Correlações Clinicopatológicas: Exemplos Selecionados de Lesão e Necrose Celulares

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Lesão Isquêmica e Hipóxica
 A isquemia é o tipo mais comum de agressão
celular em medicina clínica e que resulta da
hipóxia provocada pela diminuição do fluxo
sanguíneo, por causa de uma obstrução mecânica
arterial. Além disso, pode ser causada por
redução da drenagem venosa. Ao contrário da
hipóxia, durante a qual a produção de energia
através da glicólise anaeróbica continua, a
isquemia também compromete o fornecimento de
substratos para a glicólise. Assim, nos tecidos
isquêmicos, não apenas o metabolismo aeróbico é
comprometido, mas a geração de energia
anaeróbica também cessa depois que os
substratos glicolíticos são exauridos ou quando a
glicólise é inibida pelo acúmulo de metabólitos
que normalmente seriam removidos pelo fluxo
sanguíneo. Por essa razão, a isquemia tende a
causar lesão celular e tecidual mais rápida e
intensa que a hipóxia na ausência de isquemia.
Correlações Clinicopatológicas: Exemplos Selecionados
de Lesão e Necrose Celulares
Mecanismos da Lesão Celular Isquêmica 
 
Se a hipoxia continua, a depleção ainda maior de
ATP causará deteriorações adicionais. O
citoesqueleto se dispersa, levando à perda de
características ultraestruturais como as
microvilosidades e formação de “bolhas” na
superfície celular. “Figuras de mielina”, derivadas
das membranas celulares em degeneração, são
vistas dentro do citoplasma (em vacúolos
autofágicos) ou no meio extracelular. Nesse
momento, as mitocôndrias estão geralmente
tumefeitas, como consequência da perda do
controle do volume nessas organelas; o retículo
endoplasmático permanece dilatado e a célula
inteira está intensamente tumefeita, com altas
concentrações de água, sódio e cloreto e uma
concentração reduzida de potássio. Se o oxigênio
for restaurado, todas essas alterações são
reversíveis.
 Quando a pressão de oxigênio dentro da célula
diminui, ocorre perda da fosforilação oxidativa e
diminuição da geração de ATP. A depleção de ATP
resulta em falha da bomba de sódio, com perda de
potássio, influxo de sódio e água e tumefação
celular. Ocorre também influxo de cálcio, com seus
muitos efeitos deletérios. Há uma perda
progressiva de glicogênio e redução da síntese de
proteínas. Nesse estágio, as consequências
funcionais se tornam graves. Por exemplo, o
músculo cardíaco cessa sua contratilidade dentro
de 60 segundos após a oclusão da artéria
coronária. Entretanto, a perda de contratilidade não
significa morte celular. 
Mecanismos da Lesão Celular Isquêmica 
 
 A restauração do fluxo sanguíneo para os tecidos
isquêmicos pode promover a recuperação de
células, se elas foram reversivelmente lesadas, mas
também pode exacerbar a lesão e causar morte
celular. Por conseguinte, os tecidos reperfundidos
continuam perdendo células além daquelas já
irreversivelmente lesadas no final da isquemia. Esse
processo, denominado lesão de isquemia-
reperfusão.
 Estresse oxidativo. pode levar novos danos 
 durante a reoxigenação por aumento da geração
de espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio.
Esses radicais livres são produzidos no tecido
reperfundido como resultado da diminuição
incompleta do oxigênio pelas mitocôndrias
danificadas, ou pela ação de oxidases de leucócitos,
células endoteliais ou células do parênquima. Os
mecanismos de defesa antioxidante celulares são
comprometidos pela isquemia, favorecendo o
acúmulo de radicais livres.
 Sobrecarga de cálcio intracelular. Como
mencionado, a sobrecarga de cálcio intracelular e
mitocondrial começa durante a isquemia aguda; ela
é exacerbada durante a reperfusão devido ao
influxo de cálcio resultante dos danos à membrana
plasmática e da lesão mediada por ERO ao retículo
sarcoplasmático. A sobrecarga de cálcio favorece a
abertura do poro de transição de permeabilidade
mitocondrial com consequente depleção de ATP.
Isto, por sua vez, provoca mais lesão celular.
 Inflamação. A lesão isquêmica está associada com
a inflamação através da liberação de “sinais de
alerta” provenientes de células mortas, citocinas
secretadas pelas células imunes locais, tais como os
macrófagos residentes, e expressão aumentada de
moléculas de adesão por células endoteliais e
parenquimatosas hipóxicas, tudo isso atuando para
recrutar neutrófilos circulantes para o tecido
reperfundido. 
 A ativação do sistema complemento contribui
para a lesão de isquemia-reperfusão. Por razões
desconhecidas, alguns anticorpos IgM possuem
uma tendência a se depositarem em tecidos
isquêmicos, e, quando o fluxo sanguíneo é
restaurado, as proteínas do complemento ligam-se
aos anticorpos depositados e são ativadas,
provocando mais lesão celular e inflamação
Lesão Química (Tóxica)
 A lesão química permanece como um problema
frequente na medicina clínica, e é a principal
limitação à terapia com fármacos. Como muitos
fármacos são metabolizados no fígado, este órgão é
alvo frequente da toxicidade dos medicamentos. De
fato, a lesão hepática tóxica é talvez a razão mais
frequente para a interrupção do uso terapêutico ou
do desenvolvimento de um fármaco. 
 Toxicidade direta. Algumas substâncias
químicas lesam células diretamente pela sua
combinação com componentes moleculares
críticos. Por exemplo, no envenenamento por
cloreto de mercúrio, o mercúrio se liga aos
grupamentos sulfidrila das proteínas da
membrana celular, causando aumento da
permeabilidade da membrana e inibição do
transporte de íons. Nesses casos, a maior lesão
ocorre nas células que usam, absorvem,
excretam ou concentram as substancias
químicas — no caso do cloreto mercúrico, as
células do trato gastrointestinal e do rim. O
cianeto envenena a citocromo-oxidase
mitocondrial, inibindo, assim, a fosforilação
oxidativa. Muitos agentes quimioterápicos
antineoplásicos e antibióticos também
provocam lesão celular por efeitos citotóxicos
diretos. 
 Conversão em metabólitos tóxicos. A maioria
das substâncias químicas não é biologicamente
ativa na sua forma nativa, mas precisa ser
convertida em metabólitos tóxicos reativos, que
então agem sobre as moléculas-alvo. Essa
modificação é normalmente realizada pelas
oxidases de função mista do citocromo P-450,
no retículo endoplasmático liso, no fígado e em
outros órgãos. Os metabólitos tóxicos causam
lesão da membrana e lesão celular
principalmente pela formação de radicais livres e
subsequente peroxidação lipídica; a ligação
covalente direta a proteínas e lipídios da
membrana também pode contribuir. 
 
 
 As principais vias de lesão quimicamente
induzida, com exemplos selecionados. As
substâncias químicas induzem lesão celular por
um dos dois seguintes mecanismos gerais.