Acondroplasia: Causas e Manifestações

Prévia do material em texto

1 Genética- Acondroplasia Daniel Duarte MED79 
Acondroplasia 
 Introdução 
Acondroplasia é a causa mais comum de 
nanismo. Nanismo é caracterizado por ser um 
distúrbio do crescimento que resulta em uma Baixa 
Estatura. 
Como saber se é mesmo um quadro de 
nanismo? A partir das curvas de crescimento. Criança 
abaixo da 3ª curva ou inferior a dois desvios padrões 
possuem nanismo. 
Há duas principais formas de nanismo, são 
elas: 
 Nanismo Hipofisário: Déficit de Hormônio 
do crescimento (GH). 
 Nanismo Desproporcional: Resultado da 
acondroplasia (ACH). 
Assim, a acondroplasia não resulta no mesmo 
tipo de nanismo hipofisário. Há uma diferença, na 
acondroplasia, o tronco possui um desenvolvimento 
normal, porém os membros (MMII e MMSS) 
encontram-se diminuído, por isso o nome de nanismo 
desproporcional. 
 
Figura 1- Nanismo Desproporcional. 
Além disso, pessoas com Acondroplasia 
possuem macrocefalia associada ao nanismo. 
A Acondroplasia faz parte das 
Osteocondrodisplasia ou Displasias Esqueléticas 
(DESQ), ou seja, distúrbios causados por mutações 
genéticas que acometem o crescimento do tecido 
Condro-ósseo. 
Quanto a prevalência, temos o seguinte dado: 
1: 25.000 a 1: 30.000 nascidos vivos. 
Desse modo, temos que acondroplasia é 
considerado uma doença rara. 
 
 Etiologia 
A acondroplasia possui uma herança 
Autossômica Dominante. Entretanto, não são todos os 
casos que possuem essa transmissão entre gerações, 
uma vez que existe uma alta recorrência de mutações 
de Novo (Aleatório). 
Quanto a frequência dos casos, temos: 
 
As mutações, que causam em acondroplasia, 
são resultados de alterações no gene do Recptor do 
Fator de Crescimento de Fibroblasto Tipo 3 (FGFR3), o 
qual este localizado em: 
Locus: 4p16.5. 
Papel do FGFR3: 
O FGFR3 é um dos 4 tipos de receptores de FGF 
em humanos. Ele fica localizado na superfícies dos 
condrócitos, que dão origem aos ossos cartilaginosos. 
Entretanto, pode estar localizados em outras células, 
como: 
 Testículos; 
 Nas Suturas do crânio; 
 Cérebro. 
Em situações normais, o FGFR3 encontra-se 
inativo (“silenciado), mas com a ligação de diversos 
FGF, ele torna-se ativo e transmite um sinal 
intracelular. 
O FGFR3 possui uma ação negativa (Regulador 
Negativo) no crescimento dos ossos cartilaginosos. Isso 
porque o FGFR3 induz uma encurtamento da fase 
80%
20%
Frequência
Mutações de Novo
Hereditária
 
2 Genética- Acondroplasia Daniel Duarte MED79 
ploriferativa e uma aceleração da diferenciação 
terminal. 
 
 Aspectos Genéticos 
Como já foi dito, a acondroplasia é resultante 
de mutações no locus 4p16.5. A maioria dessas 
mutações são caracterizadas pela substituição da 
Glicina pela Arginina na posição 380 (Gly380Arg ou 
G380R), o que leva há alterações no sítio funcional da 
proteína FGF3. 
 
Figura 2- Substituição da Glicina pela Arginina. 
São duas mutações mais conhecidas: 
1- G1138A: Na sequência 1138, há a troca de 
uma Guanina por uma Adenina. (98% dos 
casos). 
2- G1138C: Na sequência 1138, há a troca de 
uma Guanina por uma Citosina. (1% dos 
casos). 
 
 
A substituição de ambas bases nitrogenadas 
vai resultar no mesmo aminoácido, a Arginina. 
A substituição vai resultar em uma proteína 
dismórfica, a qual produz uma má formação da 
cartilagem, o que leva a uma inibição da ossificação 
adequada. 
 
Recorrência da mutação G380R 
A alterações genética que ocorrem em FGF3 
são selecionadas positivamente em células 
precursoras de espermatozoide. Com isso, há uma 
expansão clonal dessa mutação nas células. 
Isso explica porque a maioria dos casos de 
acondroplasias não hereditárias são de origem 
paterna. Além disso, com o avanço da idade paterna, 
há o aumento das chances de mutações. 
 
