Interleucinas e interferons

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Citocinas
Maria Améllia Lopes Cabral¹
Interleucinas e interferons
	Interleucinas (IL) são um grupo de proteínas secretadas com diversas estruturas e funções. Essas proteínas estão envolvidas na comunicação entre leucócitos e para que isso seja possível, elas se combinam com receptores. Elas estão intimamente relacionadas com o envio de sinais estimulatórios modulatórios ou mesmo inibitórios para as diferentes células do sistema imunológico. Podem ser produzidas por linfócitos CD4+ T helper, monócitos, macrófagos, células endoteliais, etc.
	Anteriormente, diferentes nomes eram usados se referindo à mesma interleucina. Por exemplo, a IL-1 era chamada de fator ativador de linfócitos, proteína mitogênica ou fator III de substituição de células T. Para organizar e padronizar a nomenclatura, durante o Segundo Workshop Internacional de Linfocinas, em 1979, o termo interleucina foi introduzido. Depois disso, as interleucinas começaram a ser nomeadas pela ordem de descoberta.
Até o momento, existem cerca de 40 interleucinas e algumas delas são divididas em subgrupos (por exemplo, IL-1α, IL-1β). As famílias de IL são separadas baseadas em sua sequência homóloga e cadeias similares de receptor ou propriedades funcionais. As IL podem ter função autócrina, quando agem na própria célula que a produziu, parácrina quando atuam em células próximas à célula produtora ou endócrina quando sua ação é à distância. Geralmente são produzidas por estímulo da presença de antígenos.
IL-1α e IL-1β: 
	Ambas as interleucinas têm formas precursoras. O precursor da IL-1α está presente no epitélio do trato gastrintestinal, pulmão, fígado, rim, células endoteliais e astrócitos e é capaz de se ligar ao receptor de IL-1, o IL-1R1 e iniciar a cascata de sinalização. Por outro lado, o precursor da IL-1ß não é ativo e não se liga ao receptor, requisitando uma clivagem por uma enzima chamada caspase-1 para se tornar ativo. As duas IL têm efeitos similares quando ligadas ao tipo I de receptor para IL-1. Porém, elas também podem se ligar com o tipo II do receptor de IL-1, que não é envolvido com transdução de sinal. As funções de IL-1α e IL-1β incluem indução de proteínas pró-inflamatórias, hematopoiese e diferenciação de células Th17. 
IL-1 Rα: 
	IL-1 Rα, IL-1α e IL-1β são sintetizadas pelo mesmo estímulo e pelas mesmas células, incluindo monócitos, macrófagos e células dendríticas, porém, IL-1 Rα é um antagonista de IL-1α e IL-1β. Além disso, tem os mesmos receptores (tipo I do receptor de IL-1 e tipo II do receptor de IL-1), mas a interação de IL-1 Rα não causa alteração conformacional. 
Anakinra é uma versão recombinante de IL-1 Rα usada em tratamento de artrite reumatoide. O equilíbrio entre os níveis de expressão de citocinas da família IL-1 e ativação e inibição de inflamassomas, seus Rαs e receptores funcionais, são fatores decisivos na geração de funções pró-inflamatórias e/ou homeostáticas.
IL-2: 
Citocina da família IL-2, ou família de cadeia γ comum, é produzida por células T CD4+ e CD8+, mas também podem ser expressa por células dendríticas e células NK. Seu receptor, IL-2R, é dividido em 3 subunidades, todas necessárias para a ligação de IL-2, sendo elas: a cadeia específica do ligante IL-2Rα (CD25), a cadeia β da IL-2Rβ (CD122, que também é parte do complexo IL-15R) e γc. 
Suas funções incluem proliferação de células T e B efetoras, desenvolvimento de células Treg, diferenciação e proliferação de células NK, proliferação e produção de citocinas em ILCs, serve como fator de crescimento para células B e estimula a síntese de anticorpos. 
