LEUCEMIA LINFÓIDE

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~ Samant� Buen� ~
LEUCEMIA LINFÓIDE
SI���M� �E��T��O�ÉTI��
Os componentes do sistema hematopoiético
têm sido divididos em:
• Tecidos mielóides: Medula Óssea e as
respectivas células derivadas (p. ex., hemácias,
plaquetas, granulócitos e monócitos),
• Tecidos linfóides: Timo, Linfonodos e Baço.
Neoplasias linfóides - leucemia linfocítica ou
linfóide VERSUS linfoma.
• LEUCEMIA é usada no caso de neoplasias que
apresentam amplo acometimento da medula
óssea e (em geral, mas não sempre) do sangue
periférico.
• LINFOMA por sua vez, é usado no caso de
proliferações que surgem como massas
teciduais distintas.
* A leucemia é caracterizada pela presença de
blastos (células imaturas) mieloblastos ou
linfoblastos;
LEUCEMIAS
São neoplasias caracterizadas pelo
DESCONTROLE DA PROLIFERAÇÃO das células
de origem hematopoiéticas oriundas do mesmo
clone. (blastos em proliferação);
A leucemia resulta na SUPERPRODUÇÃO DE
CÉLULAS DE UMA CERTA LINHAGEM CELULAR,
que preenche o espaço da medula óssea e causa
subprodução de outras linhas celulares
importantes.
Ocorre amplo acometimento da MO (grande qtd
de blastos)
Grupo de doenças caracterizadas pelo acúmulo
de leucócitos malignos na medula óssea e no
sangue periférico.
São classificadas em:
- AGUDAS ou CRÔNICAS
- MIELÓIDES ou LINFÓIDES.
A transformação maligna ocorre em células
tronco da hematopoese → O dano genético leva
a aumento da velocidade de proliferação celular,
redução da apoptose e bloqueio na
diferenciação celular → Acúmulo de células
hematopoéticas primitivas - células blásticas ou
blastos.
Estas células anormais (blastos) causam
sintomas por:
- Insuficiência medular (anemia,
leucopenia, trombocitopenia) =
PANCITOPENIA
- Infiltração de órgãos (Fígado, baço,
linfonodos, cérebro, pele, testículos)
Conceitos fundamentais:
• As NEOPLASIAS LINFÓIDES incluem um grupo
diversificado de tumores originados de células
B, células T e células NK.
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As NEOPLASIAS MIELÓIDES originam-se a partir
de progenitores hematopoéticos. Três
categorias de neoplasias mieloides são
reconhecidas:
- LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS, em que as
células progenitoras imaturas se acumulam na
medula óssea;
- SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS, que são
associadas à hematopoiese ineficaz e resultam
em citopenias no sangue periférico;
- DISTÚRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS
CRÔNICOS, em que a produção aumentada de
um ou mais elementos mieloides em etapa
terminal de diferenciação (p. ex., granulócitos)
geralmente resulta em contagens elevadas no
sangue periférico.
Diagnóstico:
• Hemograma
• Mielograma - citometria de fluxo
• Biópsia de MO:
- Métodos citoquímicos
- Métodos imunohistoquímicos
- Estudos citogenéticos
Lembrando que tudo isso se associa aos
achados clínicos!
Mielograma:
• É um procedimento rápido. Mostra a
morfologia da célula sanguínea (grânulos) -
estudo citoquímico para leucemia;
• Obtenção de material para citometria de fluxo e
imunofenotipagem de leucemias e processos
linfoproliferativos.
Biópsia de MO:
• Avaliação da arquitetura
• Casos em que não se obtém material citológico
(“Punção seca” devido a necrose ou fibrose
medular)
• Avaliação de pequenos focos de infiltração
(ex.: linfomas)
Visualização dos blastos / infiltrações
Fatores etiológicos:
• Mutação espontânea ou hereditária
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Translocação recíproca de material genético
entre cromossomos
- Promove a divisão celular
- Estimula a proliferação celular e inibe a
apoptose
DIAGNÓSTICO LEUCEMIAS LINFÓIDES:
Nas apresentações leucêmicas, a medula é
hipercelular e densamente preenchida por
linfoblastos, que substituem os elementos
normais da medula.
Tanto na LLA-B quanto na LLA-T, as células
tumorais apresentam escasso citoplasma
basofílico e núcleos pouco maiores do que os
dos pequenos linfócitos.
