Imunologia Veterinária - Imunidade Inata

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Imunidade Inata 
Medicina Veterinária Imunologia @RebecaWoset 
O sistema imune inato é composto por diversos 
subsistemas. O mais importante desses subsistemas 
inatos é o processo a que chamamos inflamação. 
A inflamação é, portanto, um mecanismo pelo qual as 
células e proteínas de defesa são concentradas nos 
sítios de invasão microbiana. Juntas, destroem os 
invasores e, então, reparam qualquer lesão tissular 
subsequente. 
COMO OS INVASORES SÃO 
RECONHECIDOS 
O sistema imune inato é ativado quando o corpo 
percebe estar sob ataque. Isso envolve o 
reconhecimento de sinais de alarme gerados por duas 
vias. Os sinais de alarme são gerados por 
microrganismos invasores (sinais exógenos) ou por 
células mortas e à morte (sinais endógenos). Os sinais 
exógenos são compostos por moléculas produzidas 
por invasores microbianos. Coletivamente, essas 
moléculas são denominadas padrões moleculares 
associados a patógenos (PAMPs). Os sinais endógenos 
são compostos por moléculas liberadas por células 
danificadas, mortas ou à morte. Estas moléculas são 
coletivamente denominadas padrões moleculares 
associados a lesão (DAMPs). DAMPs e PAMPs 
interagem com receptores de reconhecimento de 
padrão (PRRs) de células sentinelas, localizadas por 
todo o corpo. Após o reconhecimento, esses padrões 
ativam o sistema imune inato. 
PRRs 
O sistema imune inato não tenta reconhecer todas as 
possíveis moléculas microbianas pois elas mudam 
suas moléculas de superfície muito rapidamente. 
Ao invés disso, o corpo usa receptores que podem se 
ligar e responder a moléculas essenciais e abundantes 
comuns a diversos microrganismos mas ausentes dos 
tecidos animais normais. 
Os vírus, por outro lado, crescem no interior de 
linfócitos T infectados do hospedeiro, de modo que os 
principais alvos dos PRRs antivirais são ácidos 
nucleicos virais. 
RECEPTORES DO TIPO TOLL 
Alguns TLRs estão localizados em superfícies celulares, 
onde são responsáveis pelo reconhecimento de 
invasores extracelulares, como bactérias e fungos. 
Outros TLRs estão localizados no interior das células, 
onde são responsáveis pela detecção de invasores 
intracelulares, como vírus. Os TLRs são uma 
importante primeira linha de defesa contra invasores 
bacterianos, virais e fúngicos e desempenham um 
papel vital na percepção de micróbios. 
Os TLRs são expressos principalmente por céls 
sentinelas localizadas na superfície do corpo ou em 
áreas próximas. Dentre as células sentinelas estão os 
macrófagos, os mastócitos e as células dendríticas, 
assim como as células epiteliais que revestem os 
tratos respiratório e intestinal. 
São receptores transmembrânicos glicoproteicos. 
Os TLRs de superfície celular (TLR1, 2, 4, 5, 6 e 11) 
reconhecem principalmente proteínas, lipoproteínas e 
lipopolissacarídeos bacterianos e fúngicos. Os TLRs 
intracelulares (TLR3, 7, 8, 9 e 10), por outro lado, 
reconhecem ácidos nucleicos virais e bacterianos. 
Quando um PAMP se liga a seu TLR correspondente, a 
célula recebe sinais. Há formação de complexos 
multiproteicos de sinalização e desencadeamento de 
cascatas de transdução de sinal e, assim, a célula 
produz moléculas pró-inflamatórias. 
Caspases são enzimas proteolíticas (cisteinil aspartato 
– proteinases específicas) que desempenham 
importantes papeis no início da inflamação. 
Os TLRs não apenas desencadeiam respostas inatas 
como a inflamação, mas também começam o 
processo de “ligação” do sistema imune adaptativo. 
Por exemplo, o estímulo do TLR4 faz com que os 
macrófagos e seus parentes próximos, as células 
dendríticas, produzam citocinas que são potentes 
estimuladores das células imunes. 
Os TLRs são também expressos por células-tronco da 
medula óssea, que são fontes de leucócitos. A ligação 
de lipopolissacarídeos bacterianos ao TLR4 de células-
tronco estimula a medula óssea a aumentar a 
produção de leucócitos. Um aumento nos números de 
leucócitos no sangue (leucocitose) é, portanto, uma 
consistente característica de doenças infecciosas. Os 
TLRs intracelulares detectam a presença de ácidos 
nucleicos virais. Quando ativados, levam à síntese de 
citocinas antivirais, coletivamente denominadas 
interferons (IFNs) do tipo I. Os interferons são 
proteínas que ativam genes, e estes codificam 
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proteínas e vias antivirais e, assim, “interferem” no 
crescimento viral. 
DAMPs 
Chamadas também de alarminas. 
Outras moléculas podem ser produzidas por células 
sentinelas estimuladas. Alguns desses DAMPs 
apresentam potentes propriedades antimicrobianas. 
