HEPATITES VIRAIS (A, B, C, D e E) resumo do Veronesi

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HEPATITES VIRAIS
As hepatites agudas podem evoluir de forma benigna, prolongada e fulminante. A evolução mais frequente das hepatites agudas benignas possuem 4 fases: período de incubação, fase prodrômica ou pré-ictérica, fase ictérica e fase convalescente. A maioria dos casos evolui para cura sem sequelas, raros casos fulminantes, quase sempre, fatal.
Período de incubação:
· Hepatite A (HAV): 2 a 6 semanas (média de 3 semanas).
· Hepatite B (HBV): 2 a 6 meses (média de 70 dias).
· Hepatite C (HCV): 2 semanas a 5 meses (média de 50 dias).
· Hepatite delta (HDV): ainda não esclarecida totalmente, porém semelhante a HBV.
· Hepatite E (HEV): 2 a 8 semanas (média de 40 dias).
Fase prodrômica ou pré-ictérica:
Conjunto de sintomas não específicos que antecede o aparecimento de icterícia. Com os hepatócitos lesados, ocorre liberação de IL-1, IL-6 e TNF-alfa que entram na circulação e entram no SNC, ativam PGE2 ocasionando febre e desconforto no corpo. Além disso, toxinas hepáticas, como TGO, TGP, FA, GGT que vão para a circulação e ao chegar no SNC estimulam nervos gastrointestinais causando peristalse reversa, ocasionando náuseas, vômitos e diarreia. Alguns pacientes apresentam apenas sintomas mononucleose-like. Os sintomas incluem anorexia, náuseas e vômitos, diarreia, febre baixa, cefaleia, mal-estar, astenia e fadiga. Pode ocorrer coriza, mialgia e dor em hipocôndrio direito. O quadro persiste entre 3 e 10 dias. Podem surgir urticaria, artralgia ou artrite e febre alta, glomerulonefrite ou púrpura de Henoch-Schonlein, causadas pela deposição de imunocomplexos. Em crianças, os sintomas são mais brandos e infrequentes.
Fase ictérica:
Ocorre diminuição dos sintomas prodrômicos. Existe hepatomegalia dolorosa e discreta, com ocasional esplenomegalia. Ocorre liberação de bilirrubina devido à apoptose dos hepatócitos, vão para corrente sanguínea ocasionando icterícia, acolia fecal e colúria. Icterícias intensas podem produzir bradicardia. Em casos de icterícia acentuada, há colestase intra e extracelular associada, resultando em acolia fecal, devido a falta do estercobilinogênio, e prurido cutâneo. A urina, impregnada de urobilinogênio leva a colúria. As elevações das aminotransferases (ALT e AST) ocorrem ao final do período de incubação, precedendo a elevação das bilirrubinas em 1-2 semanas. A HAV e a HCV apresentam icterícia raramente, já a HBV aguda apresenta em 30 a 50% das vezes. A HDV, somente na coinfecção com a HBV e na dependência do curso clínico desta última. A HEV é sempre anictérica, exceto em gestantes. Ocorre produção de Ac, juntam-se com o vírus e criam imunocomplexos, que ao se depositarem em tecidos causam inflamação, nas juntas sinoviais artrite, nas paredes de vasos sanguíneos vasculite, no pericárdio e miocárdio pericardite e miocardite, nos glomérulos dos rins glomerulonefrite. Podem ainda ligar-se à plaqueta, células vermelhas e neutrófilos levando à trombocitopenia, anemia hemolítica e neutropenia
Fase convalescente:
Período após o desaparecimento dos sinais e sintomas, com normalização de aminotransferases e bilirrubinas.
PARTICULARIDADES
· HAV: início súbito, febre baixa. Doença subclínica com recuperação completa e que confere imunidade subsequente permanente. Em casos sintomáticos, podem ocorrer formas de evolução mais prolongada, porém com resolução benigna e completa, são esporádicas e geralmente em adultos. Em mais de 95% dos casos, a infecção cursa de forma anictérica.
· HBV: início insidioso, geralmente afebril, com pródomos mais prolongados que a HAV. Não raro, a HBV apresenta manifestações extra-hepáticas nos pródomos como artralgias ou artrites, exantemas e púrpuras. A icterícia pode ser prolongada, com valores de bilirrubinas mais elevados do que nas demais hepatites. Nos casos ictéricos, a elevação das bilirrubinas ocorre em 2-4 semanas após o início das alterações das transaminases. Pode atingir todos os grupos etários. Em cerca de 50% dos casos, a HBV aguda é subclínica.
· HCV: evolução “silenciosa” ou oligossintomática. Mais de 95% dos casos são anictéricos, com pico de ALT menor que 300 UI/L. Em 80% das vezes, a infecção se cronifica. Ocorre flutuações dos níveis de transaminases séricas. 
· HEV: assintomática, mas gestantes podem evoluir para uma forma ictérica aguda grave.
CRITÉRIOS DE ALTA
Remissão completa dos sintomas, exceção feita a sintomas digestivos vagos, dolorimento espontâneo no hipocôndrio direito e certa adinamia, que podem persistir, o desaparecimento total, ou quase total, da icterícia, normalização do nível sérico de bilirrubinas e das provas de síntese hepática (tempo de protrombina e dosagem de albumina), normalização dos níveis de transaminasemias, com o seguinte critério:
· HAV: uma dosagem normal de ALT (ainda que não isenta da ocorrência de recrudescência).
· HBV: três dosagens normais intercaladas por 15 dias.
· HCV: seis dosagens bimensais normais, com RNA/PCR (reação em cadeia da polimerase) negativo.
· HDV: idem para HBV e negativação sustentada do RNA/HDV por PCR.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Deve ser feito com colestase reacional (bacteremias por germes capsulados, pneumococo e enterobactérias), leptospirose ictérica leve, hepatite por drogas (paracetamol, isoniazida + rifampicina, cetoconazol) ou substâncias toxicas (álcool, tetracloreto de carbono), alterações hemodinâmicas (hipoxias), colecistopatias, síndrome de Gilbert, processos expansivos neoplásicos ou granulomatosos, colangites, cirrose.
TRATAMENTO
Recomenda-se repouso “relativo” até praticamente a normalização das transaminases, liberando-se progressivamente o paciente para atividades físicas. Evitar esforços físicos desnecessários. Com o objetivo de alcançar uma redução do processo inflamatório e manter um fluxo sanguíneo adequado aos hepatócitos. Restringir alimentos gordurosos na fase inicial da hepatite ou quando os sintomas digestivos são preponderantes. Deve-se impedir a ingestão de bebidas alcoólicas e drogas de metabolização hepática. 
Administração de vitamina K na dosagem de 10 mg/dia por 1-3 dias, recomendável nos casos de queda dos fatores protrombínicos. Na HCV aguda, tem-se utilizado interferon-α (IFN-α) devido ao alto percentual (80%) de risco de cronificação. A administração de corticosteroide esta formalmente contraindicada. Em casos de prurido muito intenso, pode-se utilizar anti-histamínicos (ação sedativa), colestiramina (quelante de ácidos biliares intestinais, 0,06 g/kg, 3-4x/dia VO, por 3-7 dias). Em casos severos, indica-se rifampicina (3-5 dias) ou irradiação com raios ultravioleta. Deve-se evitar a administração de drogas sintomáticas hepatóxicas, como o paracetamol.
HEPATITE A
O VHA classificado na família Picornaviridae, não tem envelope lipídico, possui revestimento por capsídeo proteico com 60 copias de cada uma de suas proteínas estruturais, VP1, VP2 e VP3. Genoma de RNA de fita simples, com polaridade positiva. Estabilidade da partícula viral e ciclo replicativo lento, não citopático. 6 genótipos, 3 de origem humana (I, II, III) e 3 de origem símia (IV, V, VI). O genótipo I apresenta distribuição global, com predomínio do subgenótipo IA sobre o IB.
Replicação do vírus da hepatite A
A 1ª etapa, após a descapsidação do RNA é a síntese da poliproteína. Para a replicação do genoma, o VHA sintetiza uma cópia de RNA complementar de polaridade negativa, que servirá de molde para a síntese de novas fitas de polaridade positiva. Ocorre dentro do retículo endoplasmático liso, um processo catalisado pelas proteínas não estruturais recém-formadas. A última etapa do ciclo replicativo consiste na montagem da partícula viral.
EPIDEMIOLOGIA
	É a causa mais comum de hepatite viral aguda na maioria dos países, está relacionada com o nível de desenvolvimento econômico e acesso à água potável e saneamento. A infecção pelo VHA é adquirida via fecal-oral, facilmente disseminada pessoa-pessoa ou ingestão de água e alimentos contaminados. Acomete mais crianças de 5-6 anos. No Brasil é de notificação compulsória, as maiores taxas de casos ocorrem nas regiõesCentro-Oeste e Norte do Brasil. Possui prevalência de 56,2% na população até 17 anos, 65,3% entre 18 e 29 anos e 90% acima dos 40 anos. Pelo Programa Nacional de Imunizações, a vacina é disponibilizada em dose única para crianças entre 12 e 24 meses.
PATOGENIA
	O VHA é adquirido pela via fecal-oral, em razão de sua capacidade de resistir ao pH ácido, atravessa o estomago e, provavelmente, se replicará em algum ponto do trato digestivo. Atravessará o epitélio intestinal por sistemas de transporte para as veias mesentéricas e ao fígado pelo sistema porta. No hepatócito, ocorre replicação viral com participação de mecanismo mediado por uma polimerase RNA dependente. O VHA é excretado nos sinusoides e canalículos biliares, atingindo o intestino por meio da bile. A infecção quando ocorre em indivíduos mais jovens é oligossintomático ou assintomático, já em pacientes acima de 50 anos, a evolução é mais grave e sintomática.
	Possui período de incubação de 14 a 49 dias. Não evolui para cronicidade, mas pode levar a hepatite fulminante. Durante a fase aguda, ocorre viremia inicial com eliminação fecal do vírus, 1-2 semanas antes dos sintomas e pelo menos até 1 semanas após, já a infectividade sérica ocorre cerca de 3-4 semanas antes do início da icterícia. A resposta imune humoral e celular pode ser detectada pouco antes da elevação das transaminases, IgM seguida de IgG. A resposta imune humoral é caracterizada por atividade de anticorpos neutralizantes presentes após 5 dias do início dos sintomas na fase aguda de infecção.