IL-3: 
IL-3 é expressa por células T, macrófagos, células estromais, células NK, mastócitos e eosinófilos. Funciona como fator de crescimento hematopoiético, ativa basófilos e eosinófilos, diferencia células de Langerhans e CDs, atua na proliferação e diferenciação de células B, melhora a captação de antígenos e fagocitose por macrófagos. 
IL-4:
	Parte da família de IL-2, a IL-4 é produzida por células TH2, ILCs tipo 2, basófilos, mastócitos e eosinófilos. Possui dois receptores, sendo eles, IL4-R tipo I, que se liga apenas a IL-4 e é composto por CD124 (IL-4Rα) e CD 132; e tipo II, que se liga a IL-4 e IL-13, e consiste em IL-4Rα e IL-13Rα1. Esses receptores estão espalhados por todo o corpo humano. 
Suas funções estão associadas à indução de diferenciação de Th2, mudança de classe de IgE, up-regulation da expressão de MHC de classe II nas células B, up-regulation de CD23 e IL-4R, além de servir como fator de sobrevivência para células T e B e papel na adesão e inflamação nos tecidos.
IL-5: 
	A IL-5 é uma interleucina do grupo de citocinas do tipo 2 de resposta imune. Essas citocinas, de forma geral, são produzidas durante a indução e função das respostas de Th2 e ILC2 com a contribuição de células epiteliais, células dendríticas, ILCs, células T, eosinófilos, mastócitos e basófilos. A IL-5 foi primordialmente descrita como fator de crescimento de células B e eosinófilos e é produzida por células Th2 CD4+, eosinófilos ativos, mastócitos, células Tc2 CD8+, células T γδ, células NK, NKT, etc. Seu receptor compartilha a cadeia β (CD131) com IL-3. Tem papel na diferenciação e função de células mieloides, incremento de eosinófilos, atividade quimiotática e capacidade de adesão, além de envolvimento na remodelação e cicatrização de feridas.
IL-6:
Interleucina produzida por células endoteliais, fibroblastos, monócitos e macrófagos em resposta a diferentes estímulos (IL-1, IL-17 e TNF-a) durante a inflamação sistêmica. Foi primeiramente descrita como interferon-2 por causa de suas funções, sendo o nome IL-6 adquirido na década de 80.
A IL-6 atua na indução de proteínas de fase aguda nos hepatócitos, sequestro e ativação de leucócitos, diferenciação, ativação e sobrevivência de células T, diferenciação de células B e produção de IgG, IgM e IgA. Além disso, tem papel na hematopoiese, osteoclastogênese e reabsorção óssea, recrutamento de células vasculares mesenquimais, neoangiogênese in vivo, proliferação de fibroblastos sinoviais e degradação de cartilagem, sobrevivência dos hormônios colinérgicos e indução da síntese do hormônio adrenocorticotrópico.
IL-7: 
IL-7 é uma citocina homeostática da família IL-2 e pode ser encontrada essencialmente em células T, progenitores de células B e macrófagos da medula óssea. Como os outros membros da família, seu receptor (IL-7R) consiste na fração comum da cadeia γ, junto com outra unidade, a IL-7Rα (CD127). Tem papel na maturação de megacariócitos, sobrevivência de células T, proliferação de timócitos, desenvolvimento e manutenção das ILCs e síntese e indução de mediadores inflamatórios nos monócitos.
IL-8:
	A IL-8 foi primordialmente identificada e denominada fator quimiotático específico para neutrófilos, ela é produzida por uma variedade de células, incluindo monócitos, macrófagos, neutrófilos, linfócitos, células epiteliais e endoteliais após estimulação com IL-1a, IL-1b, IL-17, TNF-a ou TLRs. Os receptores para IL-8 são CXCR1 (IL-8RA) e CXCR2 (IL-8RB). Essa interleucina é quimioatratante para neutrófilos, células NK, basófilos, células T e eosinófilos, e além disso, atuam na angiogênese e têm papel hematopoiético. Foram encontradas concentrações aumentadas de IL-8 nos locais de inflamação em pacientes com doenças como psoríase, artrite reumatóide, infecção pelo vírus sincicial respiratório e doenças pulmonares obstrutivas crônicas.
