Farmacodinâmica: Estudo das interações entre drogas e o corpo

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Farmacologia
Farmacodinâmica
•Farmacodinâmica é o estudo das
interações fundamentais ou
moleculares entre drogas e
constituintes do corpo, as quais por
uma série de eventos, resultam numa
resposta farmacológica.
• A farmacodinâmica de um fármaco
depende:
- Local de ação
- Mecanismo de ação
- Ações e efeitos
-Efeitos terapêuticos
- Efeitos tóxicos
• Os fármacos atuam ao se ligarem ao
seu receptores.
⤹ o receptor desse tipo é o alvo
terapêutico.
• Exemplos de alvos dos fármacos =
receptores :
⤑ Proteínas reguladoras
⤑ Proteínas transportadoras
⤑ Enzimas
⤑ Canais iônicos
•Como as drogas atuam ?
O fármaco é administrado, e ele é
próprio para interagir com o receptor.
Quando o fármaco se liga ao receptor,
resulta em um efeito
Recept�
Componente de uma célula ou
organismo que interage com uma
droga e dá início a cadeia de eventos
bioquímicos que levam aos efeitos
bioquímicos que levam aos efeitos
observados do fármaco.
Agonistas e antagonistas
Agonista Agonista + antagonista Antagonista
Ativação Menor Sem
completa Ativação Ativação
Fármaco agonista: é um fármaco se liga
ao receptor e desencadeia uma resposta
celular
Fármaco antagonista: Se liga ao
receptor e não desencadeia a resposta
celular.
Ex.: Propranolol é um fármaco
anti-hipertensivo atuando como
bloqueador adrenérgico, ele impede que
adrenalina exerça sua função que é
vasoconstrição .
Portanto:
Adrenalina exógena- agonista
propranolol- antagonista
•O fármaco imita o padrão de
interação do agonista endógeno.
Quando o ligante se liga ao receptor
tem um determinado efeito, a ação é
potencializada quando é administrada
um agonista exógeno (Ex- adrenalina),
pois mais receptores estão ocupados,
resultando em um efeito
potencializado. ( Esse efeito, no caso da
adrenalina, seria a vasoconstrição) .
• No caso do antagonista ele irá se ligar,
impedindo a ligação do agonista
endógeno.
Interação fármaco- recept�
Fármaco + receptor = Resposta biológica
• Quanto maior o número de
receptores ocupados, maior será a
resposta biológica.
• A resposta biologia é geralmente
representada através de uma curva de
dose X resposta.
Concentração da droga X resposta
•A curva dose-efeito : Quanto maior a
concentração do fármaco, maior a
resposta.
A resposta ao fármaco aumenta em
forma proporcional direta à dose.
•Quando a resposta estagna é porque
todos os receptores estão ocupados.
Afinidade
•A a�nidade é a atração mútua ou a
força da ligação entre uma droga e seu
alvo, seja um receptor ou enzima.
⤹ Agonista e o antagonista tem
a�nidade.
Agonista:
Fármacos que se ligam ao receptor
desencadeando uma resposta biológica.
Ex: Noradrenalina
⬇
Alta e�cácia
Antagonista :
Fármacos que se ligam ao receptor mas não
desencadeiam resposta biológica (impedem
a ligação do agonista) .
Ex: Propranolol
⬇
E�cácia Zero
Eficácia
•A e�cácia refere-se a resposta
terapêutica máxima potencial que um
medicamento pode produzir.
⤹ Portanto, o fármaco B é mais e�caz,
pois na mesma concentração a resposta
biológica dele é maior.
Conceito de afinidade e eficácia
Ocupação : governada pela a�nidade
Ativação: governada pela e�cácia
A potência do medicamento está
relacionada a sua a�nidade pelo
receptor
Potência
• A potência refere-se à quantidade de
medicamento necessária para produzir
um efeito, como o alívio da dor ou a
redução da pressão sanguínea.
Droga A ⤑ 5 mg
⬇
Alívio da dor
Droga B ⤑ 10mg
⬇
Alívio da dor
⤹ Quanto mais potente for um fármaco,
menor a dose utilizada. Portanto o fármaco
potente é a droga A, pois ele promove um
efeito terapêutico em uma dose menor.
O benefício é que irá interagir com menos
moléculas, causando pouco efeito colateral.
⤹ Fármaco A é mais potente, porque
consegue um efeito máximo com uma dose
menor.
- Uma medida da potência do fármaco é a
DE50, que refere-se à dose em 50% do efeito
esperado.