	Durante a hepatite viral, ocorre intensa agressão aos hepatócitos, o pico de excreção viral precede a elevação das transaminases. O grau de lesão hepática depende da resposta imune do hospedeiro. Na 1ª fase, a replicação viral ocorre exclusivamente no citoplasma do hepatócito. Na 2ª fase, citopática, há infiltração portal zonal, necrose e erosão da placa limitante. Dano hepatocelular e desnutrição resultam de um processo mediado por HLA, CD8 e células NK. Uma resposta excessiva do hospedeiro, refletida por uma redução acentuada do RNA viral durante a infecção aguda é associada a hepatite aguda. Já uma resposta imune hiperativa, com acentuado grau de clearence de VHA durante a infecção aguda está associada com hepatite aguda clinicamente exteriorizada.
	As células NK têm importância em estágios iniciais da doença, antecedendo a ativação de CD8+ citotóxicos. Ocorre expressão da óxido nítrico sintetase que leva à produção de NO, precedendo lesão hepática necroinflamatória e lesão tecidual. O processo inflamatório no fígado persiste por 3-4 semanas correlacionado com o aparecimento de anticorpos específicos, apoptose e proliferação de hepatócitos. A interação entre VHA e seu receptor CR1 inibe a função regulatória do linfócito CD4+, resultando em desequilíbrio imunológico que permite a expansão viral com dano limitado celular. Ocorre produção de interferon-gama pelas células T.
QUADRO CLÍNICO
	Geralmente é autolimitada, raramente ocorre hepatite fulminante, maior frequência em indivíduos com doença hepática prévia. Os sintomas se iniciam com um quadro prodrômico inespecífico, com sintomas constitucionais e gastrintestinais que incluem astenia, anorexia, náuseas e vômitos, diarreia, hiporexia, febre baixa e dor em hipocôndrio direito. Sintomas como tosse, faringite, coriza, mialgias podem estar presentes. Com alguns dias surge a fase ictérica com colúria, acolia fecal, icterícia e prurido e os sintomas prodrômicos tendem a diminuir. A icterícia atinge seu pico na 2ª semana. o exame físico revela icterícia e hepatomegalia, podemos achar esplenomegalia, adenomegalia cervical, rash fugaz ou artrite. 
Hepatite colestática: 
Nos casos ictéricos típicos, a concentração sérica das bilirrubinas tende a ser inferior a 10 mg/dL, e declina dentro de 2 semanas a partir do pico. Alguns pacientes, no entanto, apresentam uma colestase prolongada que se caracteriza por manutenção da icterícia e prurido, podendo ocorrer periodicamente febre baixa, perda de peso, diarreia e fraqueza. A concentração sérica das bilirrubinas supera 10 mg/dL, há elevação moderada da fosfatase alcalina e do colesterol, e mínima elevação das transaminases. As bilirrubinas atingem seu pico perto da 8ª semana, mas o prognostico é bom e há recuperação completa dos sintomas após cerca de 12 semanas. 
A colestase desaparece espontaneamente sem sequelas, por isso o tratamento é de apoio. Uma ultrassonografia deve ser realizada para descartar uma obstrução biliar. Um curso curto de esteroides pode ajudar a abreviar a evolução (prednisolona) para acelerar a resolução do desconforto e do prurido e reduzir os níveis séricos de bilirrubina. A colestiramina deve ser administrada se o prurido for intenso.
Hepatite recidivante:
A resolução das alterações laboratoriais da hepatite A aguda benigna ocorre dentro de 2-6 meses. Uma forma recidivante foi observada em 3-20% dos casos. A recidiva simula a hepatite aguda, pode ser mais branda ou mais grave do que o episódio inicial. Em geral, há completa recuperação clínica e laboratorial antes da ocorrência da recidiva. Nesses casos, há eliminação de vírus nas fezes e o paciente pode ser novamente fonte de infecção. Há importante elevação das transaminases e anticorpos anti-VHA da classe IgM se mantêm presentes. 
Alguns pacientes podem experimentar múltiplas recidivas, mas o prognóstico é bom, ocorrendo recuperação completa. Podem ocorrer manifestações extra-hepáticas como artralgia e discreto rash cutâneo, devido à formação de imunocomplexos, artrite de extremidades, vasculite leucocitoclástica que se apresenta como lesões eritemato-papulares em membros inferiores e glúteos, glomerulonefrite, miocardite, neurite óptica, mielite transversa, trombocitopenia e anemia aplásica.
Aguda prolongada:
Com menor frequência, e mais prevalente em adultos ou imunossuprimidos, a hepatite A pode evoluir por vários meses de forma ictérica e, geralmente, sem sintomas. Quase sempre, tem prognostico bom e raramente evolui para formas agudas graves. Os pacientes devem ser observados mais atentamente e manter repouso mais acentuado.
MANIFESTAÇÕES ASSOCIADAS À HEPATITE A
Os fatores que podem influenciar na gravidade da hepatite A em adultos são idade avançada, sexo masculino, abuso de álcool, positividade para antígeno de superfície da hepatite B e outros. Alguns pacientes com formas graves de hepatite A podem apresentar níveis baixos de albumina e contagem de plaquetas e níveis mais elevados de AST, ALT e creatinina, assim como prolongamento do tempo de protrombina (TP). A presença de anticorpos antinucleares (FAN) na hepatite A é associada a uma maior frequência no sexo feminino, na maioria dos pacientes com títulos ≥ 1:80, com uma tendência para diminuição deles e desaparecimento em 3 meses. A hepatite A pode ser um fator desencadeante para hepatite autoimune em indivíduos suscetíveis, com o perfil genético adequado.
A lesão renal aguda sem insuficiência hepática fulminante pode ser observada em 1,5-4,7% dos pacientes e, ocasionalmente, requer dialise. São fatores preditivos níveis reduzidos de colesterol e albumina e elevados de ALT e proteína C reativa. A manifestação da doença é variável e pode ir de proteinúria leve até síndrome nefrótica, hipertensão arterial sistêmica, hematúria, síndrome nefrítica, oligúria e insuficiência renal aguda. Anormalidades transitórias do sedimento urinário e alterações histológicas menores e inespecíficas do parênquima renal são relativamente comuns.
Outras lesões menos frequentemente documentadas são a nefrite intersticial aguda e a glomerulonefrite proliferativa mesangial, nefropatia intersticial por IgA e vasculite crioglobulinemica. Diferentes químicos mediadores como a endotelina-1, o tromboxano A2, leucotrienos, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interleucina-1, 2 e fator de ativação de plaquetas são responsáveis pela lesão glomerular e a proliferação de células mesangiais. A hepatite A durante a gravidez tem sido associada a complicações na mãe e a parto prematuro, particularmentenos casos com febre e hipoalbuminemia. Não há evidências de transmissão vertical. 
Cerca de 21,5% das hepatites agudas por VHA ocorrem com ascite e 33% delas associadas ao aparecimento de peritonite bacteriana espontânea. O aparecimento de ascite com hepatite A foi documentado como associado a uma redução significativa das proteínas séricas e da albumina e com prolongamento do tempo de protrombina (TP). Foram relatadas muitas manifestações extra-hepáticas de hepatite A. Erupção cutânea evanescente e artralgias foram as mais comuns, ocorrendo em aproximadamente 11 e 14% dos pacientes, respectivamente. Várias condições relacionadas com a doença incluem:
· Vasculite leucocitoclástica (mais evidente nas pernas e nádegas): anti-VHA/IgM e o complemento podem ser demonstrados nas paredes dos vasos sanguíneos na biópsia.
· Mielite transversa e síndrome de Guillain-Barré: aproximadamente 75% dos casos de síndrome de Guillain-Barré são precedidos em 1-3 semanas por uma infecção aguda, geralmente respiratória ou gastrointestinal. Na fisiopatologia, presume-se que envolva a cascata imune induzida pelo agente infeccioso, que conduz a uma desmielinização das fibras nervosas grandes. 
· Trombocitopenia: pode ser resultado da depressão da medula óssea viral associada a destruição hemofagocítica com emperipoiese, imunologicamente mediada pela destruição periférica de plaquetas ou o aumento do consumo de plaquetas associado a coagulação intravascular disseminada. A trombocitopenia mediada imunologicamente pode ocorrer durante o curso da hepatite A aguda e estar relacionada com a presença de anticardiolipina transitória e anticorpos antifosfolipídeos, anticorpos antiplaquetas ou complexos imunes circulantes. A púrpura trombocitopênica imune pode ser a única manifestação da hepatite A aguda, sem outras manifestações, como vômitos, icterícia e dor abdominal. 
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico inespecífico:
- Elevação de transaminases no início dos sintomas. Podem atingir valores muito altos, acima de 1.000 UI, seguidas de queda progressiva na fase convalescente.
- A bilirrubina no soro ao redor de 40 mmol/L (2,5 mg/dL) é o limiar para diferenciar a forma ictérica da não ictérica. A fração da bilirrubina conjugada e não conjugada no soro está elevada nas formas ictéricas. O valor do pico de bilirrubina é menor que 400 mmol/L (25 mg/dL), cai a taxas de aproximadamente 50% por semana, em infecções sem complicações. Os níveis elevados de bilirrubina no soro aparecem em pacientes com hepatites colestáticas, coexistindo com falência renal, anemia falciforme ou deficiência de glicose 6-fosfato-desidrogenase (G6-PD). A bilirrubina pode ser detectada na urina antes do início da icterícia.
- Os níveis da fosfatase alcalina e γ-glutamiltranspeptidase (γ-GT) estão pouco elevados, a não ser na doença progressiva ou na fase colestática ou de recaída da infecção. 
- As dosagens dos fatores de coagulação possibilitam identificar o grupo com o risco de desenvolver falência hepática aguda. Incluem TP, atividade de protrombina (AP), razão normalizada internacional (RNI) e dosagem do fator 5. 
- Os níveis de albumina permanecem normais nas hepatites agudas.
- Os autoanticorpos podem estar positivos durante a fase aguda da hepatite A e persistirem em pacientes que ocasionalmente tiveram o diagnóstico de hepatite crônica autoimune tardiamente estabelecido. Anormalidades hematológicas como leucopenia, linfócitos atípicos e aplasia de eritrócitos podem ser observados nas hepatites virais.