A cromatina nuclear é delicada e finamente
pontilhada.
(Linfócito normal)
(Linfoblasto LLA)
Ocorre:
Aumento do tamanho da célula;
Imaturidade do núcleo;
Presença de nucléolo e cromatina sem
condensação;
Contorno nuclear irregular;
Basofilia ou vacuolização do citoplasma
Contorno irregular da célula
** Células “amontoadas” que caracterizam uma
célula maligna
Imunofenotipagem por citometria de Fluxo
Multiparamétrica (IMF) :
• Permite identificar qual o tipo de leucemia
• Permite identificar os antígenos de superfície,
intracitoplasmáticos e nucleares pelo uso de
anticorpos monoclonais específicos (AcMo) e
caracterizar as células leucêmicas quanto à sua
origem e o grau de diferenciação;
• Os blastos leucêmicos expressam o antígeno
leucocitário comum CD45 em moderada
intensidade;
• A expressão do CD45 afasta a maioria das
outras neoplasias não hematológicas, como
neuroblastoma, carcinoma ou sarcoma;
• Os antígenos associados à linhagem linfóide B
(CD19, CD20 e CD22), T (CD3, CD7, CD2 e CD5) e
NK (CD56).
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CD45 = auxilia para exame diferencial;
(descarta leucemia)
Para diagnóstico de LEUCEMIA (LLA) utiliza:
CD19, CD20 e CD22
LE����I� L���OB�ÁS�I��
AG��� - L�A:
Acomete muito crianças, e possui um bom
prognóstico - o câncer mais comum da
INFÂNCIA (depois de LLA, o outro câncer mais
comum é o de SNC [neuroblastoma/sarcomas]);
• Caracteriza-se pelo aumento de células
blásticas de origem linfóide.
• Pode ser de origem B ou T
• > 25% de linfoblastos na medula óssea (ou
mais)
• Caracterizada pelo acúmulo de linfoblastos na
medula óssea e parada da diferenciação e
promoção da autorrenovação
Leucemias linfoblásticas agudas/linfomas
linfoblásticos são neoplasias compostas de
células B (pré-B) (85%); ou T (pré-T) (15%)
imaturas, as quais são chamadas de
linfoblastos.
Incidência:
A incidência máxima da LLA-B ocorre
aproximadamente aos 3 anos, talvez porque o
número normal de células pré-B na medula
óssea (a célula de origem) seja muito maior no
início da vida.
A incidência máxima de LLA-T é na
adolescência, quando o timo alcança tamanho
máximo.
As LLA-B e LLA-T também ocorrem com menor
frequência nos adultos de todas as idades.
Patogênese:
Mutações genéticas intra-útero:
• A translocação ETV6-RUNX1 está presente no
sangue de 10% dos RN, mas apenas 1% vão
desenvolver leucemia.
• ETV6 e RUNX1 - dois genes necessários em
precursores hematopoiéticos na fase inicial do
desenvolvimento.
• Outros fatores predisponentes incluem a
exposição a radiação ionizante, pesticidas,
certos solventes ou vírus (EBV e HIV)
• 10 mutações são suficientes para produzir um
LLA
** Teoria de Mel Graves: segundo evento de
mutação pode estar relacionado com a
quantidade de exposição da criança à agentes
infecciosos. (teoria da higiene)
(Causalidade da LLA na infância. Exposições
exógenas (por exemplo, infecção) e endógenas
(por exemplo, inflamação, estresse oxidativo),
variação alélica normal nos genes herdados e o
acaso têm papéis na história natural secreta da
leucemia linfoblástica aguda na infância)
Classificação de FAB:
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Morfologia:
“células roxas” são as células neoplásicas
Imunofenótipo:
Em geral, os linfoblastos expressam o CD19,
marcador de célula B, e o fator de transcrição
PAX5, assim como o CD10.
• Em LLAs-B muito imaturas, o CD10 é negativo.
De modo alternativo, as LLAs de células “pré-B
tardias” mais maduras expresan CD10, CD19,
CD20 e a cadeia pesada da IgM citoplasmática
O desenvolvimento da célula pré-T pode ser
interrompido em várias etapas. Na maioria dos
casos, as células são positivas para CD1, CD2,
CD5 e CD7. Em geral, os tumores mais imaturos
são negativos para CD3, CD4 e CD8 de
superfície, enquanto os tumores de células
pré-T “tardias” são positivos para esses
marcadores.