IL-9:
	Mais uma IL parte da família de IL-2, a IL-9 é produzida principalmente pelas células Th2, mas também é expressa em menores quantidades pelos eosinófilos e por mastócitos de pacientes asmáticos. Seu receptor, IL-9R, é composto pelo CD132 e unidades de IL-9Rα. A citocina atua como fator de crescimento de mastócitos e células T, tem papel na infecção por helmintos, na inibição de citocinas de Th1, na proliferação de células T CD8+ e mastócitos, na produção de IgE, quimiocinas e muco nas células epiteliais brônquicas.
IL-10:
	Interleucina pertencente à família IL-10, tem caráter anti-inflamatório e é produzidaprincipalmente por monócitos, células T (principalmente células Treg do tipo 1), células B, células NK, macrófagos e células dendríticas. Os mastócitos também podem produzir IL-10, e com isso limitar a taxa de infiltração de leucócitos, a inflamação e distúrbios da pele, como dermatite de contato. 
O receptor para IL-10 é composto por 2 cadeias: IL-10R1 e IL-10R2. A IL-10 tem efeito imunossupressor por regular negativamente as moléculas de MHC de classe II, alterando significativamente as funções das APCs ou ações diretas nos subconjuntos das células T, suprime IgE e induz a produção de IgG pelas células B humanas.
IL-11:
	IL-11 é expressa por células estromais, incluindo fibroblastos, células epiteliais, endoteliais, osteoblastos, etc. Liga-se a um receptor heterodimérico constituído por IL-11Rα e gp130. Atua como fator de crescimento para mielóide, eritróide, progenitores de megacarócitos e células de plasmocitoma. Além disso, tem papel na proteção de células epiteliais e tecido conectivo, indução de proteínas de fase aguda, inibição de monócitos e atividade de macrófagos. Promove desenvolvimento neuronal, remodelação óssea pela estimulação de osteoclastos e inibição de osteoblastos.
IL-12:
	Membro da família IL-12, essa interleucina teve sua forma bioativa primariamente descrita como fator estimulador de NK. É produzida por monócitos ativos, macrófagos, neutrófilos, micróglias e células dendríticas. A IL-12 induz a produção de IFN-γ pelas células Th1 e NK, atuando no desenvolvimento, manutenção e ativação dessas células, além de atuar também na maturação de CDs e indução de citotoxicidade. A produção reduzida de IL-12 prejudica as respostas Th1 e aumenta a suscetibilidade à infecção por patógenos intracelulares
IL-13: 
A IL-13 é expressa por células Th2 ativadas, mastócitos, basófilos, eosinófilos e células NKT. Seus receptores são IL-13R1 e IL-13Rα2, e a sinalização ocorre através do complexo IL-4R tipo II, que consiste em IL-4Rα e IL-13Rα1. As cadeias de IL-13R são reguladas durante a infecção viral e inflamação. Suas ações são a up-regulation de CD23, MHC de classe II em células B e indução de CD11b, CD11c, CD18 e CD29, CD23 e MHC de classe II em monócitos, ativação de eosinófilos e mastócitos, recrutamento e sobrevivência de eosinófilos além de atuar também na defesa contra infecções parasitárias.
IL-14:
	Foi primeiramente descrita como um fator de crescimento de célula B de alto peso molecular. É uma interleucina produzida por células B e T. Tem receptores nos centros germinativos das células B para promover sua proliferação. 
IL-15: 
	Essa é uma IL da família de cadeia γ comum que é estruturalmente homóloga à IL-2. Seu receptor, o IL-15R, consiste na cadeia IL-15Rα, IL-2Rβ e na cadeia e γc. A IL-15 é produzida por células imunes e não imunes, as imunes são monócitos e células T CD4+ ativadas e as não imunes são os queratinócitos e células musculares esqueléticas. Essa citocina é responsável pela ativação de células T, proliferação e ativação de células NK, homeostase da memória de CD8+ e células NK, aumento da diferenciação de Th2, prevenção de apoptose em neutrófilos e eosinófilos e diferenciação de células γ/δ. 