Diagnóstico específico:
O VHA pode ser detectado nas fezes, soro e fígado pela pesquisa de antígenos virais ou do RNA do VHA. A eliminação viral pelas fezes cessa dentro de 30 dias após o início da infecção. O anticorpo anti-HAV da classe IgM (anti-HAV IgM) é usualmente detectado no soro, no início dos sintomas, sendo um importante marcador de infecção aguda ou recente pelo VHA. São usados radioimunoensaio (RIA), imuno-histoquímica (IH), imunoblot e ensaio imunoenzimático (ELISA) que é o mais utilizado. Níveis elevados de anti-HAV IgM tem sido encontrado durante a fase aguda e nas fases de convalescença precoce, tornando-se indetectáveis em 75% dos pacientes, 6 meses após o início da infecção. Possuem sensibilidade e especificidade elevadas.
O aumento dos níveis de anti-HAV IgG aparece durante o período de convalescença e permanecem detectáveis por muitos anos. Esses anticorpos também estão presentes em indivíduos vacinados para o VHA, sendo que em alguns casos (8-20%), pode-se observar a presença de uma resposta transiente ao anti-HAV IgM. Assim, o diagnóstico específico pode ser obtido por: elevação de anticorpos anti-HAV da classe IgM, detecção do RNA do VHA viral por PCR, pesquisa de vírus nas fezes (exame não rotineiro e restrito aos primeiros 14 dias após a instalação da icterícia).
Diagnostico molecular:
As técnicas de detecção de ácidos nucleicos (NAT) são mais sensíveis. O VHA tem sido detectado com técnicas como polimorfismo por comprimento do fragmento de restrição (RFPL), polimorfismo conformacional de cadeia simples (SSCP) ou Southern blotting, sequenciamento baseado na amplificação de ácidos nucleicos, hibridização e por transcrição reversa seguida pela PCR e captura de antígeno também por esta última técnica. A amplificação do RNA viral pela transcrição reversa seguida pela PCR é o método mais sensível e amplamente utilizado para detecção do RNA do VHA. 
A técnica de captura de antígeno por RT-PCR e as esferas magnéticas revestidas com anti-HAV tem sido utilizadas para separar o vírus de potenciais inibidores da RT-PCR frequentemente encontrados em amostras de fezes e ambientais. A detecção do antígeno do VHA pode ser obtida a partir das fezes, atingindo seu pico de excreção entre 10 e 20 dias após a infecção. No início do quadro clínico, apenas 20-50% das amostras apresentam positividade, embora, o RNA do VHA possa ser detectado até 6 semanas após o início dos sintomas, em casos prolongados. Embora a identificação do VHA nas fezes, constitua diagnóstico de certeza, tem pouca utilidade na prática clínica. 
TRATAMENTO
Não há tratamento específico da forma aguda benigna da HVA. Podem-se utilizar medicações de suporte apenas para aliviar sintomas. O repouso recomendado é relativo, porém está contraindicado esforço físico maior, exceção aos pacientes que apresentam intensa e persistente icterícia, quando o repouso absoluto é recomendado. O paciente deve se alimentar evitando alimentos gordurosos. Bebidas alcoólicas estão proibidas. Após as refeições, o paciente deve repousar física e emocionalmente por pelo menos 1 hora. 
As formas colestáticas exigem maior repouso e dieta rigorosamente hipolipidica. A colestase desaparece espontaneamente sem sequelas, por isso o tratamento é de apoio. Uma ultrassonografia deve ser realizada para descartar obstrução biliar. No entanto, a biópsia do fígado ou colangiografia não é necessária na maioria dos pacientes. Um curso breve de esteroides pode ajudar a encurtar a evolução (prednisolona) para acelerar a resolução do desconforto e do prurido e reduzir os níveis séricos de bilirrubina. A colestiramina deve ser administrada se o prurido for intenso. Nas formas redicivantes, não há indicação de maiores cuidados do que na 1ª fase.
PREVENÇÃO
A prevenção da hepatite A inclui vacinação feita de partículas inativas. Indicada na presença de outras doenças crônicas e hepáticas. 
· PNI: 15 meses a < 5 meses – dose única.
· SBI/SBH: 12 meses e 18 meses – 2 doses com intervalo de 6 meses.
HEPATITE b
ETIOLOGIA
	O VHB pertence à família Hepadnaviridae, possui antígeno de superfície, AgHBs, em seu envoltório lipídico e uma região nuclear densa (core) que tem uma proteína interna, AgHBc, que induz a formação de anticorpos específicos (anti-HBc) pelos indivíduos infectados, esse antígeno pode ser encontrados nos hepatócitos. Antígeno e, AgHBe, associado à replicação e à infectividade virais e induz a formação de anticorpo específico (anti-HBe). É um vírus de DNA circular com cadeia parcialmente duplicada que possui 4 estruturasgênicas, S, P, C, X com diferentes funções. O gene S é dividido em 3 sítios de iniciação, que leva a formação de diferentes proteínas de superfície, p25 (cadeia curta ou S), p33 (cadeia média ou pré-S2) e p139 (cadeia longa ou pré-S1). 
As regiões pré-S1 e pré-S2 durante a penetração do VHB no hepatócito unem-se à membrana hepatocítica mediante a formação de pontes e participam como elemento de ligação para a adsorção do VHB. A pré-S2 têm uma região de ligação com a albumina sérica humana que permite o VHB penetrar via receptores celulares de albumina, no citoplasma do hepatócito. A região C e a região pré-C codificam o AgHBc que pode ser detectado por meio de suas frações IgM e IgG na fase aguda da infecção e permanece detectável por vários anos após a exposição ao VHB. O gene P codifica a DNA-polimerase, enzima específica fundamental para a duplicação do DNA. E o gene X produz antígeno HBxAg, associado ao processo de replicação viral, na etapa de transcrição do VHB.
REPLICAÇÃO DO VHB
O vírus se liga por um peptídeo codificado pela região pré-S1, a um receptor específico localizado na membrana do hepatócito quando perde seu envoltório e por meio da albumina polimerizada, o genoma viral e introduzido na célula hepática. O DNA-VHB ao alcançar o núcleo do hepatócito, pela ação da DNA-polimerase, perde sua disposição circular e se converte em DNA super-helicoidal que servirá de molde para a síntese do RNA viral. Isso ocorre pela transcrição dos genes virais, no núcleo da célula infectada. Com a transcrição reversa, teremos um RNA pré-genômico. A partir daí, o RNA mensageiro e o RNA pré-genômico, são transportados para dentro do citoplasma, onde serão transcritos para a produção do pré-genoma. Várias cópias do pré-genoma são elaboradas. 
Nesta fase não ocorre integração do DNA viral no genoma do hospedeiro. Esse grande RNA que serve de molde para a transcrição reversa contém todas as informações presentes no DNA viral. No citoplasma da célula hospedeira, são sintetizadas as proteínas do core, que encapsularão o RNA pré-genômico e a DNA-polimerase. No citoplasma, particularmente no retículo endoplasmático e no complexo de Golgi, ocorrerá a transcrição reversa do pré-genoma, sendo sintetizada a cadeia longa do DNA viral. O pré-genoma, que produziu a cadeia longa, é destruído por ação enzimática e essa cadeia, por meio da DNA-polimerase, produzirá a outra cadeia do DNA-viral. Esse capsídeo será envolvido pelo envelope externo e essa estrutura viral completa deixa a célula.
EPIDEMIOLOGIA
A hepatite B continua sendo um problema de saúde pública global, apesar dos esforços para eliminar essa infecção viral crônica por meio de orientação, triagem e dos programas de vacinação. Os pacientes com hepatite crônica por VHB tem 15-40% de risco de desenvolver cirrose, insuficiência hepática ou carcinoma hepatocelular (CHC) e 15-25% de risco de morte por doença relacionada com a infecção por VHB. A infecção crônica pelo VHB é responsável por 60-80% de CHC e é a 10ª causa de morte no mundo. Uma elevada porcentagem desses casos envolve indivíduos com fatores de risco para infecção, como usuários de drogas injetáveis, homens que fazem sexo com homens e pessoas com múltiplos parceiros sexuais, reforçando a necessidade de vacinação de adultos em risco de infecção por VHB. 
As áreas com maior prevalência (AgHBs + > 8%) incluem a África tropical e sudeste da Asia. As áreas com prevalência intermediária (AgHBs + 2-7%) incluem o Japão, a Índia, partes da Ásia Central, Oriente Médio, Leste e Sul da Europa. A prevalência é menor (AgHBs + < 2%) na América do Norte, Europa Ocidental e Austrália. Na América Latina, a maioria dos países tem baixa endemicidade. No entanto, existem regiões com endemicidade intermediaria e alta como a bacia Amazônica, parte do noroeste argentino e países como o Haiti e a República Dominicana. 
TRANSMISSÃO
O VHB é presente no sangue, saliva, sêmen, secreções vaginais, e em menor grau, suor, leite materno, lágrimas e urina de indivíduos infectados. O vírus é resistente ao calor, pode sobreviver fora do corpo e é facilmente transmitido pelo contato com líquidos corporais infectados. Pode ocorrer transmissão pelas exposições perinatais, relações sexuais, exposições a sangue, pelo transplante de órgão ou tecidos por meio de seringas compartilhadas entre usuários de drogas endovenosas, por lesões de pele, por picada de agulhas ou outras exposições de origem desconhecida.
Na exposição vertical, a transmissão pode ocorrer durante o parto, pela exposição do RN a sangue ou líquido amniótico, durante a passagem pelo canal vaginal, pela amamentação ou transmissão transplacentária. O risco de transmissão é mais elevado quando a carga viral é alta. A transmissão vertical do VHB ocorre em 5-20% dos recém-nascidos de mães AgHBs-positivo AgHBe-positivo e em 70-90% dos recém-nascidos de mães AgHBe-positivo. A hepatite B aguda no 3º trimestre da gravidez está associada ao aumento do risco de transmissão perinatal, mas a maioria das infecções perinatais ocorre em crianças nascidas de mães com hepatite crônica por VHB. A imunização de crianças nascidas de mães com infecção pelo VHB impede que cerca de 95% delas adquiram infecção pelo VHB. 
PATOGÊNESE
A hepatite B se inicia por uma resposta imunocelular dirigida contra antígenos virais específicos que levarão ao dano hepático. Provavelmente a participação dos dois componentes da resposta imune (celular e humoral) seja necessária para que ocorra a eliminação do vírus, além da inativação viral intracelular produzida por citocinas liberadas pelas células linfomononucleares. As principais citocinas produzidas e liberadas no fígado são as interleucinas, IFN-γ e TNF-alfa, que podem levar diretamente a morte dos hepatócitos infectados. Os interferons produzem um estado de “alerta” antiviral no fígado, reduzindo a replicação e induzindo a expressão das glicoproteínas da classe 1 do MHC. Além disso, ocorre ativação das células T citotóxicas antivirais especificas, com a consequente produção de anticorpos antivirais neutralizantes que limitam a reinfecção das células hepáticas pelos vírus circulantes. A ativação das células NK as faz migrar para o fígado para destruir os hepatócitos infectados.