 Patogênese Molecular 
Para entendermos a patogênese da ACH, 
precisamos entender como é o 
crescimento/desenvolvimento normal de um osso. 
Os ossos crescem a partir de uma ploriferação 
e de um diferenciação dos contrócitos, os quais estão 
na placa de crescimento (Entre as epífises e Diáfase dos 
ossos longos). 
 
Como o excesso de FGF, que promove o 
crescimento, há um feedback negativa ao crescimento, 
em virtude da ativação do FGFR3, o qual inibi o 
crescimento ósseo. 
Porém, nas mutações da ACH, há uma 
ativação independente de ligante do FGFR3, o que 
resulta na inibição do crescimento óssea antes mesmo 
do excesso de FGF, necessário para o Feedback 
negativo. 
Há a inibição do crescimento, uma vez que o 
FGFR3 ativado promove o encurtamento da fase 
proliferativa dos condrócitos, o que tem um efeito 
cascata. Desse modo, temos a diminuição do 
comprimento dos ossos longos. 
 
 Manifestações Clínicas 
As principais manifestações clínicas da 
Acondroplasia são: 
Substituição Gly380Arg
Proteína Dismórfica
Má formação da Cartilagem
Inibição da Ossificação Adequada
Nanismo Desproporcional 
OBS: Há outras mutações já descritas, 
mas com ocorrência pouco significativa. 
 
3 Genética- Acondroplasia Daniel Duarte MED79 
 Baixa Estatura; 
 Macrocefalia: Costuma permanecer na 
fase adulta. 
 Proeminência frontal: Resultado da 
macrocefalia, está associado a 
proeminência da testa e a persistência da 
fontanela grande nos primeiros anos (5 ou 
6 anos); 
 Retrusão médio-facial: Face achatada, 
devido ao não desenvolvimento de alguns 
acidentes ósseos. 
 Ponte Nasal Achatada; 
 Pectus Exacavatum: podendo ter também 
peito pequeno. 
 Cifose Toracolombar; 
 Hiperlordose Lombar; 
 Membros Curtos e Desproporção 
rizomélica: É o encurtamento da região 
proximal dos membros, sobretudo, nos 
braços. 
 Extensão Limitada do Cotovelo; 
 Quadris e joelhos hipermóveis; 
 Geno Varo; 
 Braquidactilia: Dedos curtos; 
 Conficuração tridentada da mão: Como se 
houvesse 3 grupos de dedo (1- Polegar, 2-
Indicador e médio, 3- Anelar e Mindinho); 
 Hipotonia 
 
 
 
Evolução das Manifestações: 
Crescimento: Ao nascer, o paciente com 
acondroplasia pode apresentar um comprimento 
normal, entretanto com o passar dos anos, é 
evidenciado uma velocidade de crescimento menor. 
Na fase adulta, os pacientes podem chegar a 
apresentarem uma estatura de até 6 ou 7 desvios 
padrões para baixo. Tendo como estatura média a 
seguinte: 
 Homens 130 cm (120 cm145cm); 
 Mulheres 125 cm (115 cm137 cm); 
Porém, devemos considerar a altura dos pais 
também, uma vez que o gene da ACH não inibi os 
outros fatores genéticos. Assim, pais mais altos terão 
filhos mais altos que os filhos de pais com uma estatura 
menor. 
Outro aspecto importante para o crescimento 
é o acompanhamento das curva de crescimento dos 
pacientes com ACH. Quando percebe-se alguma 
alteração nesta curva, devemos adequar o tratamento. 
Crescimento Ponderal: Apresentam uma 
dificuldade para ganhar peso na infância, devido à 
dificuldade para a amamentação (Hipotonia, Reflexos 
e Taquipnéia). 
Porém, após essa fase, possuem uma 
prevalência para a obesidade maior que a população 
em geral. Um dos fatores que resultam nessa maior 
prevalência é o gasto metabólico (2/3 da população 
em geral). 
OBS: O IMC não deve ser usado para medir o 
índice de sobrepeso e a Bariátrica pode ser usada como 
forma de tratamento a obesidade. 
Desenvolvimento Cognitivo e motor: 
Pacientes com ACH apresentam ausência de Déficit 
Cognitivo. Mas, apresentam um déficit motor, devido 
a algumas manifestações clínicas que dificultam 
(Hipotonia, rizomelia, Hiperflexibilidade articular, 
braquidactilia, mão tridentada). 
Além disso, podem apresentar um atraso da 
linguagem,a qual pode ser normalizada com terapia 
fonoaudióloga por volta dos 5 ou 6 anos. 
Outros Achados: 
 Acantose Nigricans: Não associada à Insulina 
(10%); 
 Disfunção Auditiva: Perda auditiva (38%-60%) 
 
