Barreira hematoencefálica

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BMF III – Bioquímica Módulo 5 - Aula 1 Cecilia Antonieta 82 A 
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BARREIRA HEMATO-
ENCEFÁLICA 
Barreira seletivamente permeável entre o cérebro e a 
circulação periférica. O principal componente são as cé-
lulas endoteliais microvasculares. 
Trocas ocorrem pela superfície combinada destes mi-
crovasos, que atuam limitando e regulando. 
BARREIRAS PROTETORAS DO CÉREBRO 
INTERFACES ENTRE O SNC E SNP 
HEMATO-ENCEFÁLICA células endoteliais vasculares. 
CSF (CEREBRAL SPINAL FLUID) onde se encontra o LCR 
que compõe a barreira hemato-liquórica, estende-se na 
lateral do plexo coroide, sendo formada entre as células 
epiteliais. 
EPITÉLIO ARACNÓIDE entre a corrente sanguínea e o 
fluido sub-aracnoide, forma a camada média das 
meninges. 
CARACTERÍSTICAS 
Muito permeáveis à água, CO2, oxigênio, pequenas 
substâncias lipossolúveis e eletrólitos. Possuem sistema 
de transporte específico para moléculas como amino-
ácidos. Contém astrócitos, que recobrem os capilares 
com fibras. 
FUNÇÕES 
REGULAÇÃO DE ÍONS 
Canais iônicos e transportadores mantém uma composi-
ção iônica ótima para produção do ISF (fluido intersticial 
cerebral) onde ocorrem as sinalizações neurais. 
ISF composição semelhante ao plasma sanguíneo, mas 
possui menor concentração proteica, concentrações de 
K+ e Ca2+ mais baixas e de Mg2+ mais alta. 
FLUXO DE NEUROTRASMISSORES 
Mantém a concentração de neurotransmissores ideal. 
Ex: glutamato, cujos níveis no plasma são altos e a con-
centração flutua significativamente após a ingestão de 
alimentos. 
MACROMOLÉCULAS 
Impede que muitas moléculas entrem no cérebro. A 
Cystatina – C é uma das poucas proteínas em alta 
concentração no LCR, acredita-se que está relacionada 
com um mecanismo protetor contra microvazamentos. 
NEUROTOXINAS 
Transportadores ABC, dependentes de ATP, bombeiam 
muitas neurotoxinas para fora do cérebro. 
NUTRIÇÃO CEREBRAL 
Sistema de transportes específicos supre a necessidade 
devido à baixa permeabilidade para muitos nutrientes e 
metabólitos. Medeia o efluxo de resíduos. 
COMPOSIÇÃO 
CÉLULAS ENDOTELIAIS 
Ausência de fenestrações, juntas extensas e justas, 
impermeável à maioria das substâncias, alta expressão 
de sistemas de transporte e carreadores proteicos, 
transporte paracelular e transcelular limitado. 
Possuem uma variedade de sistemas enzimáticos que 
metabolizam neurotransmissores e drogas, semelhante 
aos encontrados no fígado. 
PERICITOS 
Células das microvesículas incluindo capilares e arterío-
las, cobrem as células endoteliais. Promovem apoio 
estrutural e capacidade vasodinâmica para a microvas-
culatura, e estabilidade da parede. Têm função na inte-
gridade da BHE e fagocitose. Início da via extrínseca da 
coagulação após dano vascular cerebral. 
ASTRÓCITOS 
Papel fundamental no condicionamento e desenvolvi-
mento das células endoteliais da BHE. 
BASAIS apoio bioquímico (projeções) para células 
endoteliais microvasculares do cérebro, influenciam na 
morfogênese e organização da parede dos vasos. 
Função co-regulatória pela secreção de citocininas solú-
veis (LIF, leucemia IF, sinais dependentes de Ca2+ por IP-
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3 intracelular). Fatores envolvidos na maturação pós-
natal da BHE. 
CÉLULAS DA MICROGLIA 
Atuam como células imunológicas. 
MEC 
Localizada na interface entre os vasos sanguíneos e a 
glia. Altamente organizada, preenche 20% do volume 
total do cérebro. 
Serve como ancora com o endotélio através de 
interações de proteínas com receptores endoteliais tipo 
integrinas 7. 
ZONA DE OCLUSÃO 
Entre células endoteliais do cérebro, promovem 
anastomose. Ocludinas e claudina formam tiras 
intramembranares que contém canais que permitem a 
difusão de íons e moléculas hidrofílicas. 
OCLUDINA fosfoproteína com domínio C-terminais 
carboxi que se liga à ocludina e ZO1. Proteína regulató-
ria (altera permeabilidade celular) das tight junctions. 
CLAUDINA família de fosfolipoproteinas transmembrâ-
nicas, três isoformas com função específica nas juntas 
apertadas, possuem 4 domínios transmembrânicos. 
MOLÉCULAS DE ADESÃO DAS JUNTAS - JAM 
Integram a membrana e regiões transmembrânicas 
simples, pertencem à superfamília das imunoglobulinas. 
LIGAÇÕES HOMOTÍPICAS atuam como barreira para 
leucócitos circulantes. 
HETEROTÍPICAS guiam leucócitos na transmigração 
através das juntas interendoteliais. 
Juntamente com claudinas e ocludinas constituem fitas 
proteicas que mantém a integridade da BHE. 
CADERINAS VE principais componentes da juntas 
aderentes. 
N células endoteliais do SNC expressas durante a 
angiogênese cerebral. 