Durante a fase aguda da hepatite viral, os hepatócitos infectados pelo VHB expressarão na sua superfície um complexo formado por proteínas do core do VHB e proteínas da classe 1 do HLA (antígeno linfocitário humano). O linfócito T citotóxico reconhece as proteínas do core viral (AgHBc e AgHBe) e o peptídeo da classe 1 do HLA e, ao atacar o hepatócito infectado, produz a lise celular ou a sua degeneração. A resposta das células T as proteínas virais sintetizadas, e que se expressam em antígenos HLA de classe 1 na superfície dos hepatócitos infectados, representa o maior determinante da lise dessas células. Quando esse mecanismo e eficiente, ocorre a recuperação da infecção. Essa lise imunológica dos hepatócitos infectados é a base histopatológica da doença crônica produzida pelo VHB. 
O indivíduo poderá desenvolver infecção crônica porque não ocorre a expressão da classe 1 do HLA ou porque o linfócito citotóxico não é apropriadamente estimulado ou outro mecanismo desconhecido. O hepatocarcinoma se desenvolve após a integração do DNA do VHB no genoma do hospedeiro. Essa alteração cromossômica, frequentemente envolvendo o cromossomo 17, levara a transformações celulares, que produzirão após alguns anos, o carcinoma de células primárias do fígado.
HISTOPATOLOGIA
As hepatites virais agudas são consideradas doenças hepáticas necroinflamatórias difusas que envolvem, primariamente, o parênquima lobular, enquanto as hepatites crônicas acometem, predominantemente, as áreas portais e periportais. As hepatites virais agudas, geralmente, duram menos do que 6 meses e produzem degenerações hepatocelulares (necroses focais, corpos acidófilos e apoptose celular), inflamações difusas (ativações de células sinusoidais, células de Kupffer e inflamação das células mononucleares lobulares e portais, e endoflebitesdas vênulas centrais) e regenerações hepatocelulares (mitoses e hepatócitos multinucleados). Necroses em ponte, multilobulares e submaciças ou maciças podem se desenvolver nos casos mais graves.
As hepatites virais crônicas são consideradas doenças hepáticas necroinflamatórias, difusas e fibrosantes, e que duram mais de 6 meses. As maiores alterações incluem inflamação e fibrose dos espaços porta com graus variáveis de necroinflamação parenquimatosa, particularmente nas localizações periportais. Na HVB crônica, hepatócitos com aspecto de “vidro fosco” podem ser vistos no citoplasma, com métodos histoquímicos com antissoros específicos para detecção do AgHBs. O AgHBc pode ser demonstrado no núcleo dos hepatócitos por meio da imuno-histoquímica. As piecemeal necrosis aparecem nos casos graves, sendo do tipo focal nos leves. As inflamações, nos casos graves, alcançam as regiões portais e periportais, enquanto, nos casos leves, restringem-se as áreas portais. A fibrose progressiva, com destruição da arquitetura lobular, é notada nos casos graves. Em casos de menor gravidade, essa fibrose é leve, permanecendo preservada a arquitetura lobular.
QUADRO CLÍNICO
O período de incubação é de 50 a 180 dias, decorrido esse tempo ou passar pela fase prodrômica com astenia, anorexia, dores abdominais difusas, náuseas e vômitos, intolerância a alimentos, distúrbios gustativos. A ocorrência de artrites, artralgias, mialgias, exantemas cutâneos rubeoliformes podem ocorrer. O exame físico pode revelar hepatomegalia dolorosa. O aparecimento de icterícia com colúria e acolia fecal ocorre em somente 20% dos doentes, costuma durar cerca de 20 dias e pode provocar pruridos cutâneos. A fase de convalescência dura em média 20 a 30 dias. Cerca de 92% dos pacientes evoluem para cura, e apenas 8% evoluem para hepatites crônicas.
FORMAS CLÍNICAS CLÁSSICAS DA HEPATITE POR VHB
Hepatites agudas benignas:
	Segue o quadro clínico da doença descrito acima, passando pela fase prodrômica, ictérica e convalescente.
Elevações intensas ALT e de AST, geralmente maiores que 1.000 UI/L. Os níveis de ALT geralmente excedem os de AST, os níveis de fosfatase alcalina, de albumina e de globulinas séricas apresentam valores normais. Anormalidades hematológicas incluem leucopenia e neutropenia acompanhadas de aumento no número de linfócitos com presença de linfócitos atípicos. 
As hepatites agudas benignas são classicamente subdivididas em assintomática, anictérica, ictérica, recorrente, recrudescente, colestática ou prolongada. A forma assintomática é caracterizada pelo aumento dos níveis séricos das ALT e AST. No quadro anictérico, o paciente apresentará sintomas mononucleose-like. Na forma ictérica, os sintomas junto com as provas laboratoriais inespecíficas e especificas, estabelecem o diagnóstico clínico. Na fase de convalescença, há melhora progressiva dos sintomas clínicos. Em alguns pacientes, é possível o aparecimento da forma recrudescente que se caracteriza laboratorialmente por novas elevações dos níveis séricos de ALT e AST, em uma fase em que elas se apresentam ainda com dosagens séricas que excedem os valores normais. Vários episódios ictéricos podem ocorrer, porém, não excedem o período de 6 meses, contados a partir do quadro inicial. 
É possível que as formas recrudescente e recorrente (quando as ALT e AST sofrem novos aumentos das ALT e AST depois de terem se normalizado) estejam relacionadas ao uso de grandes quantidades de álcool, as atividades físicas permanentes ou ao uso de corticosteroides na fase aguda. As formas colestáticas são variantes, geralmente benignas, que se caracterizam por aumento progressivo do nível de bilirrubina sérica, acolia fecal e prurido. Essa acentuação dos sintomas clínicos acontece paralelamente ao decréscimo dos níveis das ALT e AST séricas e com aumentos nas dosagens da fosfatase alcalina.
Hepatites agudas graves:
As hepatites fulminantes se caracterizam pela evolução rápida para insuficiência hepática e desenvolvimento de encefalopatia em 3-8 semanas. Considera-se hepatite fulminante todo quadro de encefalopatia que se inicia dentro das primeiras 8 semanas do início da icterícia nos pacientes sem história de hepatopatia prévia. Ocorre rápida necrose hepatocelular maciça, acompanhada do clareamento dos antígenos virais (AgHBs, AgHBc e DNA-VHB) do soro e o desenvolvimento precoce dos anticorpos anti-HBs e anti-HBe. Os pacientes exibem altos títulos de anticorpos anti-HBc IgM.
Também ocorrem alterações dos fatores de coagulação e hemorragias, principalmente digestivas. A evolução para hepatite fulminante, com consequente insuficiência hepática, começa a partir do período ictérico, quando se acentuam os sintomas dispépticos e os vômitos e surge febre persistente prolongada. A icterícia se intensifica progressivamente e a palpação do hipocôndrio direito revela diminuição do volume hepático devido a rápida e maciça
necrose hepatocelular. Os demais sintomas associados a encefalopatia hepática, como confusão mental, sonolência, períodos de excitabilidade e coma aparecem rapidamente.
Os doentes apresentam-se com flapping, intensamente ictéricos, com distúrbios hidroeletrolíticos e metabólicos e instala-se quadro de insuficiência renal em cerca de 30% deles. Infecções fúngicas e bacterianas são comuns e contribuem para agravar a doença. Elas costumam afetar o trato respiratório e são causadas, geralmente, por bacilos gram-negativos, Staphylococcus aureus e Candida sp. O desenvolvimento de leucocitose, com neutrofilia e desvio a esquerda é comum na hepatite fulminante e nem sempre sugere a presença de infecções bacterianas secundárias.
Nota-se, ainda, o aparecimento de pancreatite (40%) e arritmias cardíacas (extrassístoles e bloqueios) em mais de 70% dos indivíduos em coma hepático. A mortalidade é bastante alta, ultrapassando 50% dos casos. No Brasil, a doença é fatal em mais de 80% dos casos. Os indivíduos que evoluem para óbito mostram necrose maciça dos hepatócitos com grande redução do volume hepático. Naqueles que se recuperam do quadro de hepatite fulminante, ocorre regeneração hepatocítica, com normalização histológica e funcional na maioria das vezes. Mais de 90% daqueles que sobrevivem ao quadro fulminante se recuperam totalmente com negativação do AgHBs. Se houver coinfecção com o vírus da hepatite delta, 45% dos sobreviventes podem desenvolver hepatopatia crônica em curto espaço de tempo. 
As hepatites subagudas se expressam clinicamente com quadros de necrose hepática submaciça ou de necrose hepática confluente encontradas nos estudos histopatológicos. O lento desenvolvimento de insuficiência hepática (semanas ou meses) é o principal elemento diagnóstico dessa versão. O período prodrômico, o quadro febril
e os sintomas gerais como anorexia, fadiga e náuseas, duram mais de 4 semanas. A persistência da hepatomegalia e o desenvolvimento de ascite com edema periférico são observados frequentemente. A proeminente necrose submaciça se associa a intenso processo regenerativo dos hepatócitos e pode cursar com insuficiência hepática em até 20% dos doentes. As hepatites com necrose submaciça podem resultar nas crônicas em 15 a 30% dos casos. A maioria dos pacientes evolui bem, com recuperação completa.
Síndrome pós-hepatite:
Ocorre em alguns indivíduos com hepatites virais, persistência de sinais e sintomas presentes nas hepatites agudas. O paciente se queixara de fadiga fácil, intolerância a bebidas alcoólicas e alimentos gordurosos, anorexia e certo desconforto abdominal. Alguns fumantes desenvolvem intolerância ao tabaco. A palpação do fígado pode ser dolorosa. Pode haver discreto aumento das ALT e AST e o quadro pode persistir por alguns meses. A biópsia hepática pode ser necessária para a diferenciação com hepatites crônicas. A evolução costuma ser benigna.
HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO CRÔNICA PELO VÍRUS DA HEPATITE B (ÉPOCA E VIA DE INFECÇÃO)
Após a infecção aguda pelo VHB, diversas manifestações clínicas e diferentes evoluções podem ser observadas. A recuperação da hepatite aguda dependeda resposta das células B que produzem anticorpos contra os antígenos das regiões pré-S e S, e da resposta das células T. Assim, pacientes com infecção aguda autolimitada pelo VHB exibem uma vigorosa resposta policlonal HLA classe I restrita dos linfócitos T citotóxicos (CTL) contra múltiplos epítopos presentes nas regiões do envelope, do nucleocapsídeo e da polimerase do VHB. Essa resposta é mantida por décadas após a recuperação da infecção pelo VHB. 
A resposta T citotóxica (CTL) é mantida por fragmentos residuais do VHB que podem ser detectados no fígado e nos linfócitos do sangue periférico, indicando que a completa eliminação desse vírus é raramente observada, mesmo nos pacientes considerados curados. Quando a resposta dos linfócitos T citotóxicos é fraca e limitada a poucos epítopos, a infecção pode se tornar crônica. Nesses pacientes, a resposta das células T-helper CD4+ também se mostra fraca. A progressão para o estado de portador crônico do VHB é maior nos indivíduos infectados pela via vertical.
A infecção crônica pelo VHB pode produzir quadros de portador inativo ou de hepatite crônica propriamente dita que pode levar ao desenvolvimento de cirrose hepática e hepatocarcinoma após vários anos de evolução. Nesses
indivíduos cronicamente infectados com o VHB e que são AgHBs e AgHBe reagentes, é possível surgimento espontâneo dos anticorpos anti-HBe (soroconversão), significando que cessou a replicação viral. Essa negativação do AgHBe precede a remissão clínica da doença. Após um tempo variável, poderá haver a negativação do AgHBs.
Nas infecções crônicas pelo VHB, existem diferentes evoluções dependentes da época de aquisição do vírus B. Em pacientes com infecção adquirida no período perinatal, observa-se uma fase inicial (fase replicativa) subdividida em duas fases distintas e sequenciais. Inicialmente existe a de imunotolerância caracterizada por altos níveis de replicação do VHB, sem doença hepática ativa e com baixíssimas taxas de soroconversão espontânea do AgHBe para o anti-HBe. Nessa fase, o sistema imune é tolerante ao VHB e os pacientes são usualmente assintomáticos. Essa fase persiste por 15 a 35 anos e se caracteriza por uma resposta imune mínima, ou ausente, das células T aos estímulos antigênicos do VHB. O mecanismo de indução da tolerância não é bem conhecido. 
É provável que a passagem do AgHBe pela placenta, durante a gravidez, possa induzir tolerância no feto, pela deleção das células T aptas a responder ao AgHBe, produzindo um estado de exaustão imune. As células do recém-nascido infectado, também, não exibirão reação cruzada contra o AgHBc. Durante a fase de imunotolerância, o AgHBs, o AgHBe e o DNA-VHB estarão positivos no soro e os níveis da ALT não apresentarão flutuações. Ainda na fase replicativa, em um período que pode se estender dos 15 aos 30 anos de idade, o paciente infectado precocemente pelo VHB ingressará na fase de imunoeliminação. Nessa época, cerca de 15% dos pacientes soroconverterão para o anti-HBe a cada ano. Durante esse processo, ocorrem exacerbações da doença hepática resultantes do aumento da fagocitose pelo sistema imune, provocando maior lise dos hepatócitos infectados. 
A transição para a fase não replicativa pode ser rápida e silenciosa ou prolongada e com exacerbações recorrentes. Em alguns pacientes, existe recrudescência dos sintomas da hepatite aguda. Nessa fase de imunoeliminação, a quantidade de DNA-VHB sérico declina progressivamente e aumentam os níveis de ALT pela lise dos hepatócitos infectados. Progressivamente, aumenta a frequência de positividade para o anti-AgHBe. Ao final da imunoeliminação, todos os pacientes terão soroconvertido para o anti-HBe e apresentarão aumento da concentração de ALT e importante atividade inflamatória no fígado como um reflexo da resposta imunológica para tentar eliminar os hepatócitos doentes. Após alguns episódios de elevações de ALT (flares), os níveis dessa enzima se normalizam, característica da fase não replicativa. 
Alguns doentes não replicantes permanecerão positivos para o AgHBs no soro, porém, a maioria não terá o DNA-VHB detectável pelo teste da PCR. Esses pacientes com AgHBs-positivo apresentam doença hepática inativa sem evidências clínicas ou laboratoriais de replicação ou hepatite. Pacientes com prolongada transição da fase replicativa para fase não replicativa e que apresentaram múltiplos episódios de exacerbações da hepatite terão maior possibilidade de desenvolver cirrose hepática e carcinoma hepatocelular no futuro.
Nos pacientes com infecções crônicas adquiridas na infância ou na idade adulta, observam-se duas fases: imunoeliminação com intensa replicação viral e doença hepática ativa e a posterior de infecção não replicante, com doença hepática inativa. Durante a fase replicativa, assomam vários episódios de necroinflamação e regeneração do fígado. Os episódios de lise dos hepatócitos (fagocitose), durante a fase replicativa, levam a um risco aumentado de exacerbações intensas. Esse processo é responsável pelo desenvolvimento de fibrose e cirrose hepáticas. Se houver remissões bioquímicas, com parada da replicação viral (soroconversão para o anti-HBe e negativação do DNA-VHB), o paciente apresentara melhor evolução, mesmo em estágios avançados de lesão hepatocítica.
No início do quadro crônico, a hepatite pelo VHB costuma ser subclínica e geralmente leve, quando as ALT e AST podem apresentar-se com valores normais. Doença grave pode ser encontrada em cerca de 30% destes, falência hepática e carcinoma hepatocelular. A soroconversão é precedida por uma queda acentuada nos níveis séricos do DNA-VHB e acompanhada pela queda dos níveis séricos de ALT, com persistência do AgHBs. A soroconversão representa a transição do estado de hepatite B crônica para o de portador inativo do VHB em que há poucas evidências de hepatite e níveis indetectáveis de DNA-VHB no soro. 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Diagnóstico laboratorial inespecífico:
Os exames laboratoriais hematológicos e de bioquímica hepática são coadjuvantes para o diagnóstico. Outras provas bioquímicas como dosagens de ureia, creatinina e amônia podem auxiliar em casos evolutivos especiais, assim como a ultrassonografia abdominal. O hemograma na hepatite por VHB, geralmente, traz leucócitos em números normais ou leucopenia leve acompanhada de linfocitose relativa com VHS normal. Na fase aguda, pode ocorrer linfocitose com presença de grande número de linfócitos atípicos. Nas hepatites fulminantes, geralmente aparece leucocitose com neutrofilia e desvio a esquerda. Quando a medula óssea é acometida, surgem anemia, leucopenia e neutropenia intensas.
As dosagens das aminotransferases (ALT ou TGP e AST ou TGO), nas hepatites virais, são fundamentais para o diagnóstico, para acompanhamento da doença e para monitorizar o tratamento clínico e a alta dos pacientes. Considera-se que quando as dosagens de ALT e AST ultrapassam 500 UI/L, está ocorrendo destruição hepatocítica. Na hepatite B aguda, as dosagens dessas enzimas podem alcançar valores expressivos superiores a 1.000 UI/L. Um aumento sérico da ALT se correlaciona com a presença de lesão hepatocítica aguda. A queda abrupta dos níveis de ALT/AST no soro pode representar o principal sinal laboratorial de evolução para hepatites fulminantes.
A persistência de níveis elevados de AST/ALT por mais de 6 meses, a contar do início dos sintomas é indicativa de provável cronificação da hepatite B. As dosagens de outras enzimas, como LDH e a colinesterase, podem estar alteradas na hepatite B crônica, refletindo lesões hepatocíticas, pouca utilidade clínica. Recomenda-se dosagem quinzenal de AST/ALT para acompanhamento dos pacientes com hepatite B aguda. A dosagem das bilirrubinas mostrará, nos casos ictéricos, o padrão de icterícia hepatocelular com aumento das bilirrubinas totais, principalmente as custas da fração direta. 
A gamaglutamil-transpeptidase (γ-GT) apresenta-se aumentada no soro nas lesões hepatocelulares e nos casos de colestases, estando suas dosagens séricas bastante elevadas nos alcoolistas.As dosagens de fosfatase alcalina encontram-se muito elevadas nos casos de icterícias obstrutivas e nos indivíduos com hepatites virais que desenvolvem a forma colestática. O aumento de colesterol e a acentuação na fração beta na eletroforese de proteínas podem indicar a ocorrência de colestase. A eletroforese das proteínas séricas não apresenta alterações nos quadros agudos de hepatite B, porém pode manifestar aumentos substanciais das gamaglobulinas nos quadros de hepatites crônicas. 
Na cirrose hepática, pode ocorrer redução da albumina sérica e aumento das gamaglobulinas. Nos estágios avançados da hepatite B, pode haver diminuição da atividade de protrombina e aumento do RNI. Em pacientes com insuficiência hepática, acontece decréscimo da atividade de protrombina e alargamento do RNI que servem de parâmetros para indicar a realização ou não de biopsia hepática com agulha. A biopsia hepática pode ser realizada pela biopsia de agulha intercostal guiada por ultrassom ou por laparoscopia. Estabelece o diagnóstico de certeza de hepatite crônica, para verificar a etiologia, conhecer o grau e o estágio da doença, avaliar diagnósticos diferenciais, indicar o tratamento e avaliar prognósticos e realizar pesquisa tecidual de marcadores virais.
Diagnóstico laboratorial específico:
A confirmação diagnóstica de infecção pelo VHB pode ser realizada pelos testes sorológicos (ELISA – ensaio imunoenzimático ou RIE – radioimunoensaio) que buscam identificar no soro os antígenos (AgHBs e AgHBe) e anticorpos (anti-HBc, anti-HBe e anti-HBs) presentes nessa infecção e pelos testes moleculares (pesquisa quantitativa e qualitativa do DNA do VHB). Pode ser feita a pesquisa de antígenos AgHBs e AgHBc no tecido hepático (marcadores virais teciduais) pela imuno-histoquímica. 
