Aula 3_Desenvolvimento de Fármacos_Modelagem Molecular

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DESENVOLVIMENTO 
DE FÁRMACOS
Noz de cola,
Modelagem Molecular
Ansiolítico
Problemas cardíacos
Produto do metabolismo
propriedades químicas similares
compostos químicos relacionados
Grupo funcional modificado
estudos avançados 24 (70), 2010
(atividade)
inibidor de colinesterase
Substituição isostérica
Isósteros são compostos ou grupos de átomos que têm o mesmo
número e disposição de elétrons.
Ou seja, Isósteros, são átomos, grupos de átomos, íons ou moléculas
cuja camada externa eletrônica é semelhante.
Ex.: -SH, -NH2 e –CH3 são Isósteros de –OH, -S-,
-NH- e –CH2- são isóteros de –O-.
Biosósteros são grupos de átomos ou substituintes que apresentam
propriedades biológicas similares da substância protótipo.
O termo bioisóstero é reservado ao grupo químico que substitui outro
grupo em uma molécula bioativa, desde que não comprometa a
atividade farmacológica.
- Consiste em planejar a molécula do fármaco sob medida e
sintetizar.
- Usam-se conhecimentos aprofundados e modernos da
química, bioquímica, biologia molecular, engenharia
genética, biotecnologia, informática, etc.
- Muito importantes são os conhecimentos do mecanismo de
ação de fármaco, receptores de fármacos, relação entre a
estrutura química e atividade biológica, alvos moleculares,
sequenciamento de DNA, genes , etc..
- Processo promissor.
MODELAGEM MOLECULAR DE COMPOSTOS 
BIOATIVOS
• A aplicação de métodos computacionais no estudo e no planejamento de
compostos bioativos tem se tornado uma prática rotineira nos dias atuais.
MODELAGEM MOLECULAR DE COMPOSTOS 
BIOATIVOS
• Com o uso da modelagem molecular, não se pretende chegar a uma
molécula bioativa simplesmente através do uso de programas de
computador
Trabalho de uma equipe multidisciplinar
Métodos computacionais facilitam e otimizam o processo de desenvolvimento
de compostos bioativos
Constante troca de informações com grupos de síntese química e avaliação da
atividade destes compostos.
Esses métodos computacionais podem ser usados como ferramentas do
planejamento racional de compostos bioativos
A precisão da simulação computacional é limitada à precisão dos modelos 
construídos 
MODELAGEM MOLECULAR DE COMPOSTOS 
BIOATIVOS
Devem ser comparadas com resultados experimentais, quando possível, 
para confirmar a precisão do modelo e modificá-lo caso haja necessidade.
Orientados por uma hipótese racional sobre o mecanismo de ação 
destes compostos bioativos
A ação das moléculas bioativas é um fenômeno bastante 
complexo
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BIOATIVOS
Essas moléculas têm seus efeitos associados a interações ou até 
reações químicas com estruturas macromoleculares presentes 
no sistema vivo 
Proteínas, na sua grande maioria
O estabelecimento de interações intermoleculares é fundamental para 
que a molécula bioativa tenha seu efeito biológico ou farmacológico. 
O inibidor liga‐se covalentemente à enzima no sítio de ação 
catalítica
Podem ser o principal determinante da ação da molécula bioativa
Podem ser complementadas por reações envolvendo aminoácidos da 
proteína‐alvo 
Inibições enzimáticas irreversíveis
MODELAGEM MOLECULAR DE COMPOSTOS 
BIOATIVOS
Esta complementaridade permite o estabelecimento de interações mais ou 
menos específicas, como interações dipolo‐dipolo e íon‐íon, ligações 
hidrogênio
MODELAGEM MOLECULAR DE COMPOSTOS 
BIOATIVOS
Para que as interações ou as reações que ocorrem durante a ação dos bioligantes
aconteçam, deve haver complementaridade estrutural entre a molécula do 
bioligante e a biomacromolécula
MODELAGEM MOLECULAR
Descrição detalhada da estrutura, das interações intermoleculares e, se for o 
caso, das reações químicas entre o bioligante e a biomacromolécula.