**A imunofenotipagem é feita pela citometria de
fluxo!**
Quadro clínico:
Início repentino e tempestuoso dentro de dias a
poucas semanas dos primeiros sintomas.
Sintomas relacionados à depressão funcional da
medula:
• Fadiga decorrente de anemia; (↓ Hb)
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• Febre �> refletindo infecções secundárias à
neutropenia; (↓ leucócitos)
• Hemorragia decorrente de trombocitopenia. (↓
plaquetas)• Efeitos de massa causados pela infiltração
neoplásica (que são comuns na LLA), incluindo
dor óssea resultante de expansão da medula e
infiltração do subperiósteo;
• Linfadenopatia generalizada, esplenomegalia e
hepatomegalia;
• Aumento do volume testicular;
• LLA-T, complicações relacionadas à
compressão de grandes vasos e das vias
respiratórias no mediastino.
Manifestações do sistema nervoso central:
• Cefaléia, Vômito e Paralisia dos nervos,
resultantes da disseminação neoplásica
meníngea, são mais comuns na LLA
Quadro clássico:
- ANEMIA (palidez, letargia, dispneia)
- NEUTROPENIA (febre, mal-estar,
infecções da boca, garganta, da pele, das
vias aéreas, da região perianal, etc.
- TROMBOCITOPENIA (equimoses
espontâneas, púrpuras, sangramento
gengival e menorragia
Diferenciar LLA de LMA:
(LLA - cromatina fina, citoplasma escasso,
núcleo grande bem marcado, presença de
vacúolos intracelular.)
(LMA - grânulos azurofílicos e presença de
múltiplos bastões de Auer)
LE����I� L���OCÍTI��
C�ÔNI��:
É a leucemia mais comum dos ADULTOS
• A idade média ao diagnóstico é de 72 anos e há
predomínio entre os indivíduos do sexo
masculino numa proporção de 2:1.
• Também chamada de linfoma linfocítico de
pequenas células (LLP).
• Câncer dos linfócitos B.
• Ao contrário da maioria das outras
malignidades linfóides, as translocações
cromossômicas são raras em LLC/LLP. Os
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achados mais comuns são deleções do 13q 14.3,
11q e 17p e trissomia do 12q. (relação com os
telômeros)
• A célula tumoral é um linfócito B maduro com
fraca expressão de imunoglobulina de superbcie
(IgM ou IgD)
• Estas células exibem diminuição da apoptose e
sobrevida prolongada, o que se reflete em
acúmulo no sangue, MO, fígado, baço e
linfonodos
Morfologia:
Os esfregaços de sangue mostram evidências
de linfocitose absoluta com> 90% dos linfócitos
consistindo em pequenas células com núcleo
redondo, cromatina grossa, nucléolo indistinto
ou ausente e citoplasma não granular escasso
As células não são tão grandes e juntas como
LLA.
Demonstrando linfocitose com presença de
células borradas
LLC - células em borrão. Mostra-se inundado por
pequenos linfócitos com cromatina condensada
e escasso citoplasma. Presença de hemácias
em alvo.
Células em borrão com manchas de Gumprecht
Células acumulam-se no sangue, na medula
óssea, no baço e nos linfonodos com resultado
de sobrevida prolongada com diminuição da
apoptose;
Mostrando envolvimento com leucemia
linfocítica crônica;
Na imagem da esquerda é a imagem da direita
aproximada. As células vistas são os
linfoblastos.
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Imunofenótipo na LLC:
• As células tumorais expressam os marcadores
CD19 e CD20, assim como CD23 e CD5, sendo o
último um marcador encontrado em uma
pequena subpopulação de células B normais.
O baixo nível de expressão de Ig de superfície
(em geral, IgM ou IgM e IgD) também é
característico
Imunofenotipagem CD19, CD20, CD23 e
CD5
Quadro clínico:
• Com frequência, os pacientes se apresentam
assintomáticos ao diagnóstico.
• Aumento simétrico de linfonodos cervicais,
axilares ou inguinais é o sinal clínico mais
frequente;
• Quando os sintomas aparecem, são
inespecíficos e incluem fácil fatigabilidade,
perda de peso e anorexia.
• Linfadenopatia e hepatoesplenomegalia
generalizadas estão presentes em 50% a 60%
dos pacientes sintomáticos.
Estadiamento:
Estadiamento de Rai
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