Resumo - TARV e Terapias de Resgate

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Júlia Figueirêdo – FEBRE, INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO 
PROBLEMA 5 – ABERTURA: 
FALHA TERAPÊUTICA NA TERAPIA 
ANTIRRETROVIRAL (TARV): 
PAPEL E OBJETIVOS DA TERAPIA 
ANTIRRETROVIRAL: 
A terapia para manejo do HIV sofreu diversas 
alterações com a evolução do 
conhecimento científico acerca do vírus, 
partindo de uma abordagem restrita a 
diminuição da ocorrência de infecções 
oportunistas para intervenções diretas ao 
ciclo de vida celular, por meio do uso de 
antirretrovirais. 
Atualmente, 5 classes de medicações 
antirretrovirais são empregadas no 
tratamento contra o HIV-AIDS, a saber: 
 Inibidores da transcriptase reversa 
análogos de nucleosídeo ou 
nucleotídeo (ITRNs): correspondem a 
análogos de nucleotídeos de ribose 
que são fosforilados de forma a serem 
incorporados ao DNA do HIV. 
A estrutura desses compostos não 
contém o grupo 31-hidroxila, o que 
impede a formação da ligação 3’-5’ e 
cessa o alongamento do DNA viral. 
 Inibidores da transcriptase reversa 
não análogo de nucleosídeo (ITRNNs): 
esses fármacos são altamente seletivos 
para a transcriptase-reversa do HIV, 
ligando-se a ela num sítio próximo ao 
polo de ação, o que promove a alteração 
conformacional da proteína, que se 
torna inativa. 
Há elevado risco para o desenvolvimento 
de resistência cruzada com outros 
compostos de mesma classe, e também 
de reações de hipersensibilidade; 
 Inibidores de protease (IP): esses 
compostos têm como alvo a supressão 
reversível da retropepsina HIV, enzima 
que promove a maturação das 
proteínas virais (transcriptase reversa, 
protease e integrase), bem como de 
componentes intrínsecos à sua 
estrutura. Com o uso desses 
medicamentos, os vírions de HIV 
produzidos pelas células sequestradas 
são não infectantes; 
 Inibidores de entrada: o papel desses 
fármacos consiste em impedir a adesão 
e a fusão do HIV em células 
susceptíveis, o que acontece por meio 
de mudanças conformacionais em 
glicoproteínas ou bloqueio de 
receptores; 
 Inibidores da integrase: tais fármacos 
agem de forma a evitar a inserção de 
segmentos do DNA do HIV no genoma 
celular, o que acontece por meio da 
inibição por competição da enzima, que 
apresenta maior afinidade pelos 
medicamentos. 
 
Classes e representantes dos principais 
medicamentos antivirais utilizados no tratamento 
para o HIV 
A escolha para o tratamento da infecção 
por HIV em pacientes “virgens” (ainda não 
tratados anteriormente) consiste no uso de 
dois ITRNs com um IPs OU ITRNNs OU 
inibidor da integrase 
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Os fármacos específicos a serem 
empregados em associação irão ser 
selecionados de forma a impedir o 
uso simultâneo de fármacos com o 
mesmo mecanismo de ação, evitar 
o acúmulo de toxicidades, a 
adequação ao estado clínico do 
paciente, e facilitar a adesão à 
terapia. 
 
Sítios de ação dos principais fármacos contra o HIV, 
evidenciando seu papel de inibidor da replicação viral 
Os objetivos principais da terapia 
antirretroviral são: 
 Reduzir a replicação do HIV de forma 
sustentada e duradoura; 
 Recuperar e manter a capacidade 
imunológica do indivíduo; 
 Melhorar a qualidade de vida 
individual; 
 Diminuir os índices de 
morbimortalidade associados à 
infecção. 
 