Contribuição
Os métodos usados em modelagem molecular incluem:
• Geração automática de estruturas, 
• Análise de bases de dados, 
• Construção de modelos de proteínas por técnicas baseadas em 
homologia, 
• Diversidade e ancoragem de ligantes.
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BIOATIVOS
A modelagem molecular hoje é um campo preocupado com o uso de todo 
tipo de estratégia para modelar e deduzir informação de um sistema em 
nível atômico 
As interações com a biomacromolécula são consideradas indiretamente, 
através de modelos de correlação entre a atividade de compostos 
conhecidos e suas estruturas ou variáveis associadas a essas estruturas 
São os métodos que compõem uma importante área do planejamento de 
compostos bioativos, a das relações quantitativas
estrutura‐atividade, conhecidas em geral pela sigla QSAR.
LBDD
MODELAGEM MOLECULAR DE COMPOSTOS 
BIOATIVOS
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BIOATIVOS
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BIOATIVOS
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BIOATIVOS
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BIOATIVOS
caracterizam um aspecto específico de uma molécula
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BIOATIVOS
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BIOATIVOS
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BIOATIVOS
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BIOATIVOS
Gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (via glicolítica)
Potência 20 
vezes 
superior
purina nucleosídeo fosforilase
Schistosoma mansoni
As interações do bioligante com a biomacromolécula são 
consideradas explicitamente no processo de planejamento
Neste caso, a estrutura da biomacromolécula pode ser conhecida 
diretamente, através de dados experimentais (geralmente por 
cristalografia de raio‐ X) ou indiretamente, através de um 
procedimento de modelagem adequado (geralmente modelagem por 
homologia).
SBDD
MODELAGEM MOLECULAR DE COMPOSTOS 
BIOATIVOS
Dois fatores dificultam a descrição das interações
bioligante/biomacromolécula:
1) a flexibilidade das estruturas da molécula do bioligante e da
biomacromolécula, pois sofrem mudanças conformacionais durante a
interação
2) as moléculas de água que cercam o bioligante e a biomacromolécula devem
ser deslocadas quando as duas moléculas vão interagir.
Entretanto, esses dois fatores podem ser incluídos no modelo, mas 
representam uma carga computacional adicional elevada, que deve ser 
considerada na análise da relação custo/benefício da adoção dos vários 
modelos disponíveis.
MODELAGEM MOLECULAR DE COMPOSTOS 
BIOATIVOS
Fig. 3 X-ray structure of PfDHODH. A. 
Ribbon diagram of an alignment of the 
structures bound to A77 1726 (tan; pdb
1TV5) and DSM1 (purple; pdb 3I65). B. A77 
1726 and DSM1 inhibitor binding sites. 
Residues marked with * are conserved in 
human DHODH, while the remainder of the 
shown residues are variable 
between Plasmodium and human DHODH. 
Structures were displayed in PyMol
(Delano Scientific)
Infect Disord Drug Targets. Author manuscript; 
available in PMC 2010 June 10.
Plasmodium dihydroorotate dehydrogenase: a 
promising target for novel anti-malarial
chemotherapy
Pyrimidine biosynthetic pathway
A cristalografia de raios- X é, ainda, a técnica experimental mais eficiente 
para a obtenção destes dados
Limita-se, todavia, a substâncias em fase cristalina. 
Além disto, não há garantia de que a conformação no estado cristalino seja 
a mesma das moléculas em solução, ou ainda a geometria assumida no 
complexo droga-receptor na biofase.
SBDD
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BIOATIVOS
Fig. 4 Amino acid sequence alignment of PfDHODH, PbDHODH and human DHODH. 
Secondary structure elements are indicated by color outline; blue, α-helix and green, β-
sheet. Residues within 4Å of DSM1 in the inhibitor binding-site are highlighted by bold
lettering.
Infect Disord Drug Targets. Author manuscript; 
available in PMC 2010 June 10.
Plasmodium dihydroorotate dehydrogenase: a 
promising target for novel anti-malarial
chemotherapy
Pyrimidine biosynthetic pathway
Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola
Modelagem Molecular
N° 3 – Maio 2001
Planejamento de fármacos, biotecnologia e química medicinal: aplicações em doenças
infecciosas
Rafael V. C. Guido, Adriano D. Andricopuloe Glaucius OlivA
Estudos avançados 24 (70), 2010