Inflamação e Óxido Nítrico (NO)

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INFLAMAÇÃO
· Sinais cardinais da inflamação: 
· Produzidos por intermédio de mediadores pró inflamatórios (ex: histamina, citocinas, eicosanoides, NO, PAF, bradicinina, serotonina) que possuem efeitos opostos ou de sobreposição (diferentes mediadores produzindo uma mesma resposta);
· Mediadores pró e anti-inflamatórios (ex: TGF-β e IL-10).
· Resposta imune inata: pouco específica, não requer exposição prévia, mais ativa na fase aguda; principais células: granulócitos, monócitos e macrófagos; 
· Resposta imune adaptativa: específica, predominante com a progressão de tumores; linfócitos B e T; 
· Alterações no local de inflamação: 
· Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, recrutamento leucocitário, aumento do fluxo sanguíneo local (por aumento da demanda e por vasodilatação) ação de mediadores inflamatórios;
· Hiperplasia inflamatória. 
· “Células de alarme”: mastócitos e macrófagos, ambas células residentes liberação de mediadores que agem no endotélio alteração morfofuncional da parede luminal do endotélio (expressão de proteínas de adesão);
· Rolamento adesão forte diapedese potencialização da resposta imune local. 
ÓXIDO NÍTRICO (NO)
· A “molécula do ano” em 1990; 
· Mecanismo de ação preponderante: ativação de guanilato ciclase, conversão de GTP em GMPc (com ativação de PKG), relaxamento; ação parácrina ou autócrina; 
· Síntese:
Ach ligada em receptores muscarínicos vasculares ↑ Ca2+ intracelular formação de complexo Ca-calmodulina ativação da óxido nítrico sintase constitutiva (NOS) L-arginina metabolizada em NO + citrulina
· O principal estímulo fisiológico regulador positivo da síntese de NO por células endoteliais é o estresse de cisalhamento reconhecido por mecanorreceptores endoteliais.
· Os efeitos do GMPc são finalizados por ação de fosfodiesterases; sildenafila e tadalafila são inibidores de fosfodiesterase 5 (potencializando as ações do corpo cavernoso do pênis por este mecanismo) e usadas no tratamento da disfunção erétil. 
· Sintases de NO: 
· eNOS e cNOS (constitutivas): altamente dependente de cálcio, libera pouca quantidade de NO por pouco tempo; não sofre ação inibitória por uso de glicocorticoides; 
· Presente principalmente no endotélio e em neurônios, respectivamente, participando de processos fisiológicos;
· A molécula de LDL desloca a eNOS de seu sítio na membrana plasmática, inibindo a produção de NO. 
· iNOS (induzível): não dependente de cálcio, liberada grande quantidade de NO por longo período de tempo; sofre ação inibitória por uso de glicocorticoides; 
· Presente principalmente em leucócitos, participando de processos fisiopatológicos; sabe-se que citocinas, como o IFN-γ, são potentes estimuladores de sua síntese e ação. 
· Ambas são inibidas por análogos de L-arginina; estes fármacos são utilizados para experimentação e, apesar de terem sido testados esperando promover algum benefício atuando contra a sepse, não tiveram eficácia clínica comprovada.
· Ação antioxidante do NO: inativação de radicais superóxidos; 
· Contudo, paradoxalmente, quando combinado ao ânion superóxido, pode levar à formação de peroxinitrito, molécula lesiva e tóxica que pode ser potencial agente lesivo tecidual em ações microbicidas;
· Possui ainda alta afinidade pela Hb e forma complexos com grupamentos proteicos, como na ação microbicida contra Leishmania. 
· Inativação: é muito rápida e ocorre na circulação, principalmente pela ligação à Hb; nesse processo, o NO é oxidado a nitrato e nitrito; 
· Funções endógenas: 
· Vasodilatação fisiológica: principalmente nos leitos cerebral, pulmonar e coronariano; esta ação é aumentada durante período de gravidez; 
· Na sepse, sua produção excessiva cursa com hipotensão e choque.
· Inibe aderência e agregação plaquetárias: prevenção de trombose; 
· Inibe aderência leucocitária; 
· Neuromodulação: TGI (coadjuvante no esvaziamento gástrico), vias aéreas superiores (broncodilatação); 
· Efeito citotóxico e citostático para células tumorais, bactérias, vírus, parasitos, fungos; 
· Ação pró e antitumoral. 
· Principal uso terapêutico: vasodilatação;
· NO inalado: usado na síndrome da angústia respiratória do adulto e na hipertensão pulmonar persistente do recém nascido; promove vasodilatação pulmonar, com limitação da ação ao leito alveolar, isto porque a depuração é rápida quando entra na circulação; 
· Intoxicação por cilíndricos de óxido nitroso (anestesia) contaminados com NO: edema pulonar agudo e metemoglobinemia. 
· Doadores de NO: nitrovasodilatadores, nitroprussiato de sódio (“NiNa”) e nitratos orgânicos (ex: trinitrato de glicerina), que promovem efeitos sistêmicos; reações adversas: hipotensão, cefaleia; 
· Usualmente pode ocorrer tolerância no uso desses fármacos;
· Administração via sublingual. 
· Outras vias de potencialização da liberação de NO são alvos de estudos. 
· Mecanismos de inibição do NO: 
· Inibição da guanilato ciclase: azul de metileno – finalidade experimental, devido a perigosa ação sistêmica; 
· Análogos de L arginina; 
· Inibidores de iNOS: glicocorticoides e algumas citocinas. 
HISTAMINA
· Aminoetilimidazol; verificada por Lewis na promoção da chamada “tríplice resposta de Lewis” – eritema 1ário, 2ário e edema; 
· Síntese e metabolização: 
Histidina ação da histidina descarboxilase histamina ação da metil transferase tecidual metil histamina urina
· A metil histamina pode ser dosada na urina para avaliação indireta dos níveis orgânicos de histamina; 
· A histamina possui dois estoques, um tecidual (mastócitos no TGI, brônquios, epiderme) e um sanguíneo (basófilos, concentração diminuída no plasma e outros líquidos corporais). 
· Papel na resposta alérgica: 
· Hipersensibilidade tipo I: produção de IgE ativação mediante reação Ag-Ac ativação de enzimas e produção de mediadores ativação de PK, com ↑ Ca2+ exocitose do conteúdo granular;
· Pode ainda haver reação alérgica mediada a um fármaco, sem que tenha havido exposição prévia; nesse caso, a ativação é dose dependente e o primeiro contato não é significativo, mas re-exposições podem ser danosas; ex: morfina, vancomicina (“síndrome do homem vermelho”), suxametônio;
· O mecanismo aqui é comum à hipersensibilidade tipo I, envolvendo ↑ de Ca2+ intracelular. 
· Receptor H1: 
· Metabotrópico; medeia praticamente todos os processos inflamatórios derivados da ação da histamina; H2 também medeia vasodilatação; 
· Ativa proteína Gq, sendo o ↑ de Ca2+ o evento principal; 
· H2 ativa proteína Gs (↑ AMPc é o evento principal), H3 e H4 (presentes em células hematopoiéticas e em leucócitos circulantes), proteína Gi. 
· A vasodilatação é mediada por H1 endotelial e é de início rápido e curta duração, sendo mediada por NO; agindo sobre H2 (ação demanda concentrações mais altas de histamina), presente nas células musculares lisas dos vasos, a ação é mais duradoura e o início é mais tardio; 
· ↑ permeabilidade vascular: mediada por H1 endotelial; 
· Recrutamento de leucócitos circulantes e favorecimento de adesão;
· Estimulação de terminações nervosas sensitivas – prurido; 
· Estimulação da produção de secreções pelas mucosas nasal e brônquica; 
· Contração da musculatura lisa não vascular – brônquios, útero, TGI; 
· Em seres humanos, a broncoconstrição alérgica é causada primordialmente por leucotrienos e fator ativador de plaquetas. 
· SNC: inibição do apetite e promoção do estado de alerta (ação hipotalâmica via H1); ação como neurotransmissor (via H3 – é pré sináptico, possuindo papel de autorregulação com inibição da liberação de histamina ou outros neurotransmissores). 
· Uso clínico: 
· Agente diagnóstico na medida da HRB em asmáticos, controle positivo durante testes alérgicos, anemia perniciosa (na doença, a histamina não promove secreção ácida).
· Anti-histamínicos (antagonistas histaminérgicos): 
· Alvos de interferência farmacológica: 
· Inibição da síntese (efeito experimental); 
· Prevenção da liberação de histamina dos sítios de estoque – impedimento da desgranulação: cromonas (cromoglicato e medocromil);
· Uso profilático, principalmente emcrianças e adolescentes, na prevenção de asma induzida por pólen (primaveril) ou exercícios físicos e rinite alérgica; 
· A administração pode ocorrer por via inalatória ou intranasal, ambas atuando localmente; efeitos adversos mínimos. 
· Bloqueadores de receptores H1: agonistas inversos na teórica, uma vez que o receptor H1 é constitutivo; mas, na prática e por convenção, são tratados como antagonistas;
· Antagonistas fisiológicos, como a adrenalina.
· Antagonistas histaminérgicos podem suprimir secreções salivares, lacrimais e outras exócrinas induzidas pela histamina; 
· 1ª geração: 
· São bem absorvidos por via oral, tem duração de ação curta, não são específicos para H1 (atuam em outros receptores, como os colinérgicos muscarínicos, por exemplo), possuem metabolismo hepático, início de ação é rápido, são lipossolúveis (atravessam BHE, atuando em receptores H1 hipotalâmicos); 
· Os principais efeitos adversos envolvem sonolência (ação hipotalâmica) e taquicardias ventriculares e arritmias; 
· As taquicardias e arritmias (torsade de pointes) manifestam-se na administraçãode terfenadina (pró fármaco) e astemizol em duas situações especiais: 
· Em pacientes com hepatopatias graves, nos quais a metabolização dos fármacos é retardada; a terferadina atua em canais de potássio aumentando sua condutância, daí a relação entre sua ação e o sistema cardiovascular;
· Em pacientes em uso de claritromicina, itraconazol ou cetoconazol – quadro de interação medicamentosa.
· Ex: difenidramina, terfenadina, doxepina, clorfeniramina. 
· A ingestão concomitante de álcool ou outros depressores do SNC produz efeito aditivo que pode comprometer as habilidades motoras; outras ações adversas centrais incluem tontura, zumbido, visão turva, diplopia, etc. 
· 2ª geração: 
· São bem absorvidos por via oral, tem ação mais prolongada, são específicos para H1, possuem metabolismo hepático (à exceção de alguns, que são eliminados por urina ou fezes ainda com atividade farmacológica), início de ação um pouco mais demorado, atravessam pouco ou não atravessam a BHE; 
· Não possuem efeito sedativo por não atuarem no hipotálamo; 
· Ex: cetirizina, loratadina, fexofenadina (produto ativo da terfenadina; Allegra), mizolastina;
· Apresentam risco de arritmia em caso de possível interação medicamentosa, fator que busca-se eliminar no desenvolvimento de fármacos de uma “3ª geração”. 
AINES
· Anti-inflamatórios com propriedades farmacológicas analgésica, antipirética e anti-inflamatória; tratam-se de substâncias químicas bem diferentes; 
· Padrão de comparação para AINES: AAS. 
· 4x mais prescritos em idosos, que já dispõem de maior suscetibilidade a lesões na mucosa gástrica; 
· Eicosanoides: 
Ácidos graxos poli-insaturados armazenados na membrana plasmática ativação de fosfolipase A2 (por reação alérgica, trombina, fragmentos do sistema complemento) hidrólise de fosfolipídios e libertação de ácidos graxos, suscetíveis à ação de lipo-oxigenase ou ciclo-oxigenase
· Nomenclatura de prostaglandinas: 
· A numeração de um mesmo tipo (ex: TXA2 e PGE2) indicam ácido graxo precursor em comum; ex: ácido araquidônico origina elementos de numeração 2 (PGE2), que possuem duas duplas ligações na cadeia lateral;
· O ácido linoleico origina moléculas de numeração 1 (ex: PGE1) e o ácido eicosapentanoico, moléculas de numeração 3;
· Esquimós possuem dieta quase estritamente baseada na ingestão de peixes, ricos em ácido eicosapentanoico; esta molécula origina PGI3 e TXA3 (fraco agregante plaquetário), o que diminui propensão dessas pessoas a doenças cardiovasculares trombóticas e aumenta a hemorragias. 
· O tipo de anel (presença e posição de radicais hidroxila e/ou cetona) determina a letra da molécula.
· Síntese de PGs e LTs: 
· Macrófagos e células endoteliais: PGE, PGI; 
· Polimorfonucleares: TX, LTB; 
· Mastócitos e basófilos: PGD (reação alérgica), LTs;
· Eosinófilos: LTC e LTD;
· Plaquetas: TX. 
· Na resposta inflamatória, há predomínio de PGE, tanto na fase aguda como na crônica; 
· Funções de leucotrienos: 
· LTB: quimiotaxia, importante em reações de resposta imune inata; promovem aumento da expressão de moléculas de adesão e aumento da explosão respiratória em fagócitos;
· LTC, LTD: aumento da secreção de muco em vias aéreas, bronconstrição, aumento da permeabilidade vascular e edema de mucosa ~ relação etiopatologia da asma brônquica;
· Antagonistas do receptor de leucotrienos (proteína G): montelucaste, zafirlucaste. 
· COX: 
· COX1: constitutiva, estimulada fisiologicamente; presente em plaquetas, mucosa gástrica e rins; atua em fases iniciais de inflamação por algumas horas; 
· COX2: induzida, estimulada por estímulos inflamatórios derivados de citocinas; presente em células inflamatórias (produção de PG e TX em quantidades mais elevadas); possui ação fisiológica, a exemplo da renal, durante a gravidez e no sistema cardiovascular. 
· Classificação dos AINES: 
· Meia vida: curta ou longa;
· Semelhança química;
· Seletividade: tradicionais (não seletivos) ou COX2 seletivos; AAS em doses mais baixas é mais seletivo para COX1.
· Resposta inflamatória e PGEs:
· Vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular eritema e edema;
· Aumento da infiltração leucocitária;
· Hiperalgesia, febre.
· Mecanismos de ação e efeitos terapêuticos geras: 
· Analgésicos;
· Anti-inflamatórios:
· Atuam no alívio sintomático de doenças inflamatórias crônicas (ex: artrite reumatoide, espondilite anquilosante, osteoartrite, gota aguda); utilização conjunta com fármacos imunossupressores (em doses mais baixas); 
· Dor e rigidez matinal dose maior e única à noite;
· Grandes diferenças individuais na sensibilidade aos efeitos; 
· Não impedem degeneração articular doenças incapacitantes demandam outros fármacos.
· Características farmacocinéticas gerais: 
· São principalmente ácidos;
· Bem absorvidos via oral; alimentos podem atrasar mas não reduzem a absorção; 
· A administração após alimentação pode reduzir efeitos colaterais gástricos; 
· O diclofenaco (Cataflan®) pode sofrer atrasos de 1 a 10h quando da administração pós prandial. 
· Duração de ação variável (curta ou longa);
· Muitos são comercializados sob a forma de aplicações tópicas; 
· Metabolização hepática intensa, com alguns sendo pró fármacos; 
· COX2 seletivos tem taxa menor de metabolização hepática que os tradicionais. 
· Alto grau de ligação a proteínas possibilidade de ocorrência de muitas interações medicamentosas com outros fármacos que se ligam a proteínas; 
· Eliminação renal na forma de metabólitos inativos, com exceções: 
· O cetocolaco tem baixa metabolização hepática e sua eliminação ocorre na forma de metabólito inativo; possui uso analgésico pós operatório com período de uso de 5 dias (possibilidade de acúmulo e toxicidade renal). 
· Reações adversas dos AINES: 
· Gástricas (2 a 3x quando do uso): 
· Sintomas variados, desde dispepsia até ulcerações; o uso crônico aumenta o risco de complicações; 
· Mecanismo: efeito irritativo da mucosa (pelo fato de serem ácidos) e inibição da liberação de prostaglandinas (protetores gástricos); 
· Risco mais alto para AINES não seletivos e mais baixo para COX2 seletivos; 
· Quando do uso de AINES tradicionais, pode-se associar o uso de fármacos inibidores da bomba de prótons; 
· Fatores de risco: idade > 70 anos, úlcera péptica anterior, associação de AINES ou outros fármacos, tabagismo, consumo de álcool, doses elevadas crônicas (aumento do risco em 9x).
· Músculo liso uterino: 
· Não gravídico: contração (PGE, TX) dismenorreia; 
· Gravídico: 
· Contração (mediada por PGE e PGF); 
· Relaxamento (PGI); 
· Ocorre aumento progressivo da produção de prostaglandinas pelas membranas fetais, conforme decorre a gravidez; tal fato está associado a um aumento na participação de COX2 na produção desses eicosanoides;
· PGE e PGF possuem intenso papel no desencadeamento do trabalho de parto, com potencialização dos efeitos da ocitocina; 
· Assim, o uso de AINEs por gestantes leva ao retardo no tempo de trabalho de parto e prolongamento da gestação; podelevar ao fechamento precoce do canal arterial; 
· A gestação quando a termo é contraindicativo do uso de AINEs.
· Músculo liso vascular: 
· Contração: PGF, TX, LTD, LTC vasoconstrição;
· Relaxamento: PGE, PGI, PGD vasodilatação;
· Afetam tônus vascular local; podem alterar a pressão arterial devido a ações renais. 
· Músculo liso de vias aéreas: 
· Contração: PGD, LTC e LTD broncoconstrição; 
· Relaxamento: PGE e PGI; 
· Contudo, há predomínio de resposta de contratura. 
· Rins: 
· PGE e PGI (produzidas majoritariamente por COX2, mas também por COX1) realizam modulação do fluxo sanguíneo renal, por meio de ação constitutiva; 
· A importância dessa condição é visualizada em pacientes que apresentam diminuição do fluxo sanguíneo renal; 
· Promovendo a vasodilatação, PGE e PGI levam ao aumento do fluxo sanguíneo renal e ao aumento da TFG, com maior eliminação de sal e água;
· Em pacientes hipertensos, há potencialização dos efeitos danosos, podendo haver piora de quadros como HAS e ICC; 
· Com uso crônico de doses elevadas, os AINEs podem levar à ocorrência de nefropatia crônica e a uma insuficiência renal crônica lentamente progressiva;
· A remoção do fármaco pode levar à recuperação da função renal; 
· Reações alérgicas: 
· Hipersensibilidade e broncoespasmo (principalmente mediado por COX2); 
· O broncoespasmo é decorrente de desvio para produção de leucotrienos, moléculas que possuem ação intensa de broncoconstrição; 
· A intolerância ao AAS é contraindicação ao uso de qualquer outro AINEs tradicional; alternativas: coxibes, paracetamol.
· Controle da hemostasia: 
· PGI (produção por células endoteliais – principalmente COX2): antiagregante plaquetário e vasodilatador; 
· TX (plaquetas – principalmente COX1): agregante plaquetário e vasoconstritor; 
· As moléculas acima trabalham em uma espécie de balança, na qual suas ações mantém em homeostase a hemodinâmica; 
· COX2 seletivos bloqueiam a COX2 endotelial e ocorre desequilíbrio, havendo produção relativamente maior de TX, com aumente do risco de AVE e IAM, e de doenças trombóticas de maneira geral (maior potencial trombogênico do contexto);
· AAS promove inibição irreversível da COX2 por acetilação (em doses mais baixas, é mais seletivo para COX1), desequilibrando a balança no sentido da trombólise, aumentando, contudo, o risco de hemorragias; 
· Fármacos intermediários (diclofenaco, nimesulida, meloxicam). 
· Escolha dos AINEs: 
· Experiência clínica: observação de efeitos terapêuticos e adversos;
· A escolha de drogas depende de indicação terapêutica, idade, doenças ou alergias concomitantes, perfil de interações medicamentosas; 
· Deve-se observar a conveniência para o paciente, relativamente a segurança, custo e posologia; 
· Deve-se evitar associação entre AINEs; caso o uso de um não promova benefícios, ele deve ser trocado por outro fármaco; 
· Fármacos de duração de ação mais rápido: febre, dor após lesão musculoesquelética, cefaleia;
· Fármacos de duração de ação mais longo: dor pós operatória, dor em doenças inflamatórias crônicas; 
· Pacientes com alto risco de complicações gástricas AINEs não seletivo + gastroprotetor ou AINE COX2 seletivo;
· Gestantes: evitar o uso; se necessário, utilizar paracetamol, ibuprofeno ou naproxeno; o AAS é teratogênico; 
· COX2 seletivos: uso mais restrito a longo prazo (porém deve-se avaliar continuamente os níveis de hepatotoxicidade e complicações cardiovasculares);
· “Menor dose eficaz durante o menor tempo possível”. 
· Não há diferença de eficácia entre AINEs tradicionais e COX2 seletivos;
· Crianças: 
· Preferência para uso de paracetamol, ibuprofeno, naproxeno ou dipirona; 
· AAS é contraindicado, uma vez que seu uso concomitante a doença viral febril (maioria dos casos de uso) pode levar à síndrome de Reye; 
· Por meio de uma interação complexa com o vírus (até agora verificada em vírus de gripe e varicela) pode haver início de uma encefalopatia aguda, além de disfunção hepatite com infiltração gordurosa. 
· Usos terapêuticos: febre, dor pós operatória, artrite juvenil, doença de Kawasaki. 
· Dipirona: 
· “Painel internacional de avaliação da segurança da dipirona”; 
· Vendido como fármaco único ou em combinações; 
· Fármaco do grupo das pirazolonas (juntamente com fenilbetazona), com ação principalmente analgésica e antitérmica; 
· Possui mecanismos analgésicos adicionais aos de AINEs tradicionais, como o bloqueio de sