PROBLEMA 4 - TROMBOSE

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Trombose
1. Diferenciar os tipos de trombos (vermelho e branco)
Trombos vermelhos, ou "de coagulação", ou ainda "de estase": ricos em hemácias, mais freqüentes em veias (Flebotrombose);
Trombos brancos ou "de conglutinação": constituídos basicamente de plaquetas e fibrina, estão geralmente associados às alterações endoteliais, sendo mais freqüentes em artérias.
Trombos hialinos: constituídos principalmente de fibrina, estão geralmente associados à alterações na composição sangüínea, sendo mais freqüentes em capilares.
Trombos mistos: são os mais comuns. Formados por estratificações fibrinosas (brancas), alternadas com partes cruóricas (vermelhas). São alongados e apresentam 3 partes:
· Cabeça: trombo branco, pequeno, fixado no endotélio;
· Colo: porção estreita intermediária, na qual se configuram as "linhas de Zahn" resultantes da alternância de zonas brancacentas e avermelhadas;
· Cauda: trombo vermelho.
2. Caracterizar a cascata de coagulação atual 
Recentemente foi proposto o modelo baseado em superfícies celulares, no qual a hemostasia requer substâncias procoagulantes ativadas que permaneçam localizadas no sítio da lesão para a formação de tampão plaquetário e de fibrina neste local. Neste novo modelo, o processo de coagulação sanguínea é iniciado pela exposição de FT na corrente sanguínea. O FT não é expresso constitutivamente nas células endoteliais, mas está presente nas membranas das células ao redor do leito vascular, como células do músculo liso e fibroblastos. Dessa forma, o FT é exposto na circulação sanguínea pela lesão endotelial e de células vizinhas ou pela ativação de células endoteliais ou monócitos. Muitas evidências sugerem que o FT está também presente no sangue em micropartículas celulares provenientes de membranas fragmentadas de vários tipos de células, como leucócitos e células endoteliais, bem como de plaquetas. Estas micropartículas podem desempenhar importante papel nos processos trombóticos. Sabe-se que o complexo FVIIa/FT ativa não somente o fator X, mas também o fator IX. Além disso, estudos mostram que esse complexo é fundamental para iniciar a coagulação in vivo.
O entendimento atual do processo hemostático considera a interrelação dos processos físicos, celulares e bioquímicos que atuam em uma série de estágios ou fases, e não em duas vias (intrínseca e extrínseca) como antes. As fases de iniciação, amplificação, propagação e finalização ilustram o intrigante processo que garante a circulação do sangue na forma líquida, restrita ao leito vascular. Estas quatro fases, resumidas no Quadro 1, compreendem a atual teoria da coagulação baseada em superfícies celulares.
Fase de iniciação
A fase de iniciação do processo da coagulação ocorre quando células que expressam o FT em sua superfície são expostas aos componentes do sangue no sítio da lesão. O FT, uma vez ligado ao FVII presente no sangue, rapidamente o ativa em FVIIa formando o complexo FVIIa/FT, responsável pela ativação de pequenas quantidades de FIX e FX. O FXa associado com o seu cofator, FVa, forma um complexo denominado protrombinase na superfície da célula que expressa o FT. O FV pode ser ativado pelo FXa ou por proteases não coagulantes, resultando em FVa necessário para o complexo protrombinase. Esse complexo transforma pequenas quantidades de protrombina (Fator II) em trombina, que são insuficientes para completar o processo de formação do coágulo de fibrina, mas são de fundamental importância para a fase de amplificação da coagulação.
Acredita-se que as reações responsáveis pela iniciação da coagulação ocorram constantemente fora do espaço vascular em indivíduos saudáveis. Atualmente, está comprovado que fatores da coagulação, incluindo FVII, FX e protrombina, são capazes de percorrer espaços entre os tecidos, ou seja, podem deixar o espaço vascular. Estes fatores foram detectados na linfa e a quantidade deles fora dos vasos depende especialmente do tamanho da molécula. Com base nestas observações foi proposto que a via de iniciação permanece continuamente ativa, gerando pequenas quantidades de fatores ativados no estado basal. Assim, pequenas quantidades de trombina são produzidas continuamente fora do espaço vascular, independente de lesão vascular. Portanto, admite-se que pequena atividade da via do FT ocorre todo o tempo no espaço extravascular. O processo da coagulação segue para a fase de amplificação somente quando há dano vascular, permitindo que plaquetas e FVIII (ligado ao fator de von Willebrand) entrem em contato com o tecido extravascular onde se aderem às células que expressam FT.
Fase de amplificação
Devido ao grande tamanho das plaquetas e do FVIII ligado ao fator de von Willebrand (FvW), esses somente passam para o compartimento extravascular quando há lesão vascular. Quando um vaso é lesado, plaquetas escapam de dentro dos vasos, se ligam ao colágeno e a outros componentes da matrix extracelular no sítio da lesão, onde são parcialmente ativadas, resultando em um tampão plaquetário responsável pela hemostasia primária. Neste ponto, pequenas quantidades de trombina produzidas pelas células que expressam o FT podem interagir com as plaquetas e o complexo FVIII/FvW. Dessa forma, inicia-se o processo hemostático culminando na formação de fibrina estável, que consolida o tampão plaquetário inicial. Este processo resulta na hemostasia secundária.
Esta pequena quantidade de trombina gerada pelas células que expressam o FT possui várias funções importantes, sendo a principal a ativação máxima de plaquetas, que expõem receptores e sítios de ligação para os fatores da coagulação ativados. Como resultado dessa ativação, as plaquetas alteram a permeabilidade de suas membranas, permitindo a entrada de íons cálcio e saída de substâncias quimiotáticas que atraem os fatores da coagulação para sua superfície, além de liberarem FV parcialmente ativados. Outra função da trombina formada durante a fase de iniciação é a ativação de cofatores FV e FVIII na superfície das plaquetas ativadas. O complexo FVIII/FvW é dissociado, permitindo o FvW mediar a adesão e agregação plaquetárias no sítio da lesão. Além disso, pequenas quantidades de trombina ativam o FXI a FXIa na superfície da plaqueta durante essa fase. A ativação do FXI pela trombina na superfície das plaquetas explica porque o FXII não é necessário para a hemostasia normal. Simultaneamente, por mecanismos quimiotáticos, os fatores mencionados são atraídos à superfície das plaquetas onde se inícia rapidamente a fase de propagação.
Fase de propagação
A fase de propagação é caracterizada pelo recrutamento de um grande número de plaquetas para o sítio da lesão e pela produção dos complexos tenase e protrombinase na superfície das plaquetas ativadas. Primeiramente, o FIXa ativado durante a fase de iniciação pode agora se ligar ao FVIIIa na superfície das plaquetas formando o complexo tenase. Uma quantidade adicional de FIXa pode também ser produzida pelo FXIa ligado às plaquetas. Como o FXa não pode se mover efetivamente das células que expressam FT para a plaqueta ativada, maior quantidade de FXa deve ser produzida diretamente na superfície da plaqueta pelo complexo FIXa/FVIIIa. Finalmente, o FXa rapidamente se associa ao FVa ligado à plaqueta durante a fase de amplificação, resultando na formação do complexo protrombinase, o qual converte grande quantidade de protrombina em trombina. Esta é responsável pela clivagem do fibrinogênio em monômeros de fibrina, que polimerizam para consolidar o tampão plaquetário inicial.
Fase de finalização
Uma vez formado o coágulo de fibrina sobre a área lesada, o processo de coagulação deve se limitar ao sítio da lesão para se evitar a oclusão trombótica do vaso. Para controlar a disseminação da ativação da coagulação, intervêm quatro anticoagulantes naturais, o inibidor da via do fator tecidual (TFPI), a proteína C (PC), a proteína S (PS), e a antitrombina (AT).
O TFPI é uma proteína secretada pelo endotélio, que forma um complexo quaternário FT/FVIIa/FXa/TFPI inativando os fatores ativados e, portanto, limitandoa coagulação. As proteínas C e S são dois outros anticoagulantes naturais, com capacidade de inativar os cofatores procoagulantes FVa e FVIIIa. A proteína C é uma glicoproteína plasmática dependente de vitamina K, cuja síntese, quando ativada, promove a proteólise dos cofatores Va e VIIIa.(17) A proteína C (PC) é ativada pela trombina, que está ligada à proteína transmembrânica trombomodulina (TM) na superfície das células endoteliais intactas. A atividade da PC é aumentada por outro cofator inibidor, também vitamina K dependente, a proteína S (PS). No plasma humano, aproximadamente 30% da PS circula como proteína livre, consistindo na fração que funciona como cofator da PC ativada.
Um outro anticoagulante natural é a antitrombina (AT), a qual inibe a atividade da trombina e outras serino proteases, tais como FIXa, FXa, FXIa e FXIIa. As células endoteliais produzem uma variedade de glicosaminoglicanos, que funcionam como sítios de ligação, de alta afinidade, para a AT, que são cruciais para uma rápida inativação da trombina.
3. Caracterizar as vias intrínseca e extrínseca da coagulação
Constitui o terceiro braço do sistema hemostático. É uma série sucessiva de reações enzimáticas amplificadoras. A cada etapa do processo, uma proenzima sofre proteólise para se tornar uma enzima ativa, a qual por sua vez faz a proteólise da proenzima seguinte na série, levando eventualmente à ativação da trombina e à formação de fibrina. A trombina tem um papel-chave, visto que age em numerosos pontos da cascata. A trombina proteolisa fibrinogênio em monômeros de fibrina que se polimeriza em gel insolúvel; esse gel envolve plaquetas e outras células circulantes no tampão hemostático secundário definitivo. Os polímeros de fibrina são estabilizados pela atividade de ligação cruzada do fator XIIIa, que também é ativado pela trombina. 
Cada reação na via depende da montagem de um complexo composto por uma enzima (um fator de coagulação ativado), um substrato (uma proenzima forma o fator de coagulação seguinte na série) e um cofator (um acelerador de reação). Esses componentes são tipicamente montados em uma superfície fosfolipídica (fornecida por células endoteliais ou plaquetas) e mantidas juntas pelas interações que dependem dos íons cálcio (explicando por que a coagulação sanguínea é impedida por quelantes de cálcio). 
A cascata sequencial de ativação pode ser semelhante a uma “dança” de complexos, sendo os fatores de coagulação passados sucessivamente de um parceiro para o seguinte. Entre parênteses, a capacidade dos fatores de coagulação II, VII, IX e X de se ligarem ao cálcio requer que grupos g-carboxílicos adicionais sejam um complemento enzimático de certos resíduos do ácido glutâmico nessas proteínas. Essa reação requer vitamina K como cofator e é antagonizada por drogas como o coumadin, que tem uso amplo como anticoagulante.
Tradicionalmente, a coagulação sanguínea divide-se em vias extrínseca e intrínseca, convergindo na ativação do fator X. A via extrínseca foi designada dessa maneira por exigir a adição de um deflagrador exógeno (fornecido originalmente por extratos teciduais); a via intrínseca só exige o fator XII (fator de Hageman) para uma superfície com carga negativa (até o vidro é suficiente). Entretanto, essa divisão é principalmente um artefato dos testes in vitro; há de fato várias interconexões entre as duas vias. A via extrínseca é a mais relevante em termos físicos para ocorrer a coagulação após dano vascular; ela é ativada pelo fator tecidual, uma glicoproteína ligada à membrana expressa nos locais de lesão.
Os laboratórios clínicos avaliam a função dos dois braços da via usando dois testes-padrão:
- O tempo de protrombina (TP) faz a triagem da atividade das proteínas na via extrínseca (fatores VII, X, II, V e fibrinogênio). O TP é realizado por adição de fosfolipídeos e fator tecidual ao plasma citrado do paciente (o citrato de sódio quela o cálcio e impede a coagulação espontânea), seguido pelo cálcio, e o tempo para a formação de coágulo de fibrina (geralmente 11-13 segundos) é registrado. Como o fator VII é um fator de coagulação dependente de vitamina K com meia-vida menor (aproximadamente sete horas), o TP é usado para guiar o tratamento dos pacientes com antagonistas de vitamina K (p. ex., coumadin).
- O tempo de tromboplastina parcial (TTP) faz a triagem da atividade das proteínas na via intrínseca (fatores XII, XI, IX, VIII, X, V, II e fibrinogênio). O TTP é realizado com a adição de um ativador com carga negativa do fator XII (p. ex., vidro moído) e fosfolipídeos ao plasma citrado do paciente, seguido por cálcio, registrando-se o tempo necessário para a formação do coágulo (normalmente, 28-35 segundos). O TTP é sensível aos efeitos anticoagulantes e, portanto, é usado para monitorar sua eficácia.	
Depois de formada, a trombina não só catalisa as etapas finais na cascata de coagulação, mas também exerce ampla variedade de efeitos sobre a vasculatura local e meio inflamatório; ela até participa ativamente da limitação da extensão do processo hemostático. A maior parte dos efeitos mediados por trombina ocorre por meio de receptores ativados por protease (PARs), que pertencem a uma família de sete proteínas internas transmembrana. Os PARs estão presentes em vários tipos celulares, incluindo plaquetas, endotélio, monócitos e linfócitos T. A trombina ativa PARs cortando seus domínios extracelulares, provocando uma alteração de conformação que ativa a proteína G associada. Assim, a ativação de PAR é um processo catalítico, explicando a potência impressionante da trombina em desencadear efeitos dependentes de PAR, como aumentar as propriedades adesivas dos leucócitos.
Depois de ativada, a cascata de coagulação deve ser fortemente restrita ao local da lesão para prevenir a coagulação inadequada e, em outra parte da árvore vascular, a coagulação potencialmente perigosa. Além da ativação do fator de restrição em locais de fosfolipídeos expostos, a coagulação também é controlada por três categorias gerais de anticoagulantes: 
- Antitrombina (p. ex., antitrombina III) inibe a atividade da trombina e outras serinas proteases, ou seja, fatores IXa, Xa, XIa e XIIa. Aantitrombina III é ativada pela ligação a moléculas do tipo heparina nas células endoteliais — daí a utilidade clínica da administração de heparina para limitar a trombose
- Proteína C e proteína S são duas proteínas dependentes da vitamina K que agem em um complexo para a inativação proteolítica dos fatores Va e VIIIa. A ativação de proteína C pela trombomodulina foi descrita anteriormente; a proteína S é um cofator para a atividade da proteína C;
- Inibidor da via do fator tecidual (IVFT) é uma proteína secretada pelo endotélio (e outros tipos celulares) que inativa o fator Xa e os complexos fator tecidual-fator VIIa;
A coagulação também põe em movimento uma cascata fibrinolítica que modera o tamanho final do coágulo. A fibrinólise é realizada principalmente pela plasmina, que quebra a fibrina e interfere em sua polimerização. Os resultantes produtos da divisão da fibrina (FSPs ou produtos de degradação da fibrina) também podem agir como fracos anticoagulantes. Níveis elevados de FSPs (mais notavelmente os dímeros D derivados de fibrina) podem ser usados para diagnosticar estados trombóticos anormais, incluindo coagulação vascular disseminada (CID), trombose venosa profunda ou tromboembolismo pulmonar. 
A plasmina é gerada por proteólise de plasminogênio, um precursor plasmático inativo, pelo fator XII ou pelos ativadores de plasminogênio. O mais importante dos fatores do plasminogênio é o ativador de plasminogênio tipo tecidual (t-PA); o t-PA é sintetizado principalmente por células endoteliais, sendo mais ativo quando fixado à fibrina. A afinidade por fibrina confina, em grande parte, a atividade fibrinolítica do t-PA aos locais de trombose recente. O ativador de plasminogênio tipo uroquinase (u-PA) é outro ativador do plasminogênio presente no plasma e em vários tecidos; ele pode ativar a plasmina na fase de fluido. Além disso,o plasminogênio pode ser clivado para a sua forma ativa pelo produto bacteriano estreptoquinase, o qual é usado clinicamente para lisar coágulos em algumas formas de doença trombótica. Como ocorre com qualquer componente regulatório potente, a atividade da plasmina é fortemente restrita. Para prevenir o excesso de plasmina decorrente da lise de trombos indiscriminadamente pelo corpo, a plasmina livre forma rapidamente complexos com a a2-antiplasmina e é inativada. 
As células endoteliais modulam mais o equilíbrio coagulaçãoanticoagulação, liberando inibidores do ativador de plasminogênio (PAIs); estes bloqueiam a fibrinólise e conferem um efeito pró-coagulante geral. A produção de PAI é aumentada pelas citocinas inflamatórias (em especial por interferon g) e provavelmente contribui para a trombose intravascular que acompanha a inflamação grave.
4. Relacionar trauma e cascata de coagulação
Coagulopatia é a falência do sangue em produzir hemostasia adequada em resposta a uma lesão tecidual, seja esta decorrente de traumatismos, intervenções cirúrgicas ou de método diagnóstico invasivo. Esta falência é também conhecida como o “sangramento não-cirúrgico ou microvascular”. Em condições normais de hemostasia este processo envolve, resumidamente, três etapas essenciais: 
	1- a ligação do fator VII ao fator tecidual, que é exposto durante a lesão vascular, originando o complexo “Fator tecidual/Fator VII ativado” que inicia a cascata da coagulação; 
	2- a ativação de plaquetas e fatores de coagulação com consequente produção de rede de fibrina (Figura 1); 
	3- a ativação da via da fibrinólise que previne a formação de coagulação excessiva.
	O desenvolvendo da coagulopatia do trauma é resultado da combinação de vários fatores associados (Tab I). 
Atualmente, a maioria dos grandes centros especializados no tratamento das vítimas de trauma adota as recomendações do “Advanced Trauma Life Support - ATLS” do “American College of Surgeons – ACS”, como rotina de atendimento. Baseado na classificação clínica da gravidade do choque hemorrágico, que varia desde as classes I e II de choque (Grau I até 15% e Grau II de 15 a 30% da volemia total), onde o grau de sangramento geralmente é corrigido apenas com a reposição de cristalóides (2 – 4 litros de ringer lactato ou soro fisiológico inicialmente), até as classes III e IV de choque (Grau III de 30 a 40% e Grau IV mais de 40% da volemia total), que requerem não só a reposição de fluidos, mas também a transfusão sanguínea. Nas classes mais graves de choque existem perdas significativas de componentes do sangue que, a partir de determinado ponto, resultam inevitavelmente no desenvolvimento de defeitos no processo normal de hemostasia. Na vigência de sangramento, este processo é ativado resultando no consumo de fatores de coagulação e plaquetas. 
	A própria reposição volêmica com fluidos e hemocomponentes pode conduzir a alterações na coagulação, decorrentes da diluição dos elementos envolvidos neste processo. Na nossa experiência, cerca de 3 a 4% dos traumatizados desenvolvem sangramentos graves que requerem transfusão sanguínea maciça, isto é, transfusão de mais de 10 unidades de concentrado de hemácias dentro das primeiras 24 horas, com índices de mortalidade que alcançam 45%.
	Com este nível de perda sanguínea e consequente reposição volêmica agressiva com fluidos, a maioria dos doentes desenvolverá acidose metabólica e hipotermia o que, no trauma, quando associado à coagulopatia forma a conhecida “Lethal Triad” (Tríade Letal), que se não revertida ocasionara a morte do paciente. 
	Descrito desde a primeira guerra mundial, este ciclo de reposição agressiva de fluidos, seguido por sangramento, hipotensão e necessidade contínua de administração de fluidos, caracteriza o chamado “Blood Vicious Cycle” (Ciclo Vicioso do Sangramento) que ainda desafia cirurgiões e intensivistas, devido à dificuldade de ser “quebrado” e de ser instituída uma reposição volêmica adequada, que garanta uma boa perfusão dos órgãos sem diluir excessivamente o sangue, causando mais hemorragia. 