Gráfico que indica a alteração no padrão de 
continuidade da evolução da infecção por HIV a 
partir do início da TARV 
No Brasil, o enfrentamento à epidemia de 
HIV tinha como objetivo cumprir a meta 90-
90-90, que postulava que até 2020, 90% das 
pessoas com HIV seriam diagnosticadas 
e, destas, 90% estariam inseridas na 
TARV, com 90% deste grupo 
apresentando carga viral indetectável. 
DETECÇÃO E CONDUTA DE FALHAS NA TARV: 
A elevação do acesso à TARV e o 
desenvolvimento de fármacos cada vez mais 
modernos resulta na maioria dos pacientes 
apresentando carga viral para o HIV 
inferior a 50 cópias/mm³ no primeiro ano 
de tratamento. Alguns indivíduos, no 
entanto, relatam falha na terapêutica 
inicial, fazendo uso de novos 
medicamentos, consolidando uma 
estratégia de resgate. 
O reconhecimento precoce do estado de 
falha terapêutica é fundamental para o 
sucesso do processo de recuperação 
subsequente, utilizando como principal 
parâmetro de avaliação a falha virológica, 
representada por manutenção de carga 
viral detectável (> 500 cópias/mL) após 6 
meses do início do tratamento (ou rebote 
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após a conquista da supressão viral). Esse 
estado deve ser confirmado por coletas 
positivas consecutivas, com intervalo de 4 
semanas da dosagem anterior. 
Em algumas situações, é possível 
identificar falhas terapêuticas com 
carga viral inferior a 500 cópias por 
mL, que se inserem como desafios no 
tratamento adequado do indivíduo 
com HIV. 
Por vezes, quadros de viremia < 200 
cópias/mL indicam a replicação viral 
a partir de células contaminadas 
latentes, fenômeno que, quando 
isolado, é denominado um blip viral. 
O aparecimento ocasional desse 
achado não representa 
necessariamente falha virológica, mas 
que, caso seja persistente, pode 
indicar estado de emergência da 
resistência viral, que anuncia a 
rejeição da TARV. 
Normalmente, quadros com 
viremia persistente e 
superior a 200 cópias/mL já 
indicam falha virológica. 
 
Progressão da diminuição da carga viral frente à 
TARV e as possíveis alterações em sua evolução 
Um dos fatores que justifica a urgência para 
detecção de incorreções no tratamento é a 
necessidade de reajuste adequado das 
medicações, de forma a impedir acúmulos 
de variantes virais resistentes aos 
antirretrovirais e a progressão da doença. 
Mesmo em pacientes que tenham atingido 
carga viral indetectável com a TARV, ainda é 
possível identificar o grupo dos não-
respondedores imunológicos, que não 
apresenta elevação da concentração de 
linfócitos T CD4, mais observada em 
pacientes mais velhos e/ou naqueles que 
iniciaram a terapia de forma tardia. 
A presença de infecções 
oportunistas é minimizada pela 
TARV, mesmo que não haja 
recuperação imune plena (cargas 
virais indetectáveis já são um ótimo 
fator de proteção). Esse achado, de 
forma isolada, não representa falha 
terapêutica, mas sim possíveis 
incorreções profiláticas para esses 
desfechos. 
As principais causas para falha virológica 
são: 
 Má adesão terapêutica: a interrupção ou 
inconstância da TARV pode ser fruto de 
diversos fatores, como efeitos adversos 
dos medicamentos, dificuldade de 
acesso aos insumos ou aspectos 
psicossociais, como depressão e abuso 
de substâncias; 
 
Principais grupos populacionais afetados pela 
dificuldade de acesso ao diagnóstico e tratamento 
para o HIV 
 
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 Desenvolvimento de resistência viral: 
a manutenção de níveis séricos baixos 
dos inibidores virais permite a 
reativação da replicação do HIV num 
ambiente de pressão seletiva, 
favorecendo a sobrevivência de 
populações que sejam resistentes aos 
mecanismos farmacológicos em uso; 
o Esse desfecho pode ser consequência 
direta da má adesão. 
o A transmissão de resistência é uma 
causa incomum de falha virológica, 
sendo contornada por meio da 
administração de INI como parte do 
esquema inicial (mais difícil de 
desenvolver mutações). 
 Adoção de esquemas terapêuticos 
inadequados: o uso de medicamentos 
com potência insuficiente, seja por 
baixa barreira genética (menor 
capacidade de repelir mutações virais), 
ou por interações medicamentosas, 
pode estar associado à menor eficácia da 
TARV; 
o Comorbidades ou efeitos adversos de 
outros fármacos que resultem em 
vômitos ou diarreia também podem 
interferir na capacidade de ação 
desses medicamentos. 
Após ser identificada a falha virológica e, 
sempre que possível, determinada a 
“etiologia” da falha terapêutica, é 
recomendada a realização dagenotipagem 
do HIV, de forma a detectar variantes 
possivelmente resistentes do vírus, 
promovendo assim a otimização do 
esquema terapêutico. 
Os critérios para realização desse exame 
são: 
 Falha virológica confirmada após 
coletas consecutivas com 1 mês de 
intervalo entre elas; 
 Carga viral > 500 cópias/mL; 
o Esse valor favorece a eficácia da 
genotipagem, potencializando a 
chance de detectar populações 
mutagênicas. 
 Uso consistente de TARV por ao 
menos 6 meses. 
A realização precoce da genotipagem deve 
ser recomendada sempre que possível, pois 
evita o acúmulo de diversas cepas 
multirresistentes, que pode levar à 
eliminação de opções de medicamentos 
para a TARV. 
 
Critérios de realização e observações importantes 
acerca da genotipagem do HIV 
 
Significado dos resultados do teste de genotipagem 
e seus impactos para o quadro clínico da infecção 
por HIV 
O manejo das já mencionadas falhas 
virológicas com viremia baixa persistente 
apresenta controle bastante dificultado, uma 
vez que a genotipagem não é capaz de 
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determinar as especificidades do vírus. A 
primeira estratégia a ser adotada é corrigir 
ou excluir a presença de falhas de adesão 
e, na impossibilidade de manutenção d 
esquema inicial, realizar a troca dos 
componentes da TARV junto a médicos 
especialistas. 
 
Conduta terapêutica aplicada à falha virológica com 
viremia baixa persistente 
A definição da estratégia da terapia de 
resgate, como sua complexidade e o perfil 
das classes farmacológicas usadas, será 
dependente do tipo de falha terapêutica, 
que pode ser inicial ou múltipla, do 
desenvolvimento de resistência, restrita 
ou ampla, e da carga viral no momento de 
detecção do insucesso. 
Apresentam menor resposta à 
TARV, mesmo que reajustada, os 
quadros com histórico de falhas 
múltiplas e prolongadas, com 
resistência genotípica variada, 
carga viral alta e dosagem baixa de 
linfócitos T CD4. 
 
Protocolo básico para o controle e reversão da falha 
da TARV 
Assim, podem ser destacadas duas 
vertentes principais para o resgate, a saber: 
 Resgate de falha terapêutica inicial: o 
resgate inicial deverá se orientar pelo 
resultado da genotipagem viral e no 
esquema terapêutico previamente 
utilizado. 
É importante notar que não devem ser 
sugeridos novos ITRNN frente a falhas 
prévias, pois esses medicamentos 
apresentam barreira baixa de 
resistência genética, ou seja, mutações 
resistentes surgem facilmente, 
“inutilizando” esses compostos. 
Nos ITRN, por sua vez, mesmo na 
presença de cepas resistentes, ainda 
há preservação de certa atividade 
residual supressora, o que justifica a 
inserção, sempre que possível, 
desses compostos nos esquemas de 
resgate. 
A monoterapia funcional (uso de 
apenas uma classe de medicamentos 
com alta resposta) deve ser evitada, pois 
há risco para desenvolvimento de 
resistência e para menor durabilidade 
do controle viral. 
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É recomendada a implementação de 
terapêuticas com dois ou três fármacos 
distintos, sendo 1 ou 2 ITRN e, 
normalmente um inibidor de protease 
associado a ritonavir, que promovem 
aumento da barreira genética. 
 
 
Esquemas terapêuticos de substituição 
medicamentosa no resgate inicial 
 
Principais medicamentos de escolha para controle de 
falhas terapêuticas iiniciais 
 Resgate em falhas múltiplas da TARV: 
normalmente, a escolha dentre 
medicamentos é dificultada, pois o 
paciente já desenvolveu resistência viral 
ampla. Nessas situações, 
antirretrovirais de uso restrito devem 
ser prescritos, acompanhando o 
encaminhamento para um profissional 
especialista em genotipagem. 
 
Alternativas terapêuticas no controle de falhas 
terapêuticas múltiplas