4 Genética- Acondroplasia Daniel Duarte MED79 
 Complicações cardíacas: HAS 
o 2/3 dos adultos com acondroplasia são 
Hipertensos; 
 
 
 
 
 
 
 Diagnóstico 
O diagnóstico é iniciado com a de alguns 
achados clínicos, como rizomelia dos braços, 
macrocefalia, retrusão médio-facial, peito pequeno 
alterações nas mãos, etc. 
Após a percepção desses achados, faz-se 
radiografias, a fim de confirmar o diagnóstico. 
Em poucos casos, não conseguimos a 
confirmação do diagnóstico pela radiografia, desse 
modo, é feita a pesquisa de mutações no FGFR3, a qual 
possui uma mais comum (98% dos casos G1138A). 
Desse modo, temos que o diagnóstico da 
acondroplasia é basicamente Clínico. É necessário 
realizamos testes diferencias com: 
 Hipocondroplasia: Seria uma forma 
mais atenuada da ACH. A diferenciação 
é feita por 3 achados na radiografia 
(Anomalias no osso facial, 
Radioluscência femoral proximal e 
uniformidade da rizomelia dos braços). 
 Diaplasia Tanatofórica: Letal na 
infância. 
 Síndrome de SADDAN: ACH grave com 
atraso do desenvolvimento. 
 MPS- IVA: 
 
 Tratamento 
O tratamento é feito em torno de duas esferas, 
são elas: 
 Acompanhamento multidisciplinar e 
cuidados antecipatórios: Terapia da fala, 
atenção ao ganho de peso, apoio social e 
psicológico. 
 Tratamento das principais manifestações 
clínicas: 
1- Baixa estatura: 
1.a- Hormônio do Crescimento: Pode ser 
usado como forma de terapia, entretanto 
não produz ganhos de altura tão 
significativos. Além de resultar em efeitos 
colaterais. 
1.b- Alongamento de membros: Técnica 
cirúrgica, a fim de promover uma maior 
estatura aos pacientes. Processo Longo e 
Árduo, questão ética envolvida (escolha 
própria do paciente-idade). 
 
2- Constrição da Junção Crânio-cervical: 
Risco de morte súbita, em virtude da 
constrição do forame magno. Deve ser 
feita a vigilância e caso necessário a 
realização de cirurgia, a fim de realizar a 
descompressão. 
 
3- Doença Pulmonar Restritiva: 
Há volumes pulmonares menores, ou seja, 
comprometimento da expansibilidade 
pulmonar, devido ao tórax pequeno, ou 
pectus escavatumtum. 
Pode resultar me hipóxia crônica, 
taquipnéia persistente, quedas na 
saturação do oxigênio.  
Acompanhamento com pneumologista, 
suplementação de oxigênio. 
Precauções Ortopédicas: 
 Cifose: 
 A maioria das crianças com ACH apresenta 
cifose toracolombar até aproximadamente 1 anos. A 
cifose é revertida espontaneamente quando a criança 
começa a ficar de pé. Devemos ter alguns cuidados, 
como Sentar com apoio nas costa. 
 Hiperlordose: 
 A maioria das crianças com ACH desenvolvem 
(Ou seja, inicialmente não possuíam – diferente da 
cifose) hiperlordose, entretanto é assintomático e não 
precisa de tratamento. 
 
 
 
Sobrevida: 
 Expectativa de vida 10 anos a menos 
que a população geral. 
 Risco Aumentado de morte prematura e 
mortalidade elevada abaixo dos 4 anos. 
 
5 Genética- Acondroplasia Daniel Duarte MED79 
 Aconselhamento Genético 
A acondroplasia não afeta a fertilidade das 
pessoas acometidas. 
Quando um dos pais são afetados, há um risco 
de 50% de transmitir essa mutação para o filho, 
devido a herança Autossômica Dominante. 
Outra preocupação, é a para as mães afetadas, 
as quais podem apresentar uma pelve diminuída, o que 
pode dificultar o parto. Desse modo, devemos 
considerar a cesariana. 
Caso os dois pais sejam afetados, há o risco de 
25% de gerar um feto homozigótico Dominante, o que 
na acontroplasia é letal no período neonatal. 
Outra possibilidade é: um dos pais com 
acondroplasia e um com hipocondroplasia, o que gera 
um risco de 25% de Heterozigose composta. Nesse 
caso, teríamos um quadro de acondroplasia grave 
associada à déficit cognitivo. 
 
 
 
•25% de risco para Homozigose Dominante.
•Letal no período Neonatal
•Doença pulmonar Restritiva
•Contrição cervical-medular
Ambos os pais com ACH
•25% de risco de Heterozigose composta
•ACH grave associada à deficiência Cognitiva
Um com Acondroplasia e outro com 
Hipocondroplasia