• Quanto menor a constante de dissociação (
Kd ou DE 50), maior a potência de um
fármaco .
Afinidade, potência e eficácia
• A e�cácia refere-se a resposta
terapêutica máxima potencial que um
medicamento pode produzir.
Especificidade
• Para que um fármaco seja útil como
instrumento terapêutico, precisa agir
de modo seletivo sobre células e tecidos
especí�cos, ou seja, precisa exibir alto
grau de especi�cidade pelo ponto de
ligação.
Exemplo 1
propranolol é um antagonista sem
seletividade, porque ele antagoniza
receptor beta-1 e beta-2 , o interesse dos
beta-bloqueadores é que iniba somente
receptores beta-1 que está presente no
coração, e a consequência de antagonizar
o beta-2 é que ele está presente no
pulmão, fígado.
O propranolol é contra indicado para
paciente que fazem uso de insulina (
diabéticos), porque ele irá antagonizar
beta-2 do fígado, e sem ativação do
mesmo, não terá glicogenólise e nem
utiliza ac. graxo para produção de energia,
portanto o paciente tem maior
di�culdade para reverter a hipoglicemia.
- O paciente diabético pode fazer o uso de
atenolol, ou seja ele é betabloqueador
seletivo.
Exemplo 2
O Fármaco antipsicótico está relacionado
a bloqueio de receptores do sistema
nervoso central.
Não seletivo /antipsicótico típico : inibe
dopamina tanto pelo receptor D1 como
D2.
• Resulta mais efeitos colaterais (efeitos
extrapiramidais,paciente treme)
Seletivo/ antipsicótico atípico: Inibe
dopamina somente pelo D2.
• Não tem efeito colateral.
Agonistas
• Agonistas parciais : Fármacos que se
ligam ao receptor e desencadeiam uma
resposta submáxima a despeito da
ocupação de 100% dos receptores.
⬇
Baixa e�cácia
• Agonistas totais/integral: Fármacos
que se ligam a receptores e
desencadeiam uma resposta máxima.
⬇
Alta e�cácia
Geralmente o agonista endógeno é um
agonista total e o fármaco um agonista parcial.
Ativação constitutiva
•Alguns receptores têm um padrão de
resposta mesmo sem estar ligados ao
agonistas.
O receptor pode se apresentar
ativado mesmo na ausência de
ligantes
Ex.: Receptor GABAA (principal
receptor depressor do SNC, que está
acoplado a canais iônicos, que
permite a entrada de cloreto dentro
das células.), se um agonista se liga a
ele aumenta a frequência de abertura
para a entrada de cloreto . Portanto,
o GABAA funciona sem o agonista,
mas quando o agonista se liga a ele
potencializa o efeito do mesmo.
Receptores que atuam dessa maneira:
receptores de benzodiazepínicas,
canabinóides e serotonina.
⤹ E como se eles estivesse ativados o
tempo todo, sem a necessidade do
ligante, porém quando o ligante se liga
potencializa a ação do receptor.
Hipótese dos 2 estados do recept�es
• Existe o receptor em estado de
repouso e o receptor ativado
constitutivamente.
• O agonista tem maior a�nidade pelo
receptor ativado constitutivamente.
⤹ Fisiologicamente existe uma
proporção de X receptores ativados
constitutivamente e X em repouso .
Se o agonista se ligar mais em
receptores ligados
constitutivamente, ele irá
desequilibrar essa proporção.
⬋
O padrão de resposta
celular aumenta, pois tem mais
receptores ativados
constitutivamente.
Fármaco agonista
Se o fármaco tiver maior a�nidade
pelo receptor ativado
constitutivamente ￫ Equilíbrio
deslocado para direita.
Agonista inverso
Se o fármaco tiver maior a�nidade
pelo receptor em repouso ￫
Equilíbrio deslocado para esquerda
Receptor ativado constitutivamente
quando o fármaco se liga
potencializa a ação, mas altera a
proporção entre receptores em
estados de repouso e receptores
ativados constitutivamente,
aumentando o padrão de resposta
celular.
Agonista inverso
• Ligante capaz de reduzir a ativação
constitutiva
⤹ Receptores ativados irão virar receptores de
repouso
⬇
E�cácia negativa
•O antagonista se liga tanto no
receptor em repouso como em
receptores ativados constitutivamente.
O problema é que quando ele se liga
no receptor ativado constitutivamente
ele impede o agonista de se ligar.
Agonista total- resposta máxima 100%
Agonista parcial- Não tem resposta máxima.
Antagonista- Não tem resposta
Agonista inverso- E�cácia negativa, pois
diminui a quantidade de receptores ativados
constitutivamente.
Conceito de recept�esde reserva
• Resposta máxima, sem ter 100% de
ocupação dos receptores
⤹ Em que situação isso acontece? em
situações �siológicas em que temos que
ter uma resposta rápida.
Comparando potência de agonistas
A histamina é mais potente em relação
a resposta de contração, porque a
DE50 é menor do que a DE50 da
acetilcolina.
Comparando eficácia de agonista
• Adrenalina : resposta máxima,
agonista total, sem seletividade.
• Salbutamol : Agonista com menor
e�cácia, agonista parcial, seletivo.
Paciente com di�culdade em
respirar:
Adrenalina ou salbutamol ?
Irá administrar adrenalina porque
tem resposta máxima.
Antagonismo fisiológico
• Fenômeno que ocorre quando o
efeito de um fármaco é diminuído ou
totalmente abolido na presença de um
outro fármaco.
Classi�cações:
• Antagonismo químico
• Antagonismo �siológico
• Antagonismo farmacocinético
• Antagonismo competitivo
Antagonismo químico
•Interação direta do antagonista com o
agonista, tornando-o inativo.
•Quando uma substância se complexa
com a outra.
Ex.: Tetraciclina + Cálcio
O cálcio se liga irreversivelmente à
tetraciclina, ou seja, nenhum dos dois
irá fazer efeito.
Situação pouco comum onde
substância se liga em solução
anulando os seus efeitos.
Antagonismo �siológico
• Descreve situações entre ligantes que
possuem ações �siológicas opostas.
Ex.: Acetilcolina e adrenalina.
Acetilcolina : Bradicardia
Adrenalina : Taquicardia.
Antagonismo farmacocinético
•Descreve situações onde um fármaco
reduz a concentração e logo, o efeito de
outro fármaco.
• O antagonista reduz a concentração
da droga ativa em seu local de ação.
Ex.: Warfarina + fenobarbital
- Fenobarbital é um fármaco indutor
enzimático ( aumenta a produção de enzima
no citocromo P450), diminui a
biodisponibilidad
- Warfarina é um fármaco anticoagulante .
Um paciente que está tomando
Warfarina com fenobarbital, a
biodisponibilidade da warfarina irá
diminuir e aumenta o risco de ocorrer
tromboembolismo.
Antagonismo competitivo reversível
• Agonista e antagonista competem
pelo mesmo sítio no receptor.( os dois
tem a�nidade pelo receptor)
• È um antagonismo superável
• O agonista pode “deslocar” o
antagonista ( e vice-versa) .
Ex.: propranolol + isoprenalina
Somente a ativação do receptor pelo
agonista, e que vai desencadear
resposta celular.
IMPORTANTE: a dose máxima
não é alterada no caso do antagonista
competitivo reversível, o que
acontece é o deslocamento da curva .
Antagonismo competitivo irreversível
• O antagonista forma uma ligação
covalente com o receptor ( há uma
dissociação muito lenta ou mesmo
ausência de dissociação) .
• Este tipo de antagonismo é não
superável
• A resposta biológica diminui a
despeito do incremento da dose do
agonista
Ex.: Aspirina, omeprazol, inibidores da
MAO .
- A aspirina é inibidor irreversível, que
inibe a agregação plaquetária.
- Omeprazol é inibir irreversível da
bomba de prótons.
- Alguns inibidores da MAO também
se ligam irreversível, inibindo para
sempre a monoaminoxidase.
Antagonismo não-competitivo
• Os antagonistas não competem pelo
mesmo sítio de ligação dos agonistas.
• O antagonista bloqueia em algum
ponto a cadeia de eventos que leva a
uma resposta biológica pelo agonista.
Comparando antagonista
• Antagonista competitivo reversível
tem uma resposta máxima, porém a
dose do agostina é maior . ( grá�co 1)
• Antagonista competitivo irreversível (
ocupa o receptor e não solta mais )
mesmo aumentando a dose não tem
resposta máxima. ( grá�co 2 ).
Índice terapêutico
• Dose letal média (DL50) é a dose de
uma droga que mata 50% da
população.
• Dose efetiva média (DE 50) é a dose
que produz o efeito farmacológico
desejado em 50% da população
• A razão Dl50 versus DE50 é uma
medida do índice terapêutico da droga.
Quanto mais distante a DL50 da
DE50 mais seguro é o fármaco,
maior o índice terapêutico.