IL-16: 
	Foi descoberta como quimioatraente para células T. Sua proteína precursora é clivada pela enzima caspase-3. O mRNA de IL16 e pro-IL-16 são expressas em células T, eosinófilos, e monócitos, enquanto nas células não imunes, precisa ser ativada para estar presente nas células epiteliais e nos fibroblastos. IL-16 medeia sua atividade biológica através do CD4+. Essa interleucina tem função na modulação da resposta de célula T e age como quimioatratante para células CD4+, CD8+, monócitos, mastócitos e eosinófilos.
IL-17A:
	A família IL-17 é uma família estruturalmente diferente, a IL-17A é a base membro dela. Ela se liga como um homodímero ou um heterodímero com IL-17F ao seu receptor, IL-17RA. Essa interleucina é expressa principalmente por células CD4+ e Th17 ativadas, mas sua presença também foi notada em células T CD8+, células T γδ, neutrófilos e células NK. Suas funções são basicamente a indução de citocinas, quimiocinas e metaloproteases pró-inflamatórias e recrutamento e ativação de neutrófilos.
IL-17B, C, D:
Interleucina da família IL-17, IL-17B e seu receptor, IL-17RB, não são expressos nas células imunes, mas sim no em órgãos como testículo, intestino delgado, pâncreas, estômago, próstata, ovário, além da medula espinhal, mucosa do cólon e cartilagem. A IL-17C induz a produção de citocinas pró-inflamatórias e metaloproteases por certas células. A IL-17D é altamente expressa no músculo esquelético, cérebro, tecido adiposo, tecido cardíaco, pulmonar e pâncreas. As funções dessas citocinas são as de indução de peptídeos antimicrobianos, citocinas pró-inflamatórias e metaloproteases, além disso, IL-17B atua na condrogênese e osteogênese, IL-17C influencia na função da barreira intestinal e IL-17D na supressão da proliferação de células progenitoras de mieloides.
IL-17F:
	De toda a família IL-17, IL-17A e IL-17F têm o mais alto grau de homologia, eles são 50% idênticos no nível de proteína. IL-17A e IL-17F formam heterodímeros, como esperado por suas semelhanças estruturais. A IL-17F atua em muitos tipos de células e induz citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas semelhantes. Suas funções são a indução de citocinas, quimiocinas e metaloproteases pró-inflamatórias e recrutamento e ativação de neutrófilos, assim como as da IL-17A.
IL-18:
	IL-18 é produzida de forma inativa, e assim como IL-1β, precisa da clivagem pela enzima caspase-1 para torna-se ativa. Por outro lado, semelhante a IL-1α, o seu precursor está presente na maioria das células e é liberada por aquelas que estão morrendo. Suas funções incluem a indução de IFN-γ na presença de IL-12, aumento da toxicidade da célula NK, promovendo respostas celulares de Th1 ou Th2 dependendo da citocina.
IL-19:
	A IL-19 é uma interleucina da família IL-10 que é expressa por monócitos estimulados por LPS e baixos níveis dela também são encontrados em células B. O receptor em que ela se liga é heterodimérico e compreende IL-20R1 e IL-20R2, que também se liga a IL-20 e IL-24. Suas funções são a indução de citocinas de Th2 (como IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13), aumento da produção de IL-6, TNF-α, e IL-10 nos monócitos. Níveis elevados de IL-19 foram observados em asmáticos, enquanto níveis circulatórios mais baixos e aumento da expressão epidérmica de IL-19 foi notada em pacientes com psoríase. 
IL-20:
	A IL-20, componente da família IL-10, pode sinalizar através do receptor com os complexos IL-20R1 e IL-20R2 ou IL-22R1 e IL-20R2. Essa interleucina é produzida majoritariamente por monócitos estimulados por LPS e células dendríticas, mas também por células epiteliais, endoteliais e queratinócitos. A IL-20 tem importantes funções na biologia da pele. 