	Principais fatores responsáveis pelo desenvolvimento da coagulopatia do trauma:
Hemodiluição
	O processo normal de coagulação requer um equilíbrio adequado nas concentrações dos diversos componentes envolvidos na hemostasia sanguínea. A administração de cristalóides e concentrado de hemácias na fase inicial do tratamento da perda sanguínea do politraumatizado resulta na diluição de fatores de coagulação, plaquetas e fibrinogênio. Estima-se que o volume de plaquetas presente no sangue de um adulto é apenas de 15ml, e que a concentração de fibrinogênio disponível na circulação geralmente não ultrapassa 10 gramas, fazendo com que a atividade destes componentes esteja bastante sujeita a alterações durante esta administração de fluidos.
	A reposição volêmica inicial com cristalóides, durante o transporte de traumatizados pelas equipes de resgate, a administração adicional de fluidos, incluindo concentrado de hemácias pela equipe de trauma na emergência, assim como, o atraso na reposição de fatores de coagulação são os principais responsáveispela hemodiluição encontrada na vítima de sangramento. Alguns estudos também apontam que o soro fisiológico e o ringer lactato agravam a lesão de reperfusão tecidual e aumentam a adesão leucocitária, e que o uso deles como fluido de restauração em trauma, pode piorar a acidose e a coagulopatia, e possivelmente aumentar a incidência de Síndrome da Angústia Respiratório do Adulto (SARA), Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica (SRIS) e Falência de Múltiplos Órgãos (FMO).
Acidose
	Acidose é um dos mais importantes fatores que contribuem para a coagulopatia do trauma. A hipoperfusão dos tecidos durante o estado de choque e consequente metabolismo anaeróbico resulta em acidose metabólica láctica. Na condição de acidose, a atividade dos fatores de coagulação e plaquetas é diminuída. O fator VII ativado, por exemplo, tem sua função reduzida em torno de 90% quando o pH sanguíneo é reduzido de 7,4 para 7,0.
	O nível de lactato sanguíneo e a capacidade do fígado em normalizá-lo nas primeiras 24 horas do atendimento ao traumatizado em choque hemorrágico, foi relacionado com chances de sobrevivência de cerca de 100%.
	O uso de soro fisiológico também pode contribuir para esta condição, devido à acidose metabólica hiperclorêmica que se desenvolve com a administração agressiva deste tipo de fluido.
Hipotermia
	Hipotermia é, sem dúvida, uma das grandes responsáveis pelo desenvolvimento da coagulopatia do trauma. Em vítimas de traumatismos, a queda da temperatura corporal central abaixo de 35º C, é geralmente aceita para definição da condição de hipotermia. Acredita-se que a redução da temperatura afeta a cascata da coagulação através da restrição da atividade das enzimas envolvidas na função plaquetária e por meio de alterações endoteliais e no sistema fibrinolítico.
	Vários mecanismos são responsáveis pela queda da temperatura corporal do politraumatizado. Em regiões de climas mais frios ou durante meses de baixa temperatura e em setores de emergências e bloco cirúrgicos com sistemas de refrigeração, a perda de calor decorrente da convecção e radiação, assim como perdas evaporativas, em caso de traumatizados que permanecem com roupas molhadas por um período mais prolongado, são os principais responsáveis pela queda da temperatura nestes momentos inicias queseguem um acidente. O próprio estado de choque hemorrágico, onde existe uma diminuição no consumo de oxigênio ao nível celular, com consequente diminuição na produção de calor pelo metabolismo corporal é um outro fator que contribui para a hipotermia destes pacientes. A abertura das cavidades peritoneal e pleural, com exposição destas superfícies ao meio externo, durante procedimentos cirúrgicos, resulta também na perda de calor corporal. Um outro mecanismo importante que pode ser prevenido é a queda da temperatura decorrente da administração de fluidos endovenosos na temperatura ambiente ou refrigerados, não aquecidos atéa temperatura corporal normal.
	Um estudo conduzido por Ferrara et al, que avalia a temperatura das vítimas de traumatismos, mostrou que a temperatura de 34º C ou inferior, estava presente em cerca de 80% dos pacientes que faleceram, enquanto apenas 36% dos sobreviventes, tiveram estes níveis de hipotermia, indicando que os níveis de temperatura nas vítimas de trauma estão associados com mortalidade.
5. Caracterizar a formação dos trombos venosos e complicações aguda e crônica
Após ter discutido os componentes da hemostasia normal, voltamos agora a nossa atenção para as três principais alterações que levam à formação de um trombo (chamadas de tríade de Virchow): (1) lesão endotelial, (2) estase ou turbulência do fluxo sanguíneo e (3) hipercoagulabilidade sanguínea.
Lesão Endotelial. 
A lesão endotelial é particularmente importante para a formação de trombos no coração ou na circulação arterial, onde normalmente as altas taxas do fluxo podem, de outro modo, impedir a coagulação por prevenir a adesão plaquetária e diluir os fatores de coagulação ativados. Assim, a formação de trombos dentro das câmaras cardíacas (p. ex., após lesão endocárdica devido a infarto do miocárdio), sobre as placas ulceradas nas artérias ateroscleróticas ou em locais de lesão vascular infl amatória ou traumática (vasculite) é uma grande consequência de uma lesão da célula endotelial. De forma evidente, a perda física do endotélio pode levar à exposição da MEC subendotelial, à adesão das plaquetas, à liberação do fator tecidual, e à depleção local de PGI2 e ativadores do plasminogênio. No entanto, deve ser ressaltado que o endotélio não precisa estar desnudo ou fi sicamente rompido para contribuir para o desenvolvimento da trombose; qualquer perturbação no equilíbrio dinâmico das atividades pró- e antitrombótica do endotélio pode infl uenciar os eventos de coagulação local. Assim, as células endoteliais disfuncionais podem produzir mais fatores pró-coagulantes (p. ex., moléculas de adesão plaquetária, fator tecidual e PAI) ou podem sintetizar menos efeitos anticoagulantes (p. ex., trombomodulina, PGI2 e t-PA). Uma disfunção endotelial pode ser induzida por uma ampla variedade de injúrias, incluindo hipertensão, fl uxo sanguíneo turbulento, endotoxinas bacterianas, lesões por radiação, anormalidades metabólicas, tais como a homocistinemia ou hipercolesterolemia, e toxinas absorvidas da fumaça do cigarro.
Alterações no Fluxo Sanguíneo Normal.
 A turbulência contribui para a trombose arterial e cardíaca por causar lesão ou disfunção endotelial, assim como pela formação de bolsões contracorrentes e locais de estase; a estase é o fator principal no desenvolvimento de um trombo venoso. O fluxo sanguíneo normal é laminar, com as plaquetas (e outros elementos das células sanguíneas) fluindo centralmente no lúmen do vaso, separada do endotélio por uma camada de plasma de movimento mais lento. Por conseguinte, a estase e a turbulência:
· Promovem a ativação endotelial, aumentando a atividade pró-coagulante, a adesão leucocitária, entre outros eventos, em parte através do fluxo induzido por alterações na expressão gênica das células endoteliais.
· Rompem o fluxo laminar e permitem que as plaquetas entrem em contato com o endotélio.
· Previnem a limpeza e a diluição dos fatores de coagulação ativados pelo fluxo sanguíneo fresco e o influxo dos inibidores dos fatores de coagulação.
A turbulência e a estase contribuem para a trombose em várias condições clínicas. As placas ateroscleróticas ulceradas não somente expõem a MEC subendotelial, mas também causam turbulência. As dilatações aórticas e arteriais, denominadas aneurismas, causam estase local e são, portanto, sítios favoráveis de trombose. O infarto agudo do miocárdio resulta em áreas do miocárdio não contrátil e, algumas vezes, em aneurismas cardíacos; ambos estão associados a estase e fl uxo anormal, que promovem a formação de trombos cardíacos murais. A estenose da válvula mitral reumática resulta em dilatação atrial esquerda. Em conjunto com a fibrilação atrial, um átrio dilatado é um local de estase profunda e é a localização principal para o desenvolvimento de trombos. A hiperviscosidade aumenta a resistência do fluxo e causa estase de pequenos vasos; os glóbulos vermelhos deformados na anemia de células falciformes causam oclusões vasculares, resultando em estase que também predispõe à trombose.
Hipercoagulabilidade. 
A hipercoagulabilidade (também chamada de trombofilia) contribui com menor frequência para o estado trombótico, mas é um importante componente no processo, e, em algumas situações, pode predominar. É imprecisamente definida como qualquer alteração nas vias da coagulação que predispõe à trombose, podendo ser dividida em desordens primárias(genéticas) e secundárias (adquiridas).Dentre as causas de hipercoagulabilidade hereditária, as mutações pontuais no gene do fator V e no gene da protombina são as mais comuns.
· Aproximadamente 2% a 15% dos caucasianos carregam uma mutação em um único nucleotídeo no gene do fator V (chamada de mutação de Leiden, nome da cidade na Holanda onde foi descoberta). Entre os indivíduos com tromboses venosas profundas recorrentes, a frequência dessa mutação é consideravelmente maior (cerca de 60%). A mutação resulta em uma substituição de uma glutamina por uma arginina na posição 506, que torna o fator V resistente à clivagem pela proteína C. Como resultado desta mutação, uma importante via contrarregulatória antitrombótica é perdida. Na verdade, os heterozigotos apresentam um aumento de cinco vezes do risco relativo de uma trombose venosa e os homozigotos têm um aumento de 50 vezes!
· A mudança de um único nucleotídeo (G20210A) na região não traduzida 3’ do gene da protrombina é outra mutação bastante comum em indivíduos com hipercoagulabilidade (1% a 2% da população), sendo associada a um aumento dos níveis de protrombina e a um aumento de três vezes do risco para a trombose venosa.
· Os elevados níveis de homocisteína contribuem para trombose arterial e venosa, assim como o desenvolvimento de aterosclerose (Cap. 11). O efeitos pró-trombóticos da homocisteína podem ser devidos a ligações tioéster formadas entre os metabólitos da homocisteína e uma variedade de proteínas, incluindo o fibrinogênio. As elevações marcantes de homocisteína podem ser causadas por uma deficiência hereditária da cistationina β-sintetase. Muito mais comum é a forma variante da enzima 5,10-metilenotetraidrofolato redutase, que causa homocisteinemia leve em 5% a 15% dos caucasianos e das populações do leste asiático; essa possível etiologia para a hipercoagulabilidade, portanto, é tão comum como o fator V de Leiden. No entanto, enquanto o ácido fólico, a piridoxina e/ou os suplementos vitamínicos B12 podem reduzir as concentrações de homocisteína plasmática (por estimulação do seu metabolismo), não há uma diminuição do risco de trombose, levantando questionamentos sobre o significado da homocisteinemia modesta.
· As causas hereditárias raras da hipercoagulabilidade primária incluem as deficiências dos anticoagulantes, como a antitrombina III, proteína C e proteína S. Os indivíduos afetados frequentemente apresentam trombose venosa e tromboembolismo recorrente na adolescência ou no início da vida adulta. Vários polimorfismos nos genes do fator coagulante podem resultar em aumento na síntese e transmitir um risco elevado de trombose venosa.
Os genótipos trombofílicos comumente encontrados nas diferentes populações (heterozigoto para o fator V de Leiden e heterozigoto para a protrombina) transmitem apenas um moderado aumento no risco de trombose; a maioria dos indivíduos com esses genótipos, se estão sob os demais aspectos saudáveis, estarão livres de complicações trombóticas. No entanto, as mutações nos genes do fator V e da protombina são frequentes o suficiente para que não seja rara uma combinação entre homozigoto e heterozigoto, e tais genótipos estão associados a maior risco. Além disso, os indivíduos com tais mutações apresentam uma frequência significativamente maior de trombosevenosa, quando comparados a outros fatores de risco adquiridos (p. ex., gravidez ou repouso prolongado). Assim, a heterozigosidade para o fator V de Leiden (o que, por si só, tem apenas um efeito modesto) pode desencadear tromboses venosas profundas, quando combinada com inatividade forçada tal como longas viagens de avião. Consequentemente, as causas hereditárias da hipercoagulabilidade devem ser consideradas em pacientes com idade inferior a 50 anos que apresentam trombose, mesmo quando os fatores de risco adquiridos estão presentes.
Ao contrário das doenças hereditárias, a patogenia da trombofilia adquirida é frequentemente multifatorial. Emalguns casos (p. ex., insuficiência cardíaca ou trauma) a estase ou a lesão vascular podem ser mais importantes. A hipercoagulabilidade devido à utilização de contraceptivos orais ou ao estado hiperestrogênico da gravidez é provavelmente causada pelo aumento da síntese hepática dos fatores de coagulação e pela síntese reduzida dos anticoagulantes.Nos casos de câncer disseminado, a liberação de produtos pró-coagulantes pelo tumor predispõe a trombose. A hipercoagulabilidade observada com o avanço da idade pode ser devido à redução de PGI2 endotelial. O tabagismo e a obesidade promovem a hipercoagulabilidade por mecanismos desconhecidos.
Dos estados trombofílicos adquiridos, dois são problemas clínicos particularmente importantes e merecem uma abordagem especial:
Síndrome da Trombocitopenia Induzida pela Heparina (TIH)
A TIH ocorre após a administração de heparina não fracionada,que pode induzir o aparecimento de anticorpos que reconhecem complexos de heparina e fator plaquetário na superfície de plaquetas, assim como complexos de moléculas semelhantes à heparina e proteínas semelhantes ao fator plaquetário nas células endoteliais. A ligação desses anticorpos às plaquetas resulta na sua ativação, agregação e consumo (por isso, a presença de trombocitopenia no nome da síndrome). Estes efeitos sobre as plaquetas e células endoteliais danificadas combinam-se para produzir um estado pró-trombótico, mesmo em face da administração de heparina e da baixa contagem de plaquetas. Recentes preparos de heparina de baixo peso molecular induzem a formação de anticorpos com uma menor frequência, mas ainda causam trombose se os anticorpos já estiverem formados. Outros anticoagulantes, como o fonda parinux (um pentassacarídeo inibidor do fator X), também causam uma síndrome semelhante à TIH em ocasiões raras.
Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídico (anteriormente chamada de síndrome anticoagulante do lúpus)
Essa síndrome apresenta manifestações clínicas proteicas, incluindo tromboses recorrentes, abortos repetidos, vegetações na válvula cardíaca e trombocitopenia. Dependendo do leito vascular envolvido, as apresentações clínicas podem incluir a embolia pulmonar (seguida de trombose venosa das extremidades inferiores), hipertensão pulmonar (de embolia pulmonar subclínica recorrente), acidente vascular cerebral, infarto intestinal ou hipertensão renovascular.A perda fetal é atribuída à inibição mediada por anticorpo da atividade do t-PA, necessária à invasão trofoblástica do útero. A síndrome do anticorpo antifosfolipídico é também uma causa de microangiopatia renal, que resulta em insuficiência renal associada a múltiplas tromboses capilares e arteriais.
O nome síndrome do anticorpo antifosfolipídico é um pouco inadequado, pois acredita-se que os efeitos patológicos mais importantes são mediados através da ligação dos anticorpos aosepítopos das proteínas plasmáticas (p. ex., protrombina), que são, de alguma forma, induzidas ou “reveladas” pelos fosfolipídios. Estes autoanticorpos in vivo induzem um estado de hipercoagulabilidade, causando lesão endotelial pela ativação direta das plaquetas e do complemento e através da interação com domínios catalíticos dos fatores da coagulação. No entanto, in vitro(na ausência de plaquetas e células endoteliais), os autoanticorpos interferem com fosfolipídios e, assim, inibem a coagulação.Com frequência, os anticorpos podem gerar testes sorológicos falso-positivos para a sífilis, pois o antígeno no ensaio-padrão é inserido na cardiolipina.
A síndrome do anticorpo antifosfolipídico apresenta uma forma primária e uma secundária. Os indivíduos com uma doença autoimune bem estabelecida, como o lúpus eritematoso sistêmico, são designados como tendo a síndrome antifosfolipídica secundária (por isso, a denominação anterior de síndrome anticoagulante do lúpus). Na síndrome antifosfolipídica primária, os pacientes apresentam apenas as manifestações de um estado de hipercoagulabilidade e não mostram evidências de outras doenças autoimunes; ocasionalmente, isso ocorre em associação acertas drogas ou infecções. Uma forma agressiva em particular(síndrome antifosfolipídica catastrófica), caracterizada por trombos disseminados nos pequenos vasos e falência de múltiplos órgãos, apresenta uma taxa de mortalidade de 50%. Os anticorpos também fazem com que os procedimentos cirúrgicos sejam mais complicados; por exemplo, aproximadamente 90% dos pacientes com anticorpos antifosfolipídico submetidos à cirurgia cardiovascular apresentaram complicações relacionadas com os anticorpos. A terapia envolve a utilização de anticoagulantes e imunossupressores. Embora os anticorpos antifosfolipídicos estejam visivelmente associados a diáteses trombóticas, eles também têm sido identificados em 5% a 15% dos indivíduos aparentemente normais, o que significa que eles são necessários mas não suficientes para causar o desenvolvimento da síndrome.
Morfologia. 
Os trombos podem desenvolver-se em qualquer parte do sistema cardiovascular (p. ex., nas câmaras cardíacas, nas válvulas ou nas artérias, veias ou capilares). O tamanho e a forma dos trombos dependes do local de origem e da sua causa. Os trombos arteriais ou cardíacos geralmente se iniciam nos locais de turbulência ou de lesão endoteliais; trombos venosos, ocorrem caracteristicamente em locais de estase. Os trombos são focalmente ligados à superfície vascular subjacente; os trombos arteriais tendem a crescer em uma direção retrógrada do ponto de ligação, enquanto os trombos venosos estendem-se na direção do fluxo sanguíneo (assim ambos se propagam em direção ao coração). A parte propagadora de um trombo trombo está frequentemente pouco fixada e, portanto, propensa a fragmentação e embolização.
Com frequência, os trombos apresentam, macro e microscopicamente, laminações aparentes denominadas de linhas de Zahn, que representam depósitos pálidos de fibrina e plaquetas alternando-se com camadas escuras cheias de glóbulos vermelhos. Essas laminações significam que um trombo foi formado no fluxo sanguíneo e sua presença pode, portanto, distinguir a trombose que ocorre antes da morte, do coágulo brando não laminado que ocorre após o óbito
Os trombos que ocorrem nas câmaras cardíacas ou no lúmen da aorta são designados trombos murais. A contração anormal do miocárdio (arritmias, miocardiopatia dilatada ou infarto do miocárdio) ou lesão endomiocárdica (miocardite ou cateterismo traumático) promovem trombos cardíacos murais, enquanto a placa aterosclerótica ulcerada e a dilatação aneurismática são os precursores dos trombos aórticos.
Os trombos arteriais são frequentemente oclusivos; as localizações mais comuns, em ordem decrescente de frequência, são as artérias coronárias, cerebrais e femorais. Eles normalmente consistem em malha friável de plaquetas, fibrina, glóbulos vermelhos e leucócitos degenerados. Embora os trombos sejam, em geral, sobrepostos em uma placa aterosclerótica rompida, outras lesões vasculares (vasculite e trauma) podem ser a causa de base. 
A trombose venosa (flebotrombose) é quase invariavelmente oclusiva, com o trombo formando um longo trajeto no lúmen. Como esses trombos formam-se na circulação venosa lenta, eles tendem a conter mais eritrócitos (e relativamente poucas plaquetas) e, portanto, são conhecidos como trombos vermelhos ou de estase. As veias dos membros inferiores são mais comumente envolvidas (90%dos casos), porém as extremidades superiores, o plexo periprostático ou veias ovarianas e periuterinas também podem desenvolver trombos venosos. Em circunstâncias especiais, também podem ocorrer nos seios durais, na veia porta ou nas veias hepáticas.
O coágulo que ocorre após o óbito pode, às vezes, ser confundido com os trombos venosos que ocorrem antes do óbito. No entanto, os coágulos após a morte são gelatinosos com uma porção vermelho-escura pendente, onde os glóbulos vermelhos se instalaram pela gravidade, e uma porção superior amarela, semelhante à “gordura de frango”, que não estão habitualmente aderidas à parede subjacente. Em comparação, os trombos vermelhos são firmes e focalmente aderidos, e ao seccionamento tipicamente revelam, macro e/ou microscopicamente, as linhas de Zahn.
Os trombos nas válvulas cardíacas são chamados de vegetações. As bactérias ou fungos transportados pelo sangue podem aderir previamente às válvulas danificadas(p. ex., devido à doença reumática cardíaca) ou podem causar diretamente danos à válvula; em ambos os casos, a lesão endotelial e a perturbação do fluxo sanguíneo podem induzir a formação de grandes massas trombóticas. As vegetações estéreis podem, também, desenvolver-se nas válvulas não infectada sem indivíduos com estado de hipercoagulabilidade, o então chamado de endocardite trombótica não bacteriana. De maneira menos comum, a endocardite verrucosa estéril (endocardite de Libman-Sacks) pode ocorrerem pacientes com lúpus eritematoso sistêmico.
6. Caracterizar a TVP
EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO
A trombose venosa profunda (TVP) caracteriza-se pela formação de trombos dentro de veias profundas, com obstrução parcial ou oclusão, sendo mais comum nos membros inferiores em 80 a 95% dos casos. As principais complicações decorrentes dessa doença são: insuficiência venosa crônica/síndrome pós-trombótica (edema e/ou dor em membros inferiores, mudança na pigmentação, ulcerações na pele) e embolia pulmonar (EP). Aproximadamente 5 a 15% de indivíduos não tratados da TVP podem morrer de EP . 
Os principais fatores diretamente ligados à gênese dos trombos são: estase sanguínea, lesão endotelial e estados de hipercoagulabilidade. Portanto, idade avançada, câncer, procedimentos cirúrgicos, imobilização, uso de estrogênio, gravidez, distúrbios de hipercoagulabilidade hereditários ou adquiridos, constituem-se como fatores de risco para TVP. A sua incidência aumenta proporcionalmente com a idade, sugerindo que esta seja o fator de risco mais determinante para um primeiro evento de trombose. Para efeitos didáticos, os fatores de risco podem ser classificados como:
- Hereditários/Idiopáticos: resistência à proteína C ativada (principalmente fator V de Leiden); mutação do gene da protrombina G20210A; deficiência de antitrombina; deficiência de proteína C; deficiência de proteína S; hiperhomocisteinemia; aumento do fator VIII; aumento do fibrinogênio.
- Adquiridos/Provocados: síndrome do anticorpo antifosfolipídio; câncer; hemoglobinúria paroxística noturna; idade > 65 anos; obesidade; gravidez e puerpério; doenças mieloproliferativas (policitemia vera; trombocitemia essencial etc.); síndrome nefrótica; hiperviscosidade (macroglobulinemia de Waldenström; mieloma múltiplo); doença de Behçet; trauma; cirurgias; imobilização; terapia estrogênica.
 Fatores de risco TVP (em verde)
CLASSIFICAÇÃO 
A TVP nos membros inferiores é dividida, simplificadamente, segundo sua localização: 
-Proximal - quando acomete veia ilíaca e/ou femoral e/ou poplítea. 
-Distal - quando acomete as veias localizadas abaixo da poplítea. 
O risco de EP e a magnitude da síndrome pós-trombótica (SPT) decorrente da TVP proximal são maiores. Entretanto, existe um risco de progressão da trombose distal para segmentos proximais de até 20%, o que faz com que o diagnóstico e o tratamento da TVP distal sejam similares ao da TVP proximal. Portanto, a classificação do tipo de TVP suspeita é importante para guiar as estratégias de tratamento.
ETIOPATOGENIA
A tríade de Virchow sugere que há três componentes importantes na formação de trombo: 
1 Lentidão do fluxo sanguíneo; estase ou turbulência do fluxo 
2 Hipercoagulabilidade sanguínea; 
3 Dano à parede vascular. Lesão endotelial 
Na trombose venosa, aumento de coagulabilidade do sangue e estase são mais importantes. A lesão à parede vascular é menos relevante do que na trombose arterial, embora possa ser significativa em pacientes com sepse, cateteres venosos e em locais onde há dano venoso por tromboses prévias. A estase permite que a coagulação do sangue seja completada no local de início do trombo (p. ex., atrás de bolsas valvulares das veias da perna em pacientes imobilizados). 
A) Distúrbios hereditários da hemostasia 
A prevalência de distúrbios hereditários associados a aumento do risco de trombose é mais alta do que a de distúrbios hemorrágicos hereditários. Cerca de um terço dos pacientes que sofrem de trombose venosa profunda (DVT) ou embolia pulmonar (PE) têm um fator de risco hereditário identificável: deficiências raras de antitrombina, proteína C ou proteína S ou mutações mais comuns que afetam o fator V (fator V Leiden) ou a protrombina. 
Tromboembolismo venoso geralmente resulta de interação genética-ambiental, de modo que fatores de risco adicionais (cirurgia, imobilidade, exposição a estrogênios) costumam estar também presentes em pacientes com trombofilia genética quando estes desenvolvem trombose. Embora a trombofilia hereditária explique parcialmente a interação gene-ambiente, causando expressão clínica de doença, realizar testes para defeitos trombofílicos hereditários tem utilidade clínica limitada, pois um teste positivo raramente prediz um alto risco de recorrência em comparação com pacientes sem anormalidades identificáveis. A história de DVT espontânea em parente próximo aumenta o risco individual de DVT mesmo que não se consiga identificar uma predisposição genética reconhecida. Entretanto, os testes para trombofilia hereditária podem ajudar em decisões clínicas em famílias predispostas à trombose. 
· Mutação Leiden do fator V 
É a causa hereditária mais comum de aumento de risco de trombose venosa. Ocorre em 3 a 7% dos alelos do fator V em indivíduos brancos. No plasma de pacientes com o defeito não há alongamento no tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) pela adição de proteína C ativada (APC); por esse efeito o fenótipo também é designado como “resistência à proteína C ativada”. A proteína C, quando ativada, cliva o fator V ativado, o que deveria tornar mais lenta a reação de coagulação e alongar o TTPA. A resistência à APC é devida a um polimorfismo genético no gene do fator V, que torna o fator V menos suscetível à clivagem pela APC. 
A frequência do fator V Leiden* na população geral nos países ocidentais significa que esta não pode ser considerada uma mutação rara, mas sim um polimorfismo genético mantido na população. Presume-se que indivíduos com esse alelo foram “selecionados”, provavelmente devido a uma diminuição da tendência a sangramento (p. ex., após o parto). O fator Leiden não aumenta o risco de trombose arterial. Uma pequena minoria de pacientes com resistência à APC não têm a mutação Leiden, mas possuem outra mutação do fator V. 
As pessoas heterozigóticas para o fator V Leiden têm risco 5 a 8 vezes maior de trombose venosa em comparação com a população geral, mas apenas 10% desses portadores desenvolvem trombose durante a vida. Em indivíduos homozigóticos o risco é 30 a 140 vezes maior em relação à população que não tem a mutação. Tendo tido trombose venosa, esses pacientes têm risco mais alto de nova trombose em comparação com indivíduos com DVT e fator V normal. A incidência do fator V Leiden em pacientes com trombose venosa é de 20 a 40%. A triagem da mutação genética é relativamente simples, e o exame é amplamente realizado. No entanto, mesmo que um paciente se mostre positivo para fator V Leiden, a perspectiva em números absolutos de ter DVT, na ausência de outros fatores de risco, persistemuito baixa. Atualmente, não é recomendado iniciar tratamento anticoagulante em indivíduos com a mutação Leiden, mesmo se forem homozigotos, se não tiverem história de trombose.
· Deficiência de antitrombina 
A herança é autossômica dominante. Há trombose venosa recidivante que, em geral, começa no início da vida adulta, e podem ocorrer trombos arteriais. Concentrados de anti- trombina estão disponíveis e são usados para evitar trombose durante cirurgia ou parto. Muitas variantes moleculares de antitrombina foram identificadas e são associadas a grau variável de risco de trombose. O tratamento com heparina, inclusive de baixo peso molecular, é eficaz na grande maioria dos pacientes, e o tratamento de DVT e PE não difere do indicado para pacientes sem essa deficiência. 
· Deficiência de proteína C 
A herança é autossômica dominante, com penetrância variável. Os níveis de proteína C nos heterozigotos estão em torno de 50% do normal. Muitos pacientes têm necrose de pele resultante de oclusão de vasos dérmicos quando tratados com varfarina, supostamente causada por diminuição ainda maior dos níveis de proteína C no primeiro dia ou nos dois primeiros dias de tratamento com varfarina, antes da diminuição dos demais fatores dependentes de vitamina K, em especial os fatores II e X. Os recém-nascidos com a rara deficiência homozigótica podem apresentar uma síndrome característica de coagulação intravascular disseminada (CIVD), ou podem ter púrpura fulminante na primeira infância. 
· Deficiência de proteína S 
A deficiência de proteína S foi encontrada em algumas famílias com trombofilia. A proteína S é um cofator da proteína C, e os aspectos clínicos são semelhantes aos da deficiência de proteína C, incluindo tendência à necrose de pele no tratamento com varfarina. A herança é autossômica dominante. 
· Alelo G20210A da protrombina 
O alelo G20210A da protrombina é uma variante (prevalência de 2-3% na população) que produz elevação dos níveis plasmáticos de protrombina e um aumento de 5 vezes no risco de trombose. É provável que a causa da trombose venosa com essa mutação seja o fato de uma geração contínua de trombina resultar em regulação prolongada da fibrinólise para baixo, pela ativação do inibidor da fibrinólise ativado por trombina. 
· Hiper-homocisteinemia 
Altos níveis plasmáticos de homocisteína podem ser genéticos ou adquiridos e são associados a aumento do risco de tromboses arterial e venosa. No entanto, amplas pesquisas recentes não mostraram evidências significativas de que a baixa desses níveis elevados diminua o risco. A homocisteína é derivada da metionina da dieta, sendo removida por remetilação em metionina ou por conversão em cisteína por uma via de transulfuração. A homocistinúria clássica é uma doença autossômica recessiva rara, causada por deficiência de cistationa-β-sintase, a enzima responsável pela transulfuração. Doença vascular e trombose são as principais características da doença. A enzima metileno-tetra-hidrofolato-redutase está envolvida na via de remetilação de tetra-hidrofolato (THF), e metil-THF é responsável pela metilação de homocisteína para metionina. Uma variante termolábil comum dessa enzima pode ser responsável por hiper-homocisteinemia leve (pouco acima de 15 mmol/L). As pessoas homozigóticas para essa mutação que tiveram DVT devem ser tratadas com ácido fólico a longo prazo. Outros fatores de risco adquiridos para hiper-homocisteinemia incluem deficiência de vitamina B6, fármacos (p. ex., ciclosporina), doença renal e tabagismo. Os níveis também aumentam com a idade e são mais altos em homens e em mulheres pósmenopausa. 
· Defeitos do fibrinogênio 
Defeitos qualitativos do fibrinogênio – “disfibrinogenemia” –, em geral, são clinicamente silenciosos ou causam excesso de sangramento. Trombose é uma associação rara. 
· Tipo sanguíneo ABO 
As pessoas não portadoras de O (genótipos AA, BB, AB) têm risco maior de trombose e embolia do que as portadoras de O (AO, BO, OO). Isso se deve ao fato de terem níveis plasmáticos mais altos de fator von Willebrand e fator VIII.
Distúrbios hereditários e adquiridos da hemostasia Níveis altos de fator VIII e de fibrinogênio também se associam à trombose venosa. A combinação de múltiplos fatores de risco aumenta o risco de trombose. Se forem persistentes, podem ser motivo de indicação de anticoagulação prolongada. lll. Disturbios adquiridos Podem causar trombose em pacientes sem outras anormalidades identificáveis, mas há maior probabilidade se houver também uma anormalidade hereditária predisponente, como fator V Leiden. Trombose decorrente de hospitalização A hospitalização é responsável por até 50% dos casos de DVT e PE. Tromboses podem ocorrer várias semanas após a alta do hospital, e, atualmente, define-se “trombose decorrente de hospitalização” como tromboembolismo venoso dentro de 90 dias da internação. Em muitos países há estratégias nacionais para reduzir a incidência dessas tromboses, como avaliação universal de risco dos pacientes na admissão e administra- ção de profilaxia antitrombótica para pacientes de alto risco. A profilaxia antitrombótica é, em geral, administrada durante toda a internação e estendida, após a alta, em pacientes de risco muito elevado, como os que se submetem à cirurgia de prótese de quadril ou de joelho. Trombose venosa pós-operatória Há maior probabilidade de ocorrência em idosos, obesos, indivíduos com história familiar de trombose venosa e em pacientes submetidos à cirurgia abdominal de grande porte e à cirurgia de quadril. Meias elásticas e métodos mecânicos (ver p. 318) são usados para reduzir o risco de DVT.
B) Distúrbios hereditários e adquiridos da hemostasia 
Níveis altos de fator VIII e de fibrinogênio também se associam à trombose venosa. A combinação de múltiplos fatores de risco aumenta o risco de trombose. Se forem persistentes, podem ser motivo de indicação de anticoagulação prolongada. 
C) Disturbios adquiridos 
Podem causar trombose em pacientes sem outras anormalidades identificáveis, mas há maior probabilidade se houver também uma anormalidade hereditária predisponente, como fator V Leiden. 
· Trombose decorrente de hospitalização 
A hospitalização é responsável por até 50% dos casos de DVT e PE. Tromboses podem ocorrer várias semanas após a alta do hospital, e, atualmente, define-se “trombose decorrente de hospitalização” como tromboembolismo venoso dentro de 90 dias da internação. Em muitos países há estratégias nacionais para reduzir a incidência dessas tromboses, como avaliação universal de risco dos pacientes na admissão e administração de profilaxia antitrombótica para pacientes de alto risco. A profilaxia antitrombótica é, em geral, administrada durante toda a internação e estendida, após a alta, em pacientes de risco muito elevado, como os que se submetem à cirurgia de prótese de quadril ou de joelho.
· Trombose venosa pós-operatória 
Há maior probabilidade de ocorrência em idosos, obesos, indivíduos com história familiar de trombose venosa e em pacientes submetidos à cirurgia abdominal de grande porte e à cirurgia de quadril. Meias elásticas e métodos mecânicos são usados para reduzir o risco de DVT.
· Estase venosa e imobilização
Esses fatores provavelmente são responsáveis pela alta incidência de trombose venosa pós-operatória e por tromboses associadas a insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio e veias varicosas. Na fibrilação auricular, a geração de trombina a partir do acúmulo de fatores de coagulação ativados é causa de alto risco de formação de coágulos atriais e de embolia sistêmica subsequente. O uso de relaxantes musculares durante a anestesia também pode contribuir para a estase venosa. Trombose venosa também é uma complicação frequente de viagens aéreas longas. 
· Tumores malignos 
Os pacientes com carcinoma de ovário, cérebro e pâncreas têm risco particularmente elevado de trombose venosa, mas há aumento de risco em todos os cânceres e nas neoplasias mieloproliferativas. Os tumores produzem fator tecidual e um prócoagulante que ativa o fatorX de maneira direta. Adenocarcinomas secretores de mucina podem associar-se à CIVD. 
· Inflamação 
O estado inflamatório regula para cima o nível de fatores pró-coagulantes e para baixo as vias anticoagulantes, sobretudo a proteína C. Trombose é uma complicação particularmente comum em doença inflamatória do intestino delgado, na doença de Behçet, na tuberculose disseminada, no lúpus eritematoso sistêmico (LES) e no diabetes. 
· Trombose de veias superficiais 
O risco de DVT está aumentado em pacientes que tiveram episódio prévio de trombose venosa superficial, principalmente se houver algum fator de risco adicional. 
· Doenças hematológicas 
Aumento da viscosidade sanguínea, trombocitose e aumento da resposta funcional das plaquetas são fatores possivelmente responsáveis pela alta incidência de trombose em pacientes com policitemia vera e trombocitemia essencial. O teste para a mutação JAK2 V617F pode indicar uma neoplasia mielo- proferativa antes não suspeitada em pacientes com trombose de veia hepática ou portal. A mutação CALR não costuma ser associada a risco de DVT. Há alta incidência de trombose venosa, incluindo trombos em grandes veias – como veia hepática –, em pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna. Um aumento de incidência de trombose venosa é notado em pacientes com anemia de células falciformes, com trombocitose pós-esplenectomia e com paraproteinemia. 
· Tratamento com estrogênios 
O tratamento com estrogênios, particularmente em dose alta, associa-se a aumento dos níveis plasmáticos de fatores II, VII, VIII, IX e X e a níveis diminuídos de antitrombina e ativador tecidual do plasminogênio na parede vascular. Há alta incidência de trombose venosa pós-operatória em mulheres tratadas com estrogênios em alta dose e com anticoncepcionais orais contendo estrogênios em dose completa. O risco é muito inferior com anticoncepcionais com baixa dose de estrogênios. O tratamento de reposição hormonal também aumenta o risco de trombose – evitado de maneira eficaz pelo uso de preparações de estrogênios em baixa dose. 
· Síndrome antifosfolipídio 
Pode ser definida como ocorrência de tromboses venosa e arterial e/ou abortamento recidivante em associação com evidência laboratorial de anticorpo antifosfolipídio persistente. Um anticorpo antifosfolipídio é o “anticoagulante lúpico” (AL), inicialmente detectado em pacientes com LES e identificado por um alongamento do TTPA que não é corrigido com mistura plasma paciente (50%) + plasma normal (50%). 
DESTINO DO TROMBO 
Se um paciente sobreviver a um evento trombótico inicial, durante os dias subsequentes o trombo evolui pela combinação dos quatro processos a seguir: 
Propagação: O trombo aumenta por acréscimos de plaquetas adicionais e fibrina, que aumentam a margem de oclusão ou embolização vascular. 
Embolização. O trombo, no todo ou em parte, se desloca e é transportado para outra parte na vasculatura.
Dissolução. Se um trombo é recém-formado, a ativação dos fatores fibrinolíticos pode levar à sua rápida contração e completa dissolução. No caso de trombos antigos, a extensa polimerização da fibrina torna o trombo substancialmente mais resistente à proteólise induzida por plasmina e a lise é ineficaz. Essa aquisição de resistência à lise tem significância clínica, uma vez que a administração terapêutica de agentes fibrinolíticos (p. ex., t-PA no quadro de trombose coronariana aguda) geralmente não é eficaz, a não ser que sejam administrados dentro de algumas horas da formação do trombo. 
Organização e recanalização. Os trombos antigos se tornam organizados pelo crescimento de células endoteliais, células da musculatura lisa e fibroblastos para dentro de um trombo rico em fibrina. Em tempo, formam-se canais capilares que — até certo ponto — criam condutos ao longo da extensão do trombo, restabelecendo portanto a continuidade do lúmen original. Algumas vezes, a canalização adicional pode converter um trombo em massa vascularizada de tecido conjuntivo que eventualmente se incorpora à parede do vaso remodelado. Ocasionalmente, em vez de se organizar, o centro de um trombo sofre digestão enzimática, presumivelmente por liberação de enzimas lisossomais provenientes de leucócitos capturados. Se ocorrer semeadura bacteriana, os conteúdos dos trombos degradados servem como meio de cultura ideal, e a infecção resultante pode enfraquecer a parede do vaso, levando à formação de um aneurisma micótico.
CORRELAÇÃO CLÍNICA
Os trombos são significativos por causarem obstrução de artérias e veias podendo dar origem a êmbolos. O efeito de maior importância clínica dependerá do local da trombose. Assim, embora os trombos venosos possam causar congestão e edema nos leitos vasculares distais a uma obstrução, eles são mais preocupantes por seu potencial para embolizar para os pulmões e causar óbito. Por outro lado, embora os trombos arteriais possam embolizar e causar infarto tecidual, sua tendência a obstruir os vasos (nos vasos coronarianos e cerebrais) é consideravelmente mais importante. 
Trombose Venosa (Flebotrombose): A maior parte dos trombos venosos ocorre nas veias superficiais ou profundas da perna. Os trombos venosos superficiais normalmente surgem no sistema safeno, em especial no quadro de varicosidades; raramente embolizam, mas podem ser dolorosos e causar congestão local e edema decorrentes do fluxo de saída venoso comprometido, predispondo a pele sobrejacente ao desenvolvimento de infecções e úlceras varicosas. As tromboses venosas profundas (“TVPs”) nas veias maiores da perna, no joelho ou acima dele (p. ex., veias poplítea, femoral e ilíaca), são mais sérias pela propensão a embolizar. Embora tais TVPs possam causar dor local e edema, a obstrução venosa com frequência é envolvida por canais colaterais. Consequentemente, as TVPs são totalmente assintomáticas em cerca de 50% dos pacientes e reconhecidas somente depois de terem embolizado para os pulmões. 
As TVPs da extremidade inferior estão associadas à estase e aos estados hipercoaguláveis, assim, são fatores predisponentes comuns a insuficiência cardíaca congestiva, o repouso e a imobilização no leito; os dois últimos fatores reduzem a ação de ordenha dos músculos da perna e, portanto, tornam lento o retorno venoso. Trauma, cirurgia e queimaduras não apenas imobilizam um paciente, mas também estão associados a lesão vascular, liberação de procoagulante, aumento da síntese hepática dos fatores de coagulação e redução da produção de t-PA. 
Muitos fatores contribuem para a diátese trombótica da gravidez; além da infusão do líquido amniótico potencial na circulação no momento do parto, a pressão produzida pelo aumento de tamanho do feto e do útero pode produzir estase nas veias das pernas, e a gravidez tardia e o período pós-parto estão associados à hipercoagulabilidade. A liberação de pró-coagulante associada a tumor é em grande parte responsável pelo aumento de risco dos fenômenos tromboembólicos observados nos cânceres disseminados, o que algumas vezes é referido como tromboflebite migratória pela tendência a envolver vários leitos venosos diferentes ou como síndrome de Trousseau, segundo Armand Trousseau, que descreveu a desordem e por ela foi acometido. Independentemente do quadro clínico específico, o risco de TVP é maior em pessoas com mais de 50 anos. 
Embora muitas condições predisponentes de trombose sejam bem reconhecidas, o fenômeno permanece imprevisível. Ocorre com alta frequência angustiante em pessoas deambulatórias e sob outros aspectos saudáveis, sem provocação aparente ou anormalidade de base. De forma igualmente importante, a trombose assintomática (e presumivelmente a subsequente resolução) ocorre consideravelmente com mais frequência do que em geral se estima.
DIAGNÓSTICO
Suspeita clínica: Deve-se suspeitar de DVT em pacientes com um membro inchado e doloroso. É mais comum em pacientes com DVT prévia, com câncer ou confinados ao leito. No membro inferior, tumefação ou dor unilateral, na coxa ou na panturrilha, edema notado por fóvea à pressão digital e presençade veias colaterais superficiais não varicosas na perna são sinais importantes. O sinal de Homan (dor na panturrilha à flexão do quadril) não é confiável.
 SCORE DE WELLS
Dosagem de D-dímeros no plasma: A concentração desses produtos de degradação da fibrina aumenta quando há trom- bose recente. É um teste útil na suspeita de trombose venosa, principalmente quando auxiliado pelo escore de probabilidade clínica de Wells (Tabela 27.4). Um resultado negativo é útil em setores de emergência de hospitais para excluir o diagnós- tico de DVT e PE e dispensar exame radiológico. O teste é útil quando houver suspeita de um novo trombo em localização já trombosada, onde o scanning mostra resultado duvidoso. A elevação de D-dímeros em câncer, inflamação, após cirurgia ou trauma limita sua utilidade. É muito útil quando não houver disponibilidade de ultrassonografia.
Ultrassonografia com compressão seriada: É um método confiável e prático para pacientes com suspeita de DVT nas pernas e em outros locais. Se for combinada com Doppler espectral, em cores ou potencializado (duplex), melhora a precisão, pois pode focalizar em veias individuais. Não faz distinção entre trombos agudos e crônicos. Persistência de obstrução venosa, detectada por ultrassonografia, ao fim do tratamento com varfarina, não se associa, em geral, a risco aumentado de recorrência de trom- bose, e scanning para evidenciar oclusão venosa residual não é prática de rotina.- > é a melhor, principalmente com dopler
Venografia com contraste: Essa técnica atualmente está em desuso. Uma injeção de contraste iodado em veia periférica à veia suspeita de DVT permite demonstração direta, pela radiografia, do local, do tamanho e da extensão do trombo. No entanto, trata-se de uma técnica dolorosa e invasiva, com risco de reação ao contraste e de DVT induzida pelo procedimento.
Imagem por ressonância magnética (IRM): Também pode ser útil, porém é cara. É indicada quando houver dificuldade à ultrassonografia por obesidade do paciente ou por imobilidade do membro com gesso ou plástico. A pletismografia com impedância, menos sensível e menos precisa, está em desuso.
DIAGNÓSTICO DA EMBOLIA PULMONAR
Em geral, apresenta-se com dispneia e dor torácica pleurítica. PE deve ser suspeitada se houver sinais ou história prévia de DVT, imobilização por mais de dois dias ou cirurgia recente (< 4 semanas), hemoptise ou se se tratar de paciente com câncer. Embolismo pulmonar recorrente pode causar hipertensão pulmonar.
Radiografia de tórax: Em geral, é inexpressiva, porém pode mostrar evidência de infarto pulmonar ou derrame pleural.
Eletrocardiograma: É feito para determinar se há sobre- carga do ventrículo direito, o que só ocorre em casos relativamente graves.
Dosagem de D-dímeros no plasma: Se a dosagem for feita por método apropriado, ela tem o mesmo valor preditivo negativo em pacientes com PE e com DVT, quando usada em conjunto com uma regra de probabilidade clínica. Avaliada assim, uma dosagem normal de D-dímeros exclui PE em pa- ciente com um baixo escore de probabilidade pré-teste.
Cintilografia de ventilação-perfusão (VQ): Detecta regiões do pulmão ventiladas, mas não perfundidas.
Angiografia pulmonar com tomografia computadori- zada (TC)	Cortes finos do pulmão são varridos por TC espi- ral, permitindo a visualização de defeitos de enchimento nas artérias pulmonares (Figura 27.4c).
Angiografia pulmonar com IRM A IRM amplificada com gadolínio é uma técnica relativamente nova e cara, mas precisa.
Angiografia pulmonar É o método tradicional de refe- rência, porém é invasivo e tem complicações, embora inco- muns, como arritmia e reação ao contraste.
TRATAMENTO
1. Tratamento farmacológico
Não há anticoagulante totalmente seguro no que diz respeito a hemorragias. Assim, na prática clínica, o risco de hemorragia deve ser avaliado no tratamento anticoagulante do TEV. Os diversos anticoagulantes podem apresentar diferentes riscos para hemorragias, dependendo da intensidade do tratamento; do uso concomitante de outros anticoagulantes, de drogas trombolíticas ou antiplaquetárias; características do paciente, bem como as comorbidades. 
Duração da anticoagulação: o objetivo em prolongar a duração do tratamento é prevenir a recorrência de TVP. 
• O risco é menor se a TVP ocorre na presença de fatores de risco reversíveis, como cirurgias; e maior se a TVP for idiopática ou na presença de câncer. 
• Pacientes com EP sintomática também têm maior risco de recorrência que aqueles com apenas TVP. O risco também é maior na presença de múltiplos fatores de risco, tais como trombofilia hereditária em homozigose, síndrome do anticorpo fosfolipídio ou combinação de trombofilias. 
· Tratamento Inicial para TVP Distal: A recomendação é de tratamento por pelo menos três meses 
Anticoagulação inicial para TVP aguda de MMII: Para pacientes com alta suspeita clínica de TVP, recomenda-se iniciar o tratamento com anticoagulantes enquanto se aguarda a confirmação do diagnóstico, desde que não haja contraindicação. Recomenda-se, com alto nível de evidência, o tratamento inicial com: HBPM subcutânea (SC), HNF endovenosa (EV) ou SC monitorizada, dose fixa de HNF SC, ou fondaparinux SC, seguida de anticoagulantes orais a longo prazo. 
- Duração: recomenda-se a duração do tratamento inicial (HNF, HBPM ou fondaparinux) por pelo menos cinco dias, associado aos antagonistas da vitamina K (AVK) desde o primeiro dia de tratamento, até que o RNI (relação de normatização internacional) esteja no nível terapêutico, entre 2 e 3, por dois dias consecutivos. A partir deste momento, as drogas parenterais podem ser suspensas com segurança. - Não recomendamos, em hipótese alguma, o tratamento inicial para TVP somente com AVK, uma vez que está associado à altas taxas de recorrência sintomática e risco de necrose cutânea. 
Heparina de Baixo Peso Molecular (HBPM): As HBPM têm biodisponibilidade previsível, portanto, não se recomenda a monitorização dos níveis de anti-fator Xa como rotina. No entanto, devem ser realizados hemograma com contagem de plaquetas. Pode ser administrada uma ou duas vezes ao dia, em regime hospitalar ou domiciliar.
Tratamento domiciliar com HBPM: O tratamento domiciliar de TVP com HBPM a curto e a longo prazo parece ser no mínimo tão efetivo e seguro quanto o tratamento hospitalar com HNF. Embora alguns estudos estabeleçam critérios de exclusão estritos para a escolha de pacientes a serem tratados no domicílio com HBPM para TVP aguda, especialmente na presença de câncer ou obesidade. Para pacientes classificados como EP aguda de baixo risco de mortalidade, o tratamento domiciliar com HBPM associado com AVK é seguro. Apesar de resultados positivos sobre custo-efetividade do tratamento domiciliar, há a necessidade de um suporte logístico e de recursos, com uma abordagem multidisciplinar e o estabelecimento de protocolos para o manejo da TVP, focados na atuação dos profissionais e, principalmente, na educação em saúde para os pacientes e familiares. 
HBPM versus Varfarina: Tratamento a longo prazo (mais que 35 dias) com HBPM é tão efetivo quanto varfarina para prevenção de mortes e recorrência de TEV, com risco similar de hemorragias. Nos pacientes com câncer, as HBPM são mais efetivas que varfarina na prevenção de TEV recorrente e sangramento 
HBPM versus HNF: Comparado com as HNF, as HBPM no tratamento prolongado (três a seis meses) apresentam um risco não inferior de hemorragia grave e na redução de recorrência de TVP proximal, com menos efeitos adversos. Em pacientes com EP aguda, as HBPM são tão efetivas e seguras quanto as HNF. Em pacientes com TVP aguda e insuficiência renal grave, sugere-se o tratamento com HNF ao invés de HBPM. 
Heparina Não Fracionada (HNF): 
· HNF EV: Caso a HNF seja o tratamento inicial de escolha, recomenda-se que, após o bolus EV (80 U/Kg ou 5.000 U), deve ser administrada em infusão venosa contínua (inicialmente na dose de 18 U/Kg/h ou 1.300U/h) com ajuste de dose para obter e manter um TTPa entre 1,5 e 2,5 acima do basal. 
· HNF SC: Se utilizadas doses fixas, recomenda-se uma dose inicial de 333 U/Kg seguida de 250 U/Kg duas vezes ao dia, ao invés de realizar tratamento sem estar de acordo ao peso do paciente, com ajuste de dose para obter e manter um TTPa entre 1,5 e 2,5 acima do basal. 
Anticoagulação Oral : 
· Duração do Tratamento Anticoagulante: A duração varia de acordo com o perfil de cada paciente, dependendo do risco de recorrência de TEV, sendo a avaliação clínica indispensável nestes casos. Em pacientes com TVP causada por fator de risco reversível, recomenda-se a anticoagulação oral com AVK por, pelo menos, três meses. Em pacientes com TVP espontânea, recomenda-se o tratamento com AVK por, pelo menos, três meses e que, após esse período, seja avaliado o risco-benefício do tratamento estendido. Para TVP distal idiopática sugere-se o tratamento oral por três meses, ao invés de terapia por tempo estendido. 
A terapia estendida é recomendada para: pacientes com primeiro episódio de TVP proximal idiopática, sem fatores de risco para hemorragias e que possam ser submetidos a uma boa monitorização da anticoagulação; pacientes com segundo episódio de TVP idiopática. Durante a terapia anticoagulante estendida, recomenda-se a reavaliação periódica para cada paciente, sobre os riscos e benefícios da continuidade do tratamento. 
O risco absoluto de TVP recorrente diminui com o tempo de tratamento, enquanto que o risco de sangramento permanece estável durante o tratamento com anticoagulantes orais. A taxa de letalidade de hemorragias graves e taxa de hemorragia intracraniana parecem não sofrer mudanças significativas ao prolongar o tratamento. Ainda, dados encontrados nesse estudo sugerem que os pacientes com predisposição a hemorragias têm propensão a desenvolvê-las no início da terapia de anticoagulação. 
Antagonistas da Vitamina K (AVK): devem ser iniciados no primeiro dia de terapia, associados à HNF, HBPM ou fondaparinux, exceto nos pacientes que tenham contraindicação ao seu uso. Tratamento com AVK requer mensuração frequente do RNI e de monitorização das interações alimentares e com outras drogas. 
Varfarina: - Alcançar o RNI em nível terapêutico (entre 2 e 3) o mais breve possível é importante, porque diminui a duração do tempo de uso de anticoagulantes parenterais, diminuindo os custos. Embora a dose de 5mg tenda a prevenir a anticoagulação excessiva, a dose inicial de 10 mg pode alcançar mais rapidamente o RNI terapêutico. - Em revisão sistemática que avaliou a eficácia de uma dose inicial de 10 mg de varfarina comparada com 5 mg nos pacientes com TEV, não foram observadas diferenças entre elas em relação à recorrência de TEV, às hemorragias menores ou graves e na duração do período de internação. Não há vantagem na retirada gradual, comparada com a retirada abrupta da varfarina, em termos de evitar a recorrência de TVP.
Novos anticoagulantes orais (NOACs): NOACs estão sendo desenvolvidos e alguns já foram aprovados para o tratamento de TEV aguda, com a vantagem de não requererem monitorização laboratorial, poderem ser administrados em doses fixas por via oral, com rápido início de ação, meia vida curta e sem grandes interações alimentares ou medicamentosas. Em metanálise de comparação indireta dos NOACs para o tratamento de TEV agudo, com 27.069 pacientes, versus anticoagulação padrão (anticoagulantes parenterais associados a AVK), para resultados de mortalidade, hemorragias graves e recorrência de TEV, não demonstrando diferenças significativas em segurança e eficácia entre os tratamentos. Até o presente momentos estão autorizadas para o uso no tratamento de TEV, a rivaroxabana e dabigatrana.
Tratamento estendido de TVP: Os critérios para anticoagulação por tempo estendido são: trombose inicial com risco de morte (EP massiva, trombose cerebral, mesentérica, portal ou hepática); duas ou mais tromboses espontâneas; evento isolado de TVP idiopática na presença de trombofilia hereditária homozigótica ou adquirida. Devem-se ponderar os riscos e benefícios para a anticoagulação estendida por tempo indefinido, adaptando-a de acordo a situação clínica de cada paciente. 
 HBPM versus Anticoagulação Oral no Tratamento a Longo Prazo para TVP Proximal: Ambos os tratamentos são igualmente eficazes na redução da mortalidade nos três meses iniciais, na redução de recorrência de TEV no primeiro ano; e apresentam igual número de hemorragias. O tratamento com AVK ainda apresenta-se como tratamento de escolha para a prevenção de recorrência de TEV sintomático, depois de um episódio de TVP sintomática, sendo a HBPM indicada para pacientes que, por alguma razão, não podem ser submetidos aos testes de controle com a frequência necessária e para pacientes com contraindicação para o uso de AVK como, por exemplo,gestantes. HBPM pode reduzir as taxas de TVP recorrente, comparadas com AVK durante tratamento ativo em pacientes com câncer, apesar desta redução não ser mantida quando a anticoagulação é descontinuada 
2. Tratamento não farmacológico 
Meias elásticas medicinais de compressão gradual: Meias compressivas melhoram a função de bomba da panturrilha, reduzindo o edema e otimizando a microcirculação cutânea. O uso de meias compressivas reduz em 50% a incidência de SPT após um primeiro episódio de TVP proximal tratada com anticoagulantes. Em ECR com pacientes portadores de TVP, concluiu-se que a utilização prolongada reduz significantemente os sintomas de SPT nos três meses após o evento e em um ano, quando comparado a nenhum tratamento. Porém, não foi encontrada redução significativa dos sintomas após o período de um ano. Além de reduzirem sua incidência, reduzem também a sua gravidade, sem eventos adversos graves. Porém, para redução de recorrência de TVP, o seu uso não é mais efetivo do que o placebo ou o não tratamento no período de 36 a 76 meses. Recomenda-se que os pacientes com TVP proximal sintomática ou após procedimento de remoção do trombo8(A), utilizem assim que possível, meias compressivas (30 a 40 mmHg) por no mínimo dois anos, ou por mais tempo se pacientes persistirem com sintomas de SPT. A utilização de compressão deveria ser iniciada assim que possível. 
Filtro de veia cava (FVC): Não se recomenda a inserção de FVC inferior como tratamento de rotina de TEV. Os FVC reduzem a ocorrência de EP, mas não são mais efetivos em reduzir a mortalidade e aumentam o risco de recorrência de TVP a longo prazo (entre dois e oito anos), se comparados a não utilização ou com terapia anticoagulante. A decisão para a utilização de FVC necessita ser feita baseada na situação clínica de cada paciente. 
-Recomendação para utilização: 
Indicações absolutas - em pacientes com TEV com contraindicação de anticoagulação, ineficiência e/ou complicações da anticoagulação. 
Indicações relativas - quando o risco de complicações hemorrágicas for alto com anticoagulação; EP massiva; trombo flutuante no segmento ilíaco-caval; TVP em pacientes com limitada reserva cardiopulmonar. 
Associado à trombólise - em casos específicos, pode ser indicado o FVC inferior (permanente ou temporário), em associação com trombólise direta através de cateter farmacológico, de segmentos venosos ilíaco-femorais. Devem ser ponderados os riscos e benefícios da utilização de FVC para pacientes submetidos à trombólise fármaco-mecânica e para aqueles com trombose estendida para veia cava inferior ou com limitada reserva cardiopulmonar. 
Nos pacientes com contraindicação à anticoagulação inicial que foram submetidos ao implante de FVC, recomenda-se que recebam terapia anticoagulante, assim que o risco de sangramento seja resolvido. Recomenda-se o uso de stents metálicos auto-expansíveis para o tratamento de compressão crônica ou lesões obstrutivas do trajeto ilíaco-caval não solucionados por estratégias de remoção de trombos. Sugere-se que stents não sejam utilizados nas veias femorais e poplíteas 
Deambulação: Em pacientes com TVP aguda, recomenda-se a deambulação precoce ao invés