PROTEÍNAS ACESSÓRIAS ligam as proteínas da membra-
na à actina, responsáveis pela manutenção estrutural e 
funcional da integridade do endotélio. Ex: ZO-1, ZO-2, 
ZO-3, cingulina. 
MEMBRANA BASAL 
P-GLICOPROTEÍNAS atuam como bombas transmem-
brânicas de efluxo ATP-dependentes no transporte de 
xenobióticos (compostos químicos estranhos ao orga-
nismo). Difusão ativa. 
TRANSPORTES 
TIPOS 
DIFUSÃO OSMÓTICA álcool, nicotina e dióxido de 
carbono pela bicamada lipídica através de um gradiente. 
TRANSPORTE FACILITADO POR CARREADORES 
D-glicose e aminoácidos neutros de cadeia longa 
(fenilalanina). 
ENDOCITOSE MEDIADA POR RECEPTORES proteínas e 
peptídeos como insulina, transferrina, leptina e IGF so-
frem transcitose mediada por receptores. Transcitose: 
proteínas ligam-se de forma inespecífica à membrana e 
não a um distinto receptor. 
TRANSFERÊNCIA PARACELULAR 
SUBSTÂNCIAS 
MOLÉCULAS ENERGÉTICAS (GLICOSE) difusão facilitada 
por ambas membranas endoteliais do cérebro via GLUT-
1. Transportadores GLUT-3 estão presentes nos neurô-
nios e permitem o transporte de glicose para o LCR. 
É transportada para astrócitos via GLUT-1 na membrana 
plasmática da parte terminal. Astrócitos também com-
tém pequeno estoque de glicogênio que pode ser mobi-
lizado durante ativação cerebral. 
ÁCIDOS MONOCARBOXÍLICOS sistemas esteroespecífi-
cos. L-lactato, piruvato e corpos cetônicos. INANIÇÃO 
sistema de transporte é elevado, up-regulation. 
Ruptura da BHE em tecidos em volta de tumores 
cerebrais ocorrem com concomitante perda da 
expressão de ocludina. 
Substâncias não polares, como medicamentos e 
gases inertes, se difundem através da membrana 
das células endoteliais, sendo transportados 
através dos capilares endoteliais por transporte 
facilitado. Já substâncias como ácidos graxos não 
essenciais não podem atravessar a barreira. 
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AMINOÁCIDOS E VITAMINAS CADEIA LONGA (fenila-
lanina, isoleucina, triptofano, valina e histidina) entram 
rapidamente via sistema de transporte, que é comum a 
todos, por isso há competição. 
CADEIA CURTA (alanina, glicina, aminobutirato) restri-
ções de entrada porque o influxo resulta em variações 
nas concentrações de neurotransmissores. Alguns são 
sintetizados no cérebro e transportados para fora pelo 
carreador preferencial de alanina. 
ESTADOS PATOLÓGICOS ENVOLVENDO 
DESORDEM DA BHE 
Exposição da BHE a substâncias nocivas leva à morte 
celular no SNC devido à abertura das tight junctions. 
A quebra da MEC pode levar à alterações no 
citoesqueleto das células endoteliais. 
ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO 
Astrócitos secretam o fator de crescimento 
transformante-beta, que regula negativamente o 
cérebro. 
Diminuição da permeabilidade da BHE após tratamento 
com receptor V1 vasopressina com arginina. 
TRAUMA 
Bradicinina produzida estimula a produção e liberação 
de IL-6 dos astrócitos, levando à abertura do BBB102. 
PROCESSOS INFECCIOSOS OU INFLAMATÓRIOS 
Infecções bacterianas meningite, encefalites, através do 
lipopolissacarídeo proteico bacteriano, afetam a perme-
abilidade das junções na BHE levando à produção de 
radicais livres. 
ESCLEROSE MÚLTIPLA 
Regulação negativa da laminina namembrana basal, 
perda seletiva de 1/3 da claudina, distúrbio das tight 
junctions. 
MAL DE ALZHEIMER 
Aumento do transporte de glicose (up-regulation de 
GLUT-1). 
 
MAL DE PARKINSON 
Disfunção por redução da eficácia da P-glicoproteína. 
HIV 
Distúrbio das tight junctions. 
EPILEPSIA 
Abertura transitória em focos epiléptogênicos e 
expressão positiva de P-glicoproteina e outros 
transportadores de efluentes de drogas em astrócitos e 
endotélio. 
TUMORES CEREBRAIS 
Ruptura da BHE, downregulation da proteína claudina, 
redistribuição de astrócitos e AQP4. 
SUSBTÂNCIAS QUÍMICAS 
AUMENTAM PERMEABILIDADE bradicinina, histamina, 
serotonina, glutamato, ATP, ADP, AMP, fosfolipase A2, 
ácido araquidônico, interleucinas, radicais livres e 
óxido nítrico. 
DIMINUEM A PERMEABILIDADE esteroides e nível 
elevado de AMPc 
MIELINA 
Material dielétrico isolante. Constituída 80% lipídios 
(galactocebrosideos em abundância) e cerca de 20% de 
proteínas (MBP- proteína básica da mielina). 
Principais galactolipídeos: galactocerebrosideos e 
psicosina. 
METABOLISMO CEREBRAL 
Substâncias são sintetizadas a partir do esqueleto 
carbônico da D-glicose ou a partir de aminoácidos 
essenciais. 
Doença de Krabbe depósito lisossomal, causada pe-
la deficiência da enzima galactocerebrosidase, res-
ponsável pela transformação catabólico do galacto-
silceramídeo, resultando em acúmulo de galactoce-
rebrosídeos na micróglia e macrófagos do SNC e 
SNP.