Após o período de incubação de 50-180 dias e 2-6 semanas antes do aparecimento da icterícia, podem ser detectados no soro os antígenos AgHBs e AgHBe, indicam a presença do VHB selvagem replicante e infectante. Nesse período pré-ictérico, há elevação gradativa dos níveis de ALT e AST, decorrente da lesão hepatocítica progressiva. No início do período ictérico, as dosagens dessas enzimas alcançam seus níveis mais altos. No período ictérico, além dos sintomas da doença aguda, nota-se o aparecimento em concentrações crescentes do anticorpo anti-HBc dirigido contra o antígeno do core do VHB (AgHBc). Anticorpos IgM contra o AgHBc (anti-HBc-IGM) é o 1º anticorpo que surge no soro desses pacientes, cerca de 1 mês após o aparecimento do AgHBs. 
O anti-HBc total, geralmente, persiste por toda a vida do indivíduo infectado pelo VHB. Seu aparecimento evidencia que o indivíduo está caminhando para a recuperação, pois ele é indicativo de diminuição da replicação com consequente queda na infectividade. Na fase de convalescença, ocorrera aumento progressivo das concentrações do anti-HBs, que associado ao anti-HBc, indica cura da infecção pelo VHB, com o consequente desenvolvimento de imunidade para esse vírus. A icterícia e as concentrações do AgHBs, do AgHBe e da ALT no soro diminuem. Existe um período chamado janela imunológica em que não se detecta o AgHBs no soro e ainda não está presente o anti-HBs. O diagnóstico de infecção pelo VHB é evidenciado pela pesquisa de anticorpos, principalmente o anti-HBc total. 
O indivíduo será considerado curado e estará imune a reinfecção pelo VHB após o aparecimento do anti-HBs no soro. Nos pacientes que evoluem para hepatites crônicas, o AgHBs permanece detectável no soro por mais de 6 meses. Nesses casos, o indivíduo poderá permanecer reagente para o AgHBe por vários anos ou apresentar soroconversão para o anti-HBe em um período variável, surgimento do anticorpo anti-HBe com negativação do AgHBe e com a negativação do DNA do VHB no soro. Ocorre parada da replicação e redução na infectividade do soro, que leva a normalização dos níveis de ALT e AST. 
A fase de convalescença é a perda AgHBs com desenvolvimento do anti-HBs. Pacientes vacinados contra o VHB apresentam um padrão sorológico típico, com desenvolvimento apenas dos anticorpos contra o antígeno de superfície (anti-HBs). A avaliação da fibrose e atividade inflamatória hepática mediante histologia hepática é muito útil para decidir o tratamento. Existem outros métodos disponíveis para avaliação da fibrose hepática em pacientes com hepatite B crônica como o exame de elastografia hepática. 
TRATAMENTO
O tratamento para hepatite B aguda inclui medidas de suporte. O tratamento da hepatite crônica B baseia-se no emprego de medicamentos capazes de inibir a replicação do HBV, por mecanismo imunomodulador (IFN-α convencional ou IFN-PEG) ou ação antiviral direta (lamivudina, telbivudina, entecavir, adefovir e tenofovir). O objetivo principal é evitar a morte por cirrose e carcinoma hepatocelular, suprimindo a replicação viral. Idealmente, os níveis séricos do HBV-DNA devem ser mantidos abaixo do limite de detecção. Indivíduos com carga viral baixa (< 2.000 UI/mL) ou indetectável costumam apresentar melhora clínica, normalização das ALT e AST e regressão da fibrose hepática. Já indivíduos que alcançam a resposta virologia, pode ocorrer resposta sorológica, uma soroconversão do AgHBe para anti-HBe (em pacientes AgHBe-positivos) ou soroconversão do AgHBs para anti-HBs (em pacientes AgHBe-positivos ou AgHBe-negativos). Os critérios de inclusão para tratamento da hepatite B sem agente delta incluem: 
- Paciente com HBeAg reagente e ALT > 2x limite superior da normalidade (LSN);
- Adulto maior de 30 anos com HBeAg reagente;
- Paciente com HBeAg não reagente, HBV-DNA > 2000 Ul/ml e ALT > 2x LSN.
Outros critérios de inclusão para tratamento independentemente dos resultados de HBeAg, HBV-DNA e ALT para hepatite B sem agente delta incluem:
- História familiar de CHC;
- Manifestações extra-hepáticas com acometimento motor incapacitante, artrite, vasculites, glomerulonefrite e poliartrite nodosa;
- Coinfecção HIV/HBV ou HCV/HBV;
- Hepatite aguda grave (coagulopatia ou icterícia por mais de 14 dias);
- Reativação de hepatite B crônica;
- Cirrose/insuficiência hepática;
- Biópsia hepática METAVIR ≥ A2F2 ou elastografia hepática > 7,0 kPa;
- Prevenção de reativação viral em pacientes que irão receber terapia imunossupressora (IMSS) ou quimioterapia (QT).
· Interferon-alfa (IFN-alfa): pacientes AgHBe-positivos usam 5 milhões de unidades/dia ou 10 MU 3x por semana por 16-24 semanas. Pacientes AgHBe-negativos usam 5 UM 3x por semana por 12-24 meses.
· Interferon-alfa peguilado (IFN-alfa PG): pacientes AgHBe-positivos e AgHBe-negativos usam 180 μg/semana ou 1,5 μg/kg/semana por 48 semanas. 
· Lamivudina (LAM): pacientes AgHBe-positivos e AgHBe-negativos usam 100 mg/dia VO por 1 ano. 
· Adefovir (ADV): pacientes AgHBe-positivos e AgHBe-negativos usam 10 mg/dia VO por cerca de 1 ano.
· Entecavir (ETV): pacientes AgHBe-positivos e AgHBe-negativos usam 0,5 mg/dia VO para pacientes sem resistência à LAM e 1 mg/dia para pacientes com resistência à LAM. Usado por cerca de 1 ano.
· Telbivudina (LdT): 600 mg/dia VO por cerca de 3 anos.
· Tenofovir (TdF): 300 mg/dia VO por 144 semanas.
PROFILAXIA
A vacinação dos profissionais de saúde e as medidas profiláticas após ferimentos perfurantes são eficazes. Além disso, a atuação das comissões de infecções hospitalares na normatização de procedimentos e na esterilização de materiais também tem contribuído para minimizar o risco de contaminação no ambiente hospitalar. O esquema básico de imunização consiste em 3 doses de vacina, a 1ª dose é feita ainda na maternidade, a 2ª aos 2 meses e a 3ª aos 6 meses. Aqueles que tomarem as 3 doses de vacina contra a hepatite B e não apresentarem soroconversão vacina, indicada por anti-HBs acima de 10 mlU/ml, deverão ser submetidos à revacinação (principalmente profissionais de saúde e imunodeprimidos). Durante o pré-natal é feito sorologia para hepatite B na 1ª consulta e no 3º trimestre.
HEPATITE c
GENOMA VIRAL
	O vírus da hepatite C, VHC, tem genoma de RNA fita simples de polaridade positiva, é envelopado.Da família Flaviridae. Possui regiões não traduzidas, não codificantes de proteínas. Eles desempenham importante papel no processo de replicação viral. A proteína do nucleocapsídeo ou core é o primeiro domínio expressado durante a síntese da poliproteína do VHC na membrana do retículo endoplasmático. A proteína core é um componente estrutural do vírion VHC, pode agrupar-se espontaneamente para encapsular o RNA viral e interagir com glicoproteínas do envelope E1 e E2. Essa proteína apresenta efeitos pleiotrópicos sobre as funções celulares que vão da transcrição, regulação de genes e apoptose a transformação celular, metabolismo lipídico e supressão imune.
	As principais proteínas do envelope viral são as glicoproteínas E1 (gp35) e E2 (gp70). Durante a replicação viral acontecem complexas interações proteicas e formam complexos não covalentes estáveis, precursores do envelope viral. O E2 possui região com maior variabilidade dentro do VHC, região hipervariável 1 (HVR1). Existe também a região hipervariável 2 (HVR2). Essas regiões têm papel na determinação do curso evolutivo da doença. A proteína E2 contém o sítio de ligação para CD81, proteína de membrana encontrada em linfócitos e hepatócitos, participa do processo de penetração do VHC nessas células.
IMUNOPATOGÊNESE	
O VHC é transmitido por via parenteral e capaz de determinar doença necroinflamatória aguda e crônica do fígado. Sua translocação origina uma grande poliproteína que é processada por proteases virias e da célula hospedeira em proteínas estruturais (core, E1, E2) e não estruturais (NS2, NS3, NS4, NS5). As proteínas estruturais são clivadas por enzimas da célula parasitada, as do envelope são muito glicosiladas e estão envolvidas na ligação com receptores, entrada e fusão do vírus. As proteínas não estruturas sofrem autoclivagem. Após a ligação pelos receptores o genoma do VHC funciona diretamente como um mRNA no citoplasma.
A proteína reduzida é processada por enzimas da célula e do próprio vírus, dando origem a proteínas estruturais e não estruturais. Após a síntese e maturação, essas proteínas não estruturais e o RNA formam complexos de replicação associados à membrana que catalisam a transcrição de fitas negativas de RNA intermediárias, são geradas moléculas progênies de fitas positivas. O RNA genômico e proteínas do capsídeo se unem e formam o nucleocapsídeo, transportado em vesículas citoplasmáticas pelo complexo de Golgi, unem-se com outras partículas e sofrem exocitose.
O fígado como um órgão do sistema imune:
O fígado, órgão no qual sangue rico em antígenos originários do trato digestivo e pressionado por uma rede de sinusoides, permitindo que esses antígenos sejam reconhecidos por células apresentadoras de antígenos e linfócitos. A população de linfócitos do fígado é seletivamente enriquecida com células NK e células T NK que desempenham um papel na 1ª linha de defesa contra patógenos invasores, modulação da lesão hepática e recrutamento de linfócitos circulantes. Os linfócitos circulantes vão entrar em contato íntimo com antígenos liberados
pelas células endoteliais dos sinusoides hepáticos, células de Kupffer e células dendríticas. Os linfócitos circulantes podem também entrar em contato direto com os hepatócitos, uma vez que o endotélio dos sinusoides é fenestrado e não possui membrana basal. 
O suprimento sanguíneo do fígado tem dois componentes: um arterial, artéria hepática ramo da aorta abdominal, que supre os dutos biliares e outros tecidos dos espaços portais e outro venoso com o grande componente da veia porta, que recolhe o sangue da área esplâncnica, e um sistema venoso menor resultante das artérias que irrigam os espaços portais. O sangue que banha os sinusoides é misturado (arterial e venoso). A cada minuto, 30% do sangue total passa pelo fígado, levando cerca de 108 linfócitos do sangue periférico em 24 horas.
