Antifúngicos: Tipos e Mecanismos de Ação

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ANTIFÚNGICOS 
 
MORFOLOGIA: 
- Reino Fungi 
- Eucariotos 
- Estrutura celular: parede celular, membrana citoplasmática, núcleo, membrana 
nuclear, DNA dupla fita, ribossomos, mitocôndrias, complexo de Golgi e retículo 
endoplasmático 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fungos podem desenvolver: Micotoxinas em alimentos; Decomposição alimentar; 
Decomposição de matéria orgânica Fungos venenosos e alucinógenos; Doenças em 
animais e homens: MICOSES 
 
FUNGOS DE IMPORTÂNCIA MÉDICA: 
- Infecções fúngicas = MICOSES 
- Classificadas como superficiais, cutâneas, subcutâneas, sistêmicas e oportunistas 
- Candidíase e dermatofitoses são de maior incidência 
- Acometem principalmente hospedeiros com comprometimento da resposta imune 
- Compartilham genes homólogos, produtos gênicos e vias metabólicas com humanos 
dificultando alvos específicos para terapia medicamentosa. 
 
ANTIFÚNGICO IDEAL → FUNGICIDAS OU FUNGISTÁTICOS 
- Toxicidade seletiva 
- Amplo espectro de ação 
- Baixo mecanismo de resistência - evitando seleção de cepas resistentes 
- Não alergênico 
- Boa estabilidade 
- Boa farmacocinética (absorção, distribuição, excreção) 
- Baixo custo 
 
Mecanismo de ação: 
Parede celular: Equinocandinas – caspofungina, micafungina 
Membrana celular: 
➔ Polienos – Anfotericina B e nistatina 
➔ Azóis – cetoconazol, fluconazol 
➔ Alilaminas – terbinafina, amorolfina 
Mitose – inibe tubulina: Griseofulvina 
 
Equinocandinas 
Caspofungina, micafungina, anidulafungina 
Inibem a síntese da beta (1, 3)-glucana da parede celular = ruptura e morte - fungicida 
(inibição se dá na enzima beta (1,3) glucana sintase) 
➔ Uso exclusivo intravenoso, 1x/dia 
➔ Candida – candidíase esofágica, invasiva e candidemia 
➔ Aspergillus – aspergilose pulmonar, invasiva e refratária 
➔ Micoses resistentes aos azóis 
➔ Pouca interação com outros fármacos 
➔ Efeitos adversos: febre, flebite, náusea, cefaléia 
Raros casos de resistência 
Mecanismos: 
Mutação no gene FKS1 (β1,3 glucana sintase) 
Bomba de efluxo. Ex Candida glabrata 
 
 
 
 
Polienos 
Anfotericina e Nistatina 
Ligam-se ao ergosterol – formação de poros na membrana - extravasamento de íons = 
rompimento – efeito fungicida 
 
Anfotericina B 
➔ I.V. ou tópica (cremes e pomadas) 
➔ Sem absorção oral, mas podem ser usados para infecções TGI 
➔ Pouca resistência 
➔ Infecções refratárias ou potencialmente fatais 
➔ Espectro de ação: Candida spp, Crytococcus, Aspergillus, Fungos dimórficos 
(Histoplasma capsulatum, , Coccidioides immitis, Paracoccidiodes braziliensis ) 
Fungos negros 
➔ Anfotericina B desoxicolato - alta toxicidade = febre, calafrios, hipotensão, 
vômitos, cefaléia, nefrotoxicidade, anemia hemolítica 
 
Anfotericina B desoxicolato - muito tóxica e amplo espectro → 
Anfotericina B lipossomal, Anfotericina B dispersão coloidal, 
Anfotericina B complexo lipídico → 
 
Eficácia semelhante, Menos efeitos colaterais 
 
 
Nistatina 
➔ Tópica – cremes, pomadas, pastilhas 
➔ Solução oral e comprimidos para candidíase 
oral e esofágica 
➔ Altamente tóxico 
➔ Tratamento de dermatofitoses (tíneas) e 
infecções mucocutâneas – Candida 
➔ Efeitos colaterais: náuseas, vômitos, 
diarréia em doses elevadas 
 