IL-21:
	A última interleucina da família IL-2, a IL-21 é produzida por células T, células NKT e células Th17. O receptor é presente em várias partes do corpo humano e consiste em CD132 e IL-21R. Essa citocina tem ação na proliferação, diferenciação e sobrevivência de células B, atua como fator de crescimento de células T, e tem papel na proliferação de células NKT quando combinada com IL-2 ou IL-15.
IL-22: 
	A IL-22, interleucina da família IL-10, é expressa por células Th22 ativadas, ILC3s, mastócitos e NK-22. A cadeia IL-10R2, que é compartilhada com outros receptores de citocinas, é expressa ubiquamente, ao contrário da cadeia IL-22R1, que não é detectada nas células imunológicas, mas sim nos rins, intestino delgado, fígado, cólon, pulmão e principalmente pâncreas e pele. A IL-22 é aumentada durante infecção bacteriana, psoríase e dermatite atópica e suas funções são essencialmente a defesa contra patógenos, melhor cicatrização de feridas e reorganização do tecido.
IL-23:
	Parte da família IL-12, essa interleucina é produzida principalmente por macrófagos e células dendríticas ativadas de tecidos periféricos, incluindo pele, mucosa intestinal e pulmão. Células T ativadase T de memória expressam níveis elevados do receptor de IL-23: IL-23R, assim como células NK e NKT, eosinófilos, monócitos, macrófagos, células dendríticas e células epiteliais. A IL-23 atua na estimulação da produção de IL-17 pró-inflamatória, aumento da proliferação das células T e promoção da memória de células T, ativação de células NK e regulação da produção de anticorpos.
IL-24: 
	A IL-24 é membro da família IL-10 de interleucinas, e é expressa por melanócitos normais, células T e monócitos, e se liga à complexos IL-22R1 e IL-20R2 ou IL-20R1 e IL-20R2. Sua principal função é a supressão tumoral.
IL-25: 
	Por causa de sua semelhança com os membros da família IL-17, a interleucina IL-25 também é chamada de IL-17E. É produzida por células Th2 polarizadas, mastócitos, eosinófilos e basófilos. Seu papel está envolvido na indução de respostas de Th2, inibição de células Th1 e Th17 e indução também da produção de IgE, IgG1, IL-4, IL-5, IL-13 e IL-9.
IL-26:
	A IL-26 é uma interleucina da família IL-10, cuja expressão parece estar restrita à células T de memória, células NK e células Th17. O receptor da IL-26 consiste na cadeia IL-10R2, que faz parte de outros receptores nessa família de citocinas, e na cadeia IL-20R1, que, ao contrário de IL-10R2, não foi detectada em células do sistema imune, mas em muitas células epiteliais, testículo, coração, placenta, glândula salivar e próstata. A função de IL-26 função é principalmente a ativação e regulação de células epiteliais, e, um estudo funcional recente sugeriu que as células Th17 promovem morte microbiana e detecção imune inata do DNA através de IL-26
IL-27: 
A IL-27 faz parte da família IL-12 e é expressa predominantemente por células dendríticas, macrófagos e células endoteliais. Suas funções são essencialmente a indução de T-bet promovendo diferenciação de Th1 e inibição de respostas de Th17 através de uma proteína chamada transdutor de sinal e ativador da transcrição 1 ou STAT1.
IL-28A/B/IL-29:
	Também chamadas de IFN-λ2, IFN-λ3 e IFN-λ1, respectivamente, embora se assemelhem à pertencentes da família IL-10, são comumente agrupados na classificação de IFN tipo III. IL-28A, IL-28B e IL-29 sinalizam através do mesmo complexo receptor, que é composto por um único IL-28R1 e uma cadeia de IL-10R2. 
A expressão de IL-28 e IL-29 é induzida pela exposição das células ao ácido polinossinico-policitidílico ou infecção viral, indicando suas atividades antivirais. Por exemplo, IL-28 e IL-29 inibem a replicação dos vírus das hepatites B e C e, portanto, eles podem ser usados para tratar pacientes infectados. Além disso, essas citocinas atuam na down-regulation de resposta de Th2 e up-regulation de resposta Th1, indução de CDs tolerogênicas e consequente promoção e expressão de células T-reg.
