomografia 
computadorizada.1,2 A punção lombar somente pode 
ser realizada após reposição de fator para 50% (0,5 
UI/mL). 
• OUTROS 
Ferimentos superficiais, geralmente, não apresentam 
sangramento anormal. Os ferimentos mais extensos e 
profundos podem, inicialmente, não sangrar, visto que 
a hemostasia primária é normal. Porém, tendem a 
apresentar sangramento tardio, se não há tratamento 
de reposição adequado.1 As punções venosas, feitas 
cuidadosamente, não apresentam perigo; quando 
traumáticas, podem-se evitar complicações posteriores 
exercendo-se pressão no local puncionado. Injeções 
subcutâneas, intracutâneas e intramusculares, desde 
que de pequenos volumes, raramente produzem 
hematomas se a pressão digital é mantida por 5 
minutos. Devem ser evitadas as injeções 
intramusculares de grandes volumes.2 
HEMATÚRIA 
• Manifestação comum, ocorrendo em 2/3 dos 
hemofílicos, em geral após os 12 anos de idade. 
• Intensidade é variável, desde leve alteração da 
coloração urinária à hematúria franca, com 
eliminação de coágulos. 
• Em geral, a hematúria não se associa a alterações do 
sistema geniturinário, mas, se é persistente e, 
principalmente, pós-traumática, deve ser 
investigada. 
• Usualmente a hematúria é autolimitada, podendo 
persistir por dias a semanas, independentemente do 
tratamento de substituição com concentrado de 
fator. 
• Aparentemente, a presença de hematúria de 
repetição não leva à alteração significante da função 
renal, a longo prazo. 
 
Diagnóstico 
As duas doenças só podem ser diferenciadas pela 
dosagem específica dos fatores. 
Incidência da deficiência de fator IX é igual a 1/5 da 
hemofilia A. 
O diagnóstico confirmatório da hemofilia A e B baseia-
se na quantificação da atividade coagulante dos fatores 
VIII e IX, respectivamente. A suspeita diagnóstica 
baseia-se na história clínica hemorrágica e/ou 
antecedente familiar. 
 
Diferencial 
As hemofilias A e B exigem diferenciação específica 
entre elas para o tratamento adequado. A diferenciação 
com a hemofilia B é feita através das dosagens dos 
fatores VIII e IX. 
 
6 Iana Barbosa Martins – MED 31 – SOI II 
• O diagnóstico diferencial entre a hemofilia A e a 
doença de von Willebrand é feito através do estudo 
da atividade antigênica e funcional do fator von 
Willebrand. 
• As hemofilias A e B devem ser diferenciadas das 
outras deficiências da via intrínseca, que causam 
prolongamento do TTPa. 
• A deficiência do fator XI acomete homens e 
mulheres, apresentando diátese hemorrágica mais 
leve do que as hemofilias. 
• As deficiências dos fatores XII, precalicreína e 
cininogênio de alto peso molecular, apresentam 
prolongamento do TTPa, mas não cursam com 
manifestações hemorrágicas. 
• Deficiência combinada dos fatores V e VIII, há 
prolongamento do TTPa TP com redução dos níveis 
dos fatores VIII e V (ao redor de 15- 20%), não 
associados à doença hepática. 
• A hemofilia B é diferenciada da deficiência de 
vitamina K através da normalidade das 
concentrações plasmáticas dos fatores II, VII e X. 
 
Laboratorial 
Os testes que avaliam a via de coagulação estarão 
anormais, devido a deficiência do fator XIII ou XI. 
• Teste PFA-100, o tempo de protrombina (TP), 
contagem de plaquetas são normais. 
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa ou 
K-TTP) alterado. 
Depende da gravidade da hemofilia. 
Do reagente utilizado: 
1. Pacientes com fator XIII > 20%, TTPa é 
discretamente prolongado ou no limite superior 
da normalidade. 
2. Adição de volume de igual volume de plasma 
normal normaliza prolongamento de TTPa. 
3. Presença de inibidor fator XIII ou IX a mistura do 
plasma teste pode não normalizar o TTPa. 
Incubação da mistura por 2h a 37C possa ser 
necessária para detectar esse prolongamento, 
no caso de inibidor para fator VIII. 
 
Hemofilia A 
• TTPA e dosagem coagulométrica do fator VIII são 
anormais. 
Hemofilia B 
• TTPA e dosagem coagulométrica do fator IX são 
anormais. 
 
Detecção de portadoras e diagnóstico pré-natal 
para Hemofilia A e B 
• Feita com sondas de DNA. 
A mutação especifica já conhecida pode ser 
identificada ou polimorfismos do fragmento com 
restrição de extensão dentro ou próximo ao gene do 
fator VIII permite que um alelo mutante a ser 
identificado seja rastreado. 
Biópsia coriônica a 8 a 10 semanas de gestação 
fornece DNA fetal suficiente para análise ou 
• Demonstração de baixos níveis de fator VIII no 
sangue fetal da veia do cordão umbilical. 
Coletado até 16 a 20 semanas de gestação por 
aspiração com agulha. 
Só é usado atualmente se o teste de DNA for 
inconclusivo, acontecendo em menos de 1% das 
portadoras. 
 
REFERENCIAS 
ZAGO 
HOFFBRAND