Resistência é rara 
Diminuição da quantidade de ergosterol 
Acúmulo de outro esterol com baixa afinidade pelos poliênicos 
 
 
 
Inibidores de ergosterol: 
Alilaminas: Inibidores da enzima esqualeno-epoxidase – fungicidas 
Terbinafina (vo e tópico), Butenafina (tópico), Amorolfina (tópico) 
Inibição da enzima esqualeno-epoxidase = acúmulo de esqualeno – tóxico para o 
fungo - fungicida 
➔ Efeito sinérgico aos azóis 
➔ Dermatofitoses (tíneas) e onicomicoses 
➔ Com azóis para esporotricose 
 
Terbinafina 
Efeitos colaterais: Distúrbios TGI (diarreia, indispepsia e náuseas), cefaleia e 
urticária. Foram relatados distúrbios de paladar e visão 
Farmacocinética: 
➔ Ligada às proteínas plasmáticas e se deposita na pele, nas unhas e no tecido 
adiposo. 
➔ Acumula no leite e, por isso, não deve ser administrada a lactantes 
 
Azóis: Inibidores da enzima C14-α-lanosterol demetilase – fungistáticos 
Inibição da enzima 14-α-lanosterol demetilase – inibe conversão de lanosterol a 
ergosterol - Fungistático 
Imidazóis, Miconazol, Cetoconazol, Clotrimazol → Mais efeitos adversos 
(hepatotoxicidade) e interações medicamentosas por maior ação nas enzimas CYP 
humanas 
Triazóis, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol → Maior espectro de 
ação e menor interação medicamentosa e efeitos colaterais 
 
Cetoconazol 
➔ Uso tópico – pomadas, cremes e xampus 
➔ Dermatite seborreica e Ptiríase versicolor 
➔ Uso oral para inibir produção excessiva de 
cortisol na síndrome de Cushing 
 
Miconazol e clotrimazol 
➔ Uso tópico – creme, pomada, spray 
➔ Dermatofitoses (tíneas), candidíase oral e vulvovaginal 
➔ Efeitos colaterais: ardência, prurido e irritação 
 
 
Itraconazol 
➔ Uso oral (junto a refeição) - substituiu o cetoconazol = 
menos interação com CYP, maior espectro 
➔ Dermatofitoses e onicomicoses 
(alta afinidade a queratina) 
➔ Histoplasmose, coccidioidomicose, paracoccidioidomicose, 
esporoticose 
Fluconazol 
➔ Alta biodisponibilidade oral e atravessa a BHE 
➔ Criptococose meníngea, micose pulmonar, óssea, de pele 
➔ Candidemia i.v.; candidíase vulvovaginal v.o. 
➔ Efeitos colaterais: alterações gastrintestinais, hepatopatia 
 
 
 
Voriconazol 
➔ Uso oral e i.v. 
➔ Aspergilose pulmonar invasiva e Candida não-albicans 
➔ Uso acima de 12 semanas – fotossensibilidade, 
câncer de pele (imunossuprimidos ou expostos ao sol) 
 
 
 
 
 
Posaconazol 
➔ Uso oral (junto a refeição) 
➔ Aspergilose invasiva, candidíase orofaríngea, 
histoplasmose, coccidioidomicose, paracoccidioidomicose 
 
 
 
 
Griseofulvina 
Inibe a mitose por se ligar a tubulina e inibir a polimerização dos microtúbulos – 
fungistática 
➔ Uso oral e tópico 
➔ Substituídos pelos azóis e terbinafina 
➔ Tíneas da cabeça, pele e unhas 
➔ tratamento de longa duração: 6-12 meses para onicomicose 
➔ Efeito colateral: cefaléia. Contra-indicados para gestantes 
 
 
Como minimizar a seleção de cepas resistentes? 
Evitar o uso indiscriminado 
Diagnóstico correto e tratamento adequado 
Utilizar dosagens adequadas e suficientes 
Mudar o antifúngico tão logo se observa sinais de resistência 
Fazer teste de susceptibilidade à droga quando necessário