IL-30: 
	IL-30 é a designação alternativa para a subunidade p28 da IL-27. Sua função é a prevenção e tratamento de lesão hepática induzida por citocinas.
IL-31:
A IL-31 é uma interleucina expressa por células T CD4+ ativadas (principalmente por Th2) e em níveis mais baixos pelas células T CD8+. IL-31 sinaliza através de um complexo receptor heterodimérico que é expresso principalmente em queratinócitos, mas também por células epiteliais, gânglios da raiz dorsal, eosinófilos, basófilos e monócitos. A IL-31 é induzida por IL-4 para realizar suas funções. Essa interleucina tem atribuições na indução da produção de IL-6, IL,8, CXCL1, CXCL8, CCL2 e CCL8 em eosinófilos, além de up-regulation de quimiocinas na expressão de mRNA em queratinócitos, indução do fator de crescimento, expressão de quimiocinas em células epiteliais, inibição da proliferação e apoptose em células epiteliais.
IL-32: 
As principais fontes de IL-32 são células T ativadas e células NK. Células epiteliais expressam IL-32 na estimulação com clivagens de proteinase-3 de TNF-a, IFN-γ, IL-1β e IL-18. A IL-32 é altamente expressa em amostras de tecido sinovial de pacientes com artrite reumatóide e os níveis de expressão estão associados à gravidade da doença. Sendo assim, ela atua na indução de TNF-α, IL-8 e IL-6 e apoptose de células epiteliais.
IL-33: 
A IL-33, interleucina membro da família IL-1, é expressa por queratinócitos epiteliais, células endoteliais e monócitos. Essa citocina também tem um precursor, mas, ao contrário da IL-1β, a caspase-1 a transforma em citocina inativa. O precursor está ativo e outras proteases podem clivá-la em formas ainda mais potentes. É uma potente indutora da resposta de células T do tipo 2, por meio do receptor ST2, que está presente de forma solúvel nos fibroblastos, macrófagos e monócitos na presença de LPS, TNF-α, IL-1 ou clones de células Th2. Os níveis de ST2 solúvel aumentam em pacientes com condições inflamatórias, como lúpus eritematoso, artrite reumatoide, asma, esclerose sistêmica progressiva, trauma severo, sepse, etc. 
Essa citocina atua como: Repressora de atividade transcricional, fator de maturação para CDs derivadas da medula óssea, acompanhada pela liberação de citocinas pró-inflamatórias, incentiva indução de Th2 em inflamações na mucosa dos tecidos, e tem papel no aumento da expressão de integrinas em basófilos e eosinófilos, indução de ILCs.
IL-34: 
A IL-34 é expressa em vários tecidos, incluindo coração, cérebro, fígado, rim, baço, timo, testículos, ovário, intestino delgado, próstata, cólon e é mais abundante no baço. O receptor para a IL-34 é um receptor de fator 1 estimulador de colônias e é necessário para o desenvolvimento de células de Langerhans e microglia. Sua função então é atuar como regulador da diferenciação, proliferação e sobrevivência da linhagem mieloide, e tem papel na proliferação microglial.
IL-35: 
	A última interleucina da família IL-12 é heterodimérica de característica anti-inflamatória. Suas funções são a redução da proliferação de células T efetoras, aumento de produção de IL-10 e proliferação de células Treg. 
IL-36:
	IL membro da família da IL-1, inibida por IL-36 Rα e usa a proteína quinase ativada por mitogênio e fator nuclear kB, exercendo efeito pró-inflamatório in vivo e in vitro. A IL-38 também é capaz de ligar no seu receptor (IL-36R e IL-1RAcP co-receptor) e quando feito, seu papel não é muito diferente da IL-36. A função da IL-36 é essencialmente a promoção do início da resposta inflamatória para lesões ou infecções nos tecidos. 
IL-37: 
Ao contrário da maioria das interleucinas, esse membro da família IL-1 tem poder anti-inflamatório e está presente na pele, amígdalas, esôfago, placenta, mama, próstata e cólon. Sendo assim, sua função é a inibição da atividade de IL-18 e da imunidade inata.