Resposta imune:
· Resposta imune inata: os hepatócitos infectados pelo VHC apresentam diminuição da sensibilidade aos interferons do tipo 1 (α e β) in vivo. As células NK de indivíduos normais podem ser inibidas pela proteína E2 do envelope do VHC e, em indivíduos infectados, encontram-se alteradas em sua produção de citocinas (IL-10 e fator trófico de crescimento beta) e na capacidade de estimular células dendríticas.
· Resposta imune adaptativa: por meio de mutações o VHC consegue o escape viral da resposta imune aos anticorpos e aos epítopos de células T. A resposta imune humoral aparece tardiamente ou nunca e não protege contra a reinfecção. As células T especificas para o VHC são menos diferenciadas que as produzidas por outros patógenos e apresentam diminuição nas suas funções efetoras. Os mecanismos prováveis incluem redução da informação para células T por meio das células dendríticas e inibição da função de células T pela ligação da proteína do core do VHC ao receptor do componente do complemento C1qR. Ocorre, ainda, inibição das funções de células T CD4 e CD8 por células T reguladoras que migram do sangue periférico para os linfonodos e por IL-10, reduzindo a proliferação e a função dessas células.
Processos moleculares que sinalizam a resposta do hospedeiro à infecção por vírus da hepatite C:
A infecção viral inicia uma série de eventos intracelulares que culminam com a geração de um estado antiviral na célula infectada e nos tecidos vizinhos. Para replicar e se propagar adequadamente, os vírus utilizam várias estratégias no esforço de escapar das defesas do hospedeiro. A resposta do hospedeiro é desencadeada quando um padrão molecular associado ao patógeno, que pode ser um ácido nucleico ou uma proteína viral, é reconhecido e capturado pelo receptor específico da célula do hospedeiro, iniciando sinalizações que induzem a expressão de genes antivirais efetores. Para o VHC, o RNA contém esses elementos que desencadeiam a resposta quando introduzidos na célula naïive, por meio de Toll-like receptors ou proteínas de membrana.
· Nos hepatócitos, com a estimulação de RIG-1 (gene indutor do ácido retinóico) e dos TLR3, são desencadeados 2 mecanismos que ativam IRF-3 e IRF-7 (fatores reguladores do interferon), que são deslocados para o núcleo da célula e atuam sobre os promotores de IFN-β, levam à resposta transcricional que produz e secreta essa molécula. 
· O IFN-β secretado liga-se aos receptores de IFN-α/β e sinaliza para as proteinoquinases que desencadeiam a cascata do Jak-STAT, que por meio do IRF-9, vai ao núcleo e se liga ao elemento de resposta estimulada pelo IFN (EREI) e na região dos genes promotores de genes estimulados pelo IFN (GEI). 
· Os GEI são os efetores genéticos da resposta do hospedeiro e originam sistemas moleculares como a 3’-5’ oligoadenilato sintetase, proteinoquinases (PKR) e outros, além de IRF-7, estabelecendo uma alça de feedback positiva para a produção de mais interferon.
Atenuação da sinalização do interferon pelo vírus da hepatite C:
A produção local do IFN pelo tecido hepático influencia a replicação do VHC e pode resultar em efeitos antivirais que contribuem para a resolução da infecção aguda. O VHC pode evadir-se ou resistir as ações do IFN in vivo, no contexto da resposta imune do hospedeiro, e no contexto da terapêutica com IFN. Conhecer a sinalização por meio dos receptores de IFN-α/β tem revelado mecanismos pelos quais as proteínas do VHC podem antagonizar a sinalização do IFN. A expressão de proteínas do VHC tem se associado a inibição do STAT 1. As proteínas do core do VHC relacionam-se ao aumento dos níveis de supressor de sinalizadores de citocinas em culturas de células, também conhecidas como reguladoras negativas do sistema Jak-STAT.
Na infecção crônica pelo VHC, os pacientes apresentam níveis elevados de IL-8, induzidos por NS5A do VHC. IL-8 é uma citocina pró-inflamatória que interfere nas ações do IFN. As proteínas NS5A e E2 do VHC são ambas inibidoras das PKR, contribuindo para o escape do VHC ao IFN. As proteínas do VHC também interferem na produção
do 3’-5’ oligoadenilato sintetase, clivando o RNA gnômico do VHC em produtos nucleolíticosnão funcionais. Isso explicaria a maior resistência do genótipo 1 ao IFN, que tem menos pontos de clivagem que os genótipos 2 e 3. A modulação da sinalização do IFN pelo VHC atenua a expressão de GEI, permitindo ao vírus evadir-se das ações antivirais
da resposta do hospedeiro a terapêutica com IFN.
Nas infecções pelo genótipo 1, a estimulação natural dos GEI já estaria aumentada basalmente e esses genes seriam menos receptivos ao acréscimo de IFN com objetivo terapêutico.
Possíveis mecanismos de evasão imune pelo vírus da hepatite C:
Falência de células T CD4+ por deleção ou anergia. Efeitos supressivos de proteínas virais sobre células T, que também seriam capazes de suprimir a maturação e a apresentação de antígenos pelas células dendríticas, eliminar as células NK ou a ativação das CD pelas NK e alterar o tráfico de células T especificas para o fígado. Papel da T CD4+ nas hepatites:
· Reaparecimento da viremia após clareamento relacionado a perda de resposta detectável T CD4.
· Diferenciação, maturação e função das células TCD+ nas hepatites.
· Inter-relação entre células T CD4+, vírus e células T CD8+ mostra um papel predominante das células T CD4+ na imunidade protetora.
· Células T CD4+ CD25+ com funções reguladoras foram recentemente identificadas em pacientes com hepatite C.
EPIDEMIOLOGIA
	A transmissão ocorre em todas as idades, gêneros e etnias. A OMS estima que cerca de 2-3% da população mundial esteja infectada pelo VHC. Mais de 90% das infecções evoluem de forma assintomática, dificultando a detecção dos casos clínicos. É a causa mais comum de infecção crônica transmitida por sangue e derivados e a 1ª causa de transplante hepático secundário à doença hepática crônica na América do Norte. Ocorre com maior prevalência em pessoas de nível socioeconômico mais baixo e leve predomínio no sexo masculino. A letalidade estimada nas formas crônicas é de 3-5%. Possui período de incubação de 6-7 semanas. Cerca de 50-90% dos indivíduos infectados por VHC tornam-se cronicamente infectados, cerca de 20-25% desses pacientes evoluem para cirrose hepática e desses 1-8% desenvolve hepatocarcinoma.
TRANSMISSÃO
	A transmissão por transfusão de sangue e derivados, teve sua taxa de transmissão diminuída devido a testes sanguíneos feitos no sangue doado. Transplante de órgãos e tecidos. Ambos eram importante fonte de contágio até 1990. O risco mais importante de contaminação é o uso de drogas injetáveis. A hemodiálise é um fator de risco para transmissão, a prevalência em pacientes renais em diálise peritoneal é de 5%. Risco de contaminação por acidente de trabalho ou com perfurocortantes, principalmente em profissionais da saúde. Ocorre ainda, transmissão no período perinatal, com taxas de 2-3%. A transmissão por via sexual é mais efetiva do homem para a mulher, uma vez que o sêmen contém cerca de 20x mais vírus que as secreções vaginais, ocorre mais se tiver fatores adjuvantes como HIV-VHB, IST, múltiplos parceiros.
HISTÓRIA NATURAL
	A doença cursa geralmente de forma assintomática, possui progressão insidiosa, de evolução lenta. A morbidade e mortalidade estão associadas à presença de fatores como uso de drogas ilícitas, diabetes, múltiplos parceiros sexuais, hepatopatias, idade, gênero, imunodepressão, síndromes metabólicas. Fatores conhecidos ligados ao hospedeiro:
· Idade: < 30 anos evolução mais lenta. 
· Sexo: as mulheres evoluem moderadamente mais favoráveis que os homens.
· Raça/etnia: os afro-americanos e os japoneses apresentam evolução mais rápida e tormentosa.
· Coinfecção: pacientes coinfectados com HIV e/ou VHB evoluem com rapidez para cirrose e insuficiência hepática.
· Fatores genéticos: portadores de alguns genes que induzem maior fibrose, como os genes alelos ligados a angiotensina II.
· Hepatopatias: pacientes portadores de doença previa do fígado, como cirrose alcoólica, hemocromatose, esteato-hepatite, esquistossomose, esteatose hepática não alcoólica, entre outros, têm evolução mais rápida para insuficiência hepática.
· Doenças metabólicas: comorbidades como obesidade e diabetes melito têm evolução mais rápida. Alterações no metabolismo do ferro.
· Síndromes metabólicas: dislipidemias, resistência insulínica periférica, níveis altos de ferritina hepática.
· Dependência química: drogas ilícitas, uso contínuo de medicamentos hepatóxicos ou imunodepressores.
· Obesidade: IMC > 30 kg/m2.
Os fatores externos mais conhecidos que interferem na evolução natural da infecção incluem bebidas alcoólicas são muito agravantes da lesão hepática, fumantes, dieta.
EVOLUÇÃO CLÍNICA
Infecção assintomática: 
A maior parte dos pacientes não exterioriza clinicamente a infecção. Pode estar relacionado com a produção de pouca lesão fibrótica no tecido hepático, tal como jovens do sexo feminino que se infectaram antes dos 30 anos.
Infecção aguda:
	Raramente ela se exterioriza, sua ocorrência é inferior a 5% no Brasil. A resolução espontânea pode ocorrer em cerca de 15% dos pacientes adultos e 85% evoluem à cronificação da infecção com viremia persistente. Quando se manifesta, pode ocorrer icterícia ou síndrome mononucleose-like, os sintomas assomam após 2-12 semanas do início da infecção, podendo durar de semanas até meses. O RNA viral pode ser detectado 1-8 semanas após a exposição. Ocorre elevação da ALT. A agressão à célula hepática ocorre dentre de 15-50 dias do início da infecção e nem sempre é acompanhada da elevação dos níveis séricos das aminotransferases.
Infecção crônica:
	A evolução da HCV crônica é extremamente lente, sem manifestação clínica nas primeiras décadas da infecção. Alguns pacientes referem esporadicamente colúria, episódios de febrículas mal definidas e cansaço insidioso, mal definido e inconstante. Pode aparecer dor episódica no hipocondrio direito. Os pacientes relatam com frequência, síndrome neuropsíquica que inclui depressão mental, distúrbios cognitivos com redução da memória de curto prazo e cansaço. Na fase inicial da evolução, os níveis das aminotransferases apenas quando 10x acima do limite da normalidade indicam processo intenso de inflamacao periportal e necrose.