Outras podem recrutar e ativar células do sistema 
imune inato e promover respostas imunes 
adaptativas. 
Assim, quando células morrem, as mitocôndrias 
danificadas podem ser reconhecidas como as 
bactérias que um dia foram. Seu DNA e suas proteínas 
ativam PRRs como o TLR9 e os receptores de formil 
peptídeo dos neutrófilos. 
Importante DAMP intracelular: HMGB1 e extracelular 
heparan sulfato. 
Células Sentinelas 
São células cuja função primária é reconhecer e 
responder a micróbios invasores. 
Estão abaixo de superfície corpórea, tem vários PRRs, 
podendo atuar como DAMPs e PAMPs. 
As células epiteliais, as células endoteliais e os 
fibroblastos, podem atuar como sentinelas quando 
necessário. 
3 tipos de céls sentinela: 
 Macrófagos estão disseminados por todo o 
corpo podem capturar, matar e destruir 
invasores microbianos. Os macrófagos 
desempenham múltiplas outras funções e, 
assim, compõem diferentes subpopulações. 
 Células Dentríticas recebem este nome por 
apresentarem longos processos 
citoplasmáticos delgados denominados 
dendritos. As células dendríticas são uma 
população heterogênea, e muitas são 
bastante similares a macrófagos ou deles 
derivadas. 
 Mastócitos, há muito se conhece seu 
importante papel nas alergias, mas hoje 
sabemos que os mastócitos também 
desencadeiam a inflamação em situações 
convencionais. 
NEUTRÓFILOS E FAGOCITOSE 
As primeiras células atraídas aos sítios de inflamação 
são os neutrófilos. 
As citocinas ativam as células do endotélio vascular; 
assim, os neutrófilos presentes na corrente sanguínea 
param, aderem a essas células e, então, migram até 
os sítios de invasão microbiana e dano tecidual. 
Os neutrófilos se ligam aos microrganismos invasores, 
os fagocitam e matam. 
De modo geral, os microrganismos devem ser 
opsonizados antes de poderem ser eficientemente 
ingeridos e mortos. As opsoninas mais eficazes são os 
anticorpos e alguns componentes do sistema 
complemento. 
Os microrganismos ingeridos são mortos por potentes 
oxidantes por meio de um processo chamado burst 
oxidativo, por proteínas antibacterianas denominadas 
defensinas e por enzimas líticas. 
Os neutrófilos são células de vida curta, que não 
suportam fagocitoses prolongadas ou múltiplas. 
Célula sentinela reconhece invasor e enviam sinais que 
atraem leucócitos. 
O objetivo principal da inflamação é assegurar que as 
células fagocíticas interceptem e destruam os 
micróbios invasores da forma mais rápida e eficiente 
possível. 
Os neutrófilos respondem aos micróbios invasores 
muito rapidamente, fagocitando-os, mas não são 
capazes de manter o esforço fagocítico por muito 
tempo. Os macrófagos, por outro lado, movimentam-
se de forma mais lenta, mas são fagócitos altamente 
eficazes e são capazes de fagocitar repetidas vezes. 
Neutrófilos 
Esses leucócitos são formados por células-tronco da 
medula óssea em uma taxa de cerca de 8 milhões por 
minuto em humanos normais; migram para a corrente 
sanguínea e, em aproximadamente 12 horas, para os 
tecidos. 
Neutrófilos normais migram para os tecidos, onde por 
fim passam a ser apoptóticos e são, então, 
fagocitados por macrófagos. 
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A taxa de produção de neutrófilos é compatível com 
sua taxade remoção por apoptose. 
Durante infecções microbianas, os PAMPs se ligam a 
estes TLRs e estimulam as células-tronco a produzirem 
mais neutrófilos. 
Fagocitose 
Embora seja um processo contínuo, a fagocitose 
pode ser dividida em pequenos estágios: 
ativação, quimiotaxia, adesão, ingestão e 
destruição. 
Ativação: Os neutrófilos atacam e destroem 
organismos invasores após se tornarem 
“ativados”. Assim, quando os neutrófilos se ligam 
às células endoteliais e recebem o duplo sinal, 
composto pela ligação com a integrina e o 
estímulo por TNF-α, CXCL8 ou C5a, secretam 
elastase, defensinas e oxidantes. A elastase 
promove sua adesão. Os oxidantes ativam as 
proteases encontradas nos tecidos, que, por sua 
vez, clivam mais TNF-α dos macrófagos. O TNF-α, 
então, atrai mais neutrófilos. 
Quimiotaxia: Os neutrófilos não se movimentam 
de forma aleatória; ao invés disso, dirigem-se 
diretamente aos organismos invasores e aos 
tecidos danificados ao serem atraídos por 
moléculas quimiotáticas. Estes quimiotáticos são 
difundidos a partir dos sítios de invasão 
microbiana e formam um gradiente de 
concentração. Os neutrófilos se arrastam em 
direção à área de maiores concentrações — a 
fonte do material. As células em movimento 
geram projeções (lamelipódios) em sua porção 
frontal. Os receptores das moléculas 
quimiotáticas distribuem-se por toda a superfície 
do neutrófilo, mas a formação dos lamelipódios é 
estimulada pela maior concentração de atraentes 
na porção frontal da célula. 