IL-38: 
	O último membro da família IL-1, é bem semelhante com IL-36 Rα e IL-1 Rα, assumindo assim características antagonistas da resposta inflamatória. A expressão da IL-38 foi relatada na pele, amígdalas, timo, baço, fígado fetal e glândulas salivares. Sua função, então, se resume na inibição da produção da resposta de citocinas de Th17 e antagonismo de IL-36, por se ligar ao receptor dessa interleucina e comportar-se de forma muito semelhante à IL-36 Ra.
Interferons
	A família de interferons representa uma grande classe de citocinas, incluindo 3 principais classes: IFN do tipo I, IFN do tipo II e IFN do tipo III. A primeira classe inclui 2 principais tipos, sendo eles IFN-α (que é dividida em 13 subtipos como IFN-α1, -α2, -α4, -α5, -α6, -α7, -α8, -α10, -α13, -α14, -α16, -α17 e -α21) e IFN-β que são produzidos por monócitos, macrófagos, fibroblastos e células infectadas por vírus. O tipo I de IFNs têm um potente efeito antiviral por inibir a replicação os vírus, aumentando o potencial de lise das células NK e a expressão de moléculas de MHC de classe I nas células infectadas com vírus e estimulando o desenvolvimento de células Th1. Durante um processo infeccioso, esse tipo de interferon se torna abundante e é facilmente detectável no sangue. 
	Enquanto isso, os IFNs de tipo II tem apenas um representante, o IFN-γ. Essa citocina tem papel na ativação de macrófagos na resposta imune inata e adaptativa. O tipoIII de IFNs, também chamados de IL-28/29, têm efeitos similares aos IFN de tipo I, sendo assim, atuando na defesa do hospedeiro contra infecções virais. O termo interferon refere-se à habilidade dessas citocinas de interferir na replicação viral.
IFN-a, IFN-β: 
	Todas as células nucleadas podem produzir essas duas citocinas diante de uma infecção viral, mas as células dendríticas plasmocitóides são a maior fonte. A síntese de IFN do tipo I é induzida por infecções virais e bacterianas ou exposição a ácidos nucleicos microbianos quando os receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) detectam esses microrganismos. 
Os receptores podem ser encontrados no citosol ou no endossomo. Uma vez que um vírus infecta uma célula, a célula ativa sinais que levam à fosforilação, dimerização e passagem ao núcleo do fator de resposta do interferon 3 (IRF3). Juntamente com o IRF3, outros fatores de transcrição, como fator nuclear kappa B (NF-κB) e proteína ativadora 1 (AP-1), ativam o transcrição do gene IFN-β. A produção precoce de IFN-β é muito importante porque induz outras células (infectadas ou não infectadas) a produzir IFN-a, amplificar e manter a resposta do interferon tipo I.
Após esse processo, o IFN-β secretado se liga ao receptor de interferon (IFNAR), que consiste em duas subunidades: IFNAR1 e IFNAR2 localizado na superfície da célula infectada, produzindo uma sinalização autócrina para mobilizar outros fatores de resposta de interferon, além de alterar os padrões de expressão gênica para fornecer suas respostas. 
Porém, além da resposta autócrina, essas citocinas também se ligam ao receptor de interferon expresso pelas células infectadas por vírus, agindo de maneira parácrina a fim ajudar na resistência à infecção viral. IFN-a e IFN-b podem influenciar diretamente células imunes através do IFNAR e indiretamente, induzindo quimiocinas para o recrutamento de células para o local da infecção.
As reações que ocorrem nas células para alteração dos genes humanos por meio dos IFNs são mediadas pela ligação com receptores de interferon tipo I, que consiste nas proteínas transmembranares já citadas anteriormente, IFNAR1 e IFNAR, e duas proteínas citoplasmáticas tirosina quinases associadas, Janus quinase 1 (Jak1) e tirosina quinase 2 (TyK2). Além de IRF3, outro fator de transcrição induzido pela resposta do interferon é o fator de resposta do interferon 7 (IRF7), responsável por iniciar a transcrição de IFN-α sem a necessidade de NF-κB e AP-1. Tanto o antiviral e os efeitos inflamatórios do IFN-α / IFN-β são mediados especificamente por STAT1 e STAT2, proteínas chave da sinalização dos interferons. 