	Com a evolução da doença hepática, aparecem sintomas como pequenos sangramentos (gengivais após escovacao, epistaxes, espontâneos), diminuição da diurese, edemas dos membros inferiores podendo ocorrer anasarca. Os sintomas relacionados a hepatopatia crônica surge com o advento de fibrose hepática avançada, ao longo de 20-30 anos de infecção. Podem ocorrer manifestações extra-hepáticas que traduzem a presença de componentes autoimunológicos como porfiria cutânea tarda, líquen plano, psoríase, prurido cutâneo crônico e púrpura. A infecção crônica pode evoluir para cirrose em cerca de 25% dos casos e para hepatocarcinoma em 2-8%, tendo risco maior na infecção pelo genótipo 1, comparado com o 2. 	Pode ocorrer insuficiência hepática ou hipertensão portal e complicações como hiperesplenismo, varizes gastroesofágicas, ascite, anasarca, encefalopatia hepática.
MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS DA HEPATITE C
DIAGNÓSTICO 
O diagnóstico de hepatite C geralmente é obtido na fase crônica, acidentalmente, em candidatos à doação de sangue ou indivíduos em que se detecta elevação de transaminases em exames de rotina ou de investigação de outras patologias. Em casos mais raros, o diagnóstico é estabelecido durante investigação etiológica de ascite de surgimento recente. A sorologia identifica os anticorpos totais contra o vírus, não distingue IgM de IgG, logo, todos os indivíduos com sorologia positiva para HCV devem ser submetidos à pesquisa de RNA viral em sangue periférico por técnicas de biologia molecular (reação em cadeia polimerase – PCR), para confirmação da infecção crônica. 
Confirmada a infecção, deve ser feita avaliação clínico-laboratorial do grau de hepatopatia crônica. Esta avalição pode ser feita por biópsia hepática ou por elastografia, para determinar o grau de fibrose. Outro exame solicitado é a genotipagem de hepatite C. Esse vírus apresenta 6 genótipos diferentes (numerados de 1 a 6), que possuemimportância pois determinam a resposta de tratamento, o genótipo mais comum é o 1. Existem maneiras diferentes de avaliação do grau de fibrose no fígado. 
· Biópsia Hepática: estadia a lesão hepática, com base na intensidade da fibrose e do desarranjo arquitetural do fígado e da atividade necroinflamatória portal/septal, periportal/perisseptal e parenquimatosa. São avaliados marcadores etiológicos e presença de depósitos, como esteatose e depósito de ferro. A classificação histológica de hepatites crônicas mais utilizada, e adotada pelo Ministério da Saúde para diretrizes oficiais de tratamento, é a da Sociedade Brasileira de Patologia, que avalia os aspectos citados e lhes atribui escores de 0 a 4, sendo que o 4 representa o pior estágio evolutivo. Outras classificações utilizadas são METAVIR e ISHAK. 
· Elastografia hepática (FibroScan®): método não invasivo, que mede, em vários pontos diferentes do fígado, ondas demonstradas em kPa. Desde setembro de 2017, o tratamento para hepatite C está indicado a pacientes que apresentam valores de elastografia maiores ou iguais a 7,2kPa (que corresponde a METAVIR F2 da biópsia).
· APRI e FIB4: são fórmulas que consideram os valores de plaquetas, ALT e AST. Não são fidedignos como a biópsia e o FibroScan®, e apresentam valores mais reais da situação hepática em pacientes com grau de alteração maior (geralmente acima de F3 da classificação de biópsias). Esses exames são indicados, preferencialmente, nos casos de monoinfecção pela hepatite C, pois a coinfecção pode atrapalhar os resultados. São recomendados apenas nas situações em que não existem à disposição biópsia nem elastografia.
TRATAMENTO 
	O tratamento de hepatite C está indicado para todos os pacientes com infecção pelo vírus C, comprovados, independentemente do grau de acometimento hepático. Basicamente, a terminação das medicações depende de onde elas agem no ciclo da hepatite C: 
a) Inibidores de protease: terminação “-previr”: simeprevir, veruprevir, grazoprevir; 
b) Inibidores de NS5A: terminação “-asvir”: pibrentasvir, velpatasvir, elbasvir; 
c) Inibidores de NS5B: terminação “-buvir”: sofosbuvir, dasabuvir. 
O Ministério da saúde tem dado prioridade para tratamentos com menor quantidade de comprimidos, doses fixas combinadas e menor tempo de tratamento. Desta maneira, em 2020, há três esquemas propostos de tratamento para pacientes que nunca fizeram tratamento. O tempo de tratamento é de 8 semanas no mínimo até 24 semanas. Faz-se tratamento de 8 semanas apenas para pacientes com genótipo 1 (que respondem melhor ao tratamento), não afro brasileiros, não infectados pelo HIV, com carga viral abaixo de 6 milhões. Em compensação, pacientes cirróticos Child B ou maior devem preferencialmente ser tratados por 24 semanas. A ribavirina continua sendo droga possível na associação aos esquemas, em casos difíceis de resposta, é utilizada para cirróticos e pacientes que já tenham falhado previamente com os novos medicamentos. 
A monitorização da resposta ao tratamento é feita por meio da dosagem de carga viral de hepatite C após o final do tratamento, e novamente após 12 semanas do final do tratamento. A resposta virológica sustentada, que significa cura, em se tratando da hepatite C, é alcançada quando o paciente mantém níveis de carga viral de hepatite C abaixo de 12 UI (indetectáveis) após 12 semanas do final do tratamento.
PREVENÇÃO 
A via sexual é menos importante na hepatite C. Casais estáveis sorodiscordantes devem ser orientados quanto ao uso de preservativo de maneira opcional. A proteção sexual é mais relevante em indivíduos com múltiplos parceiros e para relação sexual entre homens. Não há imunoprofilaxia de hepatite C nem forma de prevenir a transmissão vertical. Não existe consenso se gestantes têm risco diminuído de transmissão por via de parto alta (cesárea) ou baixa (parto normal), mesmo em pacientes com carga viral alta (ao contrário do que já é estabelecido no HIV).
HEPATITE d
ESTRUTURA DO GENOMA
O vírus da hepatite D, VHD, é o único representante da família Deltaviridae, gênero Deltavirus. Para provocar a infecção in vivo, o VHD necessita da função adjuvante do vírus da hepatite B (VHB). O vírus é uma quimera composta do genoma viral (VHD-RNA) e de um antígeno (AgVHD) envolto do antígeno de superfície do VHB (AgHBs). O genoma viral é constituído de um RNA de hélice simples, sentido negativo, em forma de bastão. O VHD-RNA necessita de dois elementos cruciais que permitem um mecanismo de double rolling circle por meio do qual se replica. O primeiro consiste na transcrição do genoma VHD por parte de um RNA polimerase do hospedeiro e o segundo na capacidade autocatalítica (autoclivante e autoligante) conferida por uma ribosima ao filamento genômico e ao antigenômico. Esse tipo de replicação produz multímeros lineares tanto de RNA genômico quanto de antigenômico e a atividade autocatalítica os processa em um único filamento. 
Replicação:
O ciclo replicativo se inicia com a adesão de parte do vírus à membrana do hepatócito e termina com a liberação deste da célula infectada. Além do vírion VHD revestido da proteína do envelope do VHB, é provável que o VHB e o VHD se liguem a um receptor comum na membrana dos hepatócitos, reconhecido pelo domínio pré-S1 do AgHBs-L. Do citoplasma, o VHD é transportado ao núcleo onde se verifica a replicação. O genoma viral é replicado por uma polimerase II (Pol II) do RNA que interage com uma região específica (199nt RNA) da estrutura em bastão, que contém o RNA promoter, e permite a transcrição de somente o ORF do AgVHD. 
Nesse modelo, o RNA genômico circular é transcrito da Pol II em um produto multimérico com senso antigenômico, que determina o clivamento autocatalítico para produzir RNA antigenômicos monoméricos circulares. O RNA antigenômico serve como molde para a replicação do RNA genômico circular. Os processos de editing regulam a produção de L-AgVHD. Tanto a proteína AgHBs-L quanto a AgHBs-S, presentes na partícula de Dane (VHB infectante), são necessárias para a encapsulação do VHD, no retículo endoplasmático do hepatócito. 
EPIDEMIOLOGIA
A infecção delta crônica é a principal causa de cirrose hepática em crianças e adultos jovens em áreas endêmicas da Itália, da Inglaterra e na região amazônica do Brasil. A região Norte concentra praticamente todos os casos no Brasil. Devido à sua dependência funcional em relação ao HBV, o vírus delta tem mecanismos de transmissão idênticos a ele. A transmissão vertical pode ocorrer e depende da replicação do HBV. Os portadores crônicos inativos são reservatórios importantes para a disseminação do HDV em áreas de alta endemicidade de infecção pelo HBV.
PATOLOGIA
A hepatite D aguda fulminante é caracterizada do mesmo colapso estromal com desaparecimento dos hepatócitos, exceto aqueles regenerados em um aspecto pseudoductular, a superinfecção da HDV produziu aspectos histológicos peculiares com esteatose, necrose e infiltração linfocitária do espaço portal. A inflamação intralobular é constituída de macrófagos que contém grânulos não glicogênicos PAS positivos. Microesteatose, talvez a sobrecarga das organelas celulares, por meio de produtos genômicos do vírus, ocasione o acúmulo de gordura e fosfolipídeos. Foram observados também, hepatócitos apoptóticos com citoplasma acidófilo, no qual o núcleo é ausente. Essas células têm contornos irregulares e podem assumir aspecto romboide.
RESPOSTA IMUNE
Uma patogênese imunomediada é suportada pela evidência de infiltrados linfocitários no fígado e pelo fato
de que a resposta imune humoral (IgM e IgG), sinal de atividade linfocitária B, acompanha a infecção. A resposta celular T, com efeitos citotóxicos. A infecção pelo VHD induz imunização em relação a uma reinfecção precoce. A resposta celular T ao AgVHD dos linfócitos isolados de indivíduos cronicamente infectados com VHD correlacionou-se com a redução da doença ativa. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Infecção aguda:
Coinfecção e superinfecção:
Na coinfecção o perfil sorológico altera-se pela consequência na hepatite subclínica.