Adesão e Opsonização: Quando um neutrófilo 
encontra uma bactéria, deve “capturá-la”. Isso não 
ocorre espontaneamente, uma vez que tanto as 
células quanto as bactérias em suspensão nos fluidos 
corpóreos costumam apresentar uma carga negativa 
e, assim, repelem-se mutuamente. A carga 
eletrostática da bactéria deve ser neutralizada por 
meio de seu recobrimento por moléculas de carga 
positiva. As moléculas que recobrem as bactérias 
dessa forma e promovem a fagocitose são chamadas 
opsoninas. 
Os anticorpos, as principais proteínas do sistema 
imune adaptativo, são, de longe, as opsoninas mais 
eficazes. Essas moléculas revestem bactérias, ligam-se 
a receptores nas células fagocíticas e desencadeiam a 
ingestão dos patógenos. 
A superfície das células fagocíticas é também 
recoberta por muitos PRRs que podem interagir com 
seus ligantes na superfície de agentes infecciosos. 
Assim, os neutrófilos apresentam receptores de 
manose ou integrinas que podem se ligar diretamente 
a bactérias. 
Outro importante mecanismo que promove o contato 
entre as bactérias e os neutrófilos é a captura. 
Normalmente, as bactérias são livres para fluir para 
longe quando encontram um neutrófilo suspenso no 
plasma. Se, porém, uma bactéria estiver alojada nos 
tecidos, ou presa entre um neutrófilo e outra 
superfície celular, e assim não puder fugir, pode ser 
rapidamente ingerida. Esse processo é chamado de 
fagocitose superficial. 
Neutrófilos podem sofrer uma forma de morte celular 
denominada NETose como alternativa à apoptose ou 
necrose, que é quando aprisionam e captura bactéria 
de forma extracelular. 
Ingestão: Conforme os neutrófilos avançam em 
direção à fonte quimiotática, um lamelipódio avança 
primeiro, seguido pela porção principal da célula. O 
citosol dos lamelipódios contém uma rede 
filamentosa de actina e miosina, cujo estado 
determina a fluidez do citoplasma. Quando um 
neutrófilo encontra uma bactéria, o lamelipódio flui 
por cima e ao redor do organismo e há a ligação entre 
as opsoninas, presentes no microrganismo, e os 
receptores da superfície do neutrófilo. Quando 
micróbios revestidos por anticorpos se ligam ao CD32 
nos neutrófilos, desencadeiam a polimerização da 
actina. Assim, o lamelipódio rico em actina se estende 
a partir da célula para engolfar a partícula (fagocitose 
do tipo I). 
Na fagocitose mediada pelo sistema complemento, as 
partículas entram nos neutrófilos sem formação de 
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lamelipódios, sugerindo que o processo de ingestão é 
fundamentalmente diferente daquele mediado por 
anticorpos (fagocitose do tipo II). A ligação destes 
receptores faz com que uma estrutura parecida com 
uma taça cubra o organismo. A bactéria é, por fim, 
atraída para a célula e engolfada, entrando em um 
vacúolo denominado fagossomo. A facilidade da 
ingestão depende das propriedades da superfície 
bacteriana. 
Destruição: Os neutrófilos destroem as bactérias 
ingeridas por meio de dois processos distintos. Um 
envolve a geração de potentes oxidantes — o burst 
respiratório. O outro envolve a liberação de enzimas 
líticas e peptídeos antimicrobianos dos grânulos 
intracelulares. 
 O Burst Oxidativo: Segundos após sua ligação 
às bactérias, os neutrófilos aumentam seu 
consumo de oxigênio em 100 vezes. Isso é 
resultante da ativação de um complexo 
enzimático presente na superfície celular, 
chamado NADPH oxidase (NOX). Os 
subcomponentes do complexo NOX 
encontram-se separados nas células em 
repouso, mas, quando um neutrófilo é 
estimulado por TNF-α ou é exposto a outros 
estímulos inflamatórios, há formação e 
ativação do complexo. O NOX ativado 
converte NADPH a NADP +, liberando 
elétrons. Uma molécula de oxigênio aceita um 
elétron doado, gerando ânion superóxido. 
 Enzima Lítica: Quando uma bactéria é 
ingerida pelo neutrófilo, os grânulos (ou 
lisossomos) da célula migram através do 
citoplasma, fundem-se aos fagossomos em 
maturação e liberam suas enzimas (o vacúolo 
completo é então chamado fagolisossomo). O 
aumento da força iônica dentro dos 
fagossomos libera elastase e catepsina G de 
suas matrizes proteoglicanas sulfatadas. As 
enzimas que se acumulam nos fagossomos 
podem digerir paredes bacterianas e destruir 
a maioria dos microrganismos.