Suas funções são essencialmente a defesa contra infecção viral por orquestrar respostas imunes adaptativas, estimulação da capacidade de CDs de apresentar antígenos, estimulação da citotoxicidade anticorpo-dependente de macrófagos, ativação de células T, promoção do desenvolvimento e proliferação do subconjunto B1, além de estimular apoptose de células tumorais e infectadas com vírus.
IFN-γ:
	Os IFNs do tipo II e III não compartilham homogeneidade com o IFN do tipo I em termos de indução, e as vias de sinalização são, portanto, através de seus próprios receptores. O receptor de IFN-γ (IFNGR) é composto por duas estruturas polipeptídeos homólogos pertencentes à família de receptores de citocinas tipo II, denominados IFN-γR1 e IFN-γR2. 
O IFN-γ (originalmente designado como fator de ativação de macrófagos) se liga
e induz a dimerização das duas cadeias receptoras. Esse processo leva à ativação de quinases JAK1 e JAK2 e, posteriormente, à fosforilação e dimerização do STAT1, o que estimula a transcrição de vários genes. 
Suas funções envolvem propriedades antivirais, promoção de atividade citotóxica e diferenciação de Th1, up-regulation de MHC de classe I e II, inibição de crescimento celular, efeitos pro-apoptóticos, indução de apoptose epitelial na pele e mucosa e controle da morte celular induzida por ativação. Além disso, o IFN-γ desempenha um papel na ativação de macrófagos, desencadeando funções efetoras microbicidas nessas células. Macrófagos ativados por IFN-γ promovem pinocitose e fagocitose mais intensivas, além de uma melhora na capacidade de eliminar micróbios.
Fator de transformação do crescimento
TGF-b:
	TGF-b é produzido por uma variedade de células, sendo elas não-imunológicas, como células epiteliais, fibroblastos e células imunológicas, como macrófagos, eosinófilos e linfócitos. O TGF-b é uma das principais citocinas para a função supressora de células Treg e diferenciação de Th17 pró-inflamatórios e células Th9. A maioria das células do corpo expressa receptores TGF-b e pode responder à sua sinalização.
	Coordenação do desenvolvimento adequado do sistema cardíaco e formação óssea, indução da transição epitelial e endotelial para mesenquimal, atua no equilíbrio dos efeitos pró-inflamatórios e anti-inflamatórios por diminuir o crescimento celular da maioria dos precursores das células imunes, na regulamentação da diferenciação de vários subconjuntos de células Th e indução de células Treg; tolerância imune.
Fator de necrose tumoral
TNF-a:
	A produção desta citocina é realizada por diferentes células do sistema imunológico, incluindo células T, células NK, macrófagos e monócitos. O estímulo para a expressão de TNF inclui diferentes fatores, como a ligação ao lipopolissacarídeo patogênico (LPS) e outros partes com receptores toll-like (TLRs) e também por outras citocinas, destacando o IFN-y. É secretada principalmente como uma proteína de membrana do tipo II não glicosilada, disposta como homotrímero.
Através de clivagem proteolítica por metaloprotease, enzima de conversão de TNF, é convertida na forma circulante encontrada no plasma sanguíneo, e isso permite uma capacidade potente de deslocamento no corpo, portanto, sua função endócrina.
	Suas funções são notadamente de defesa do hospedeiro, pois, atrai e ativa células imunes para locais de infecções a fim de destruir patógenos, como bactérias e vírus, além disso, tem duplo papel como mediador pró-inflamatório por iniciar uma potente resposta inflamatória e, além disso, é um imunossupressor por limitar a extensão e duração do processo inflamatório e por inibir o desenvolvimento de doenças autoimunes e tumorigênes, além de atuar na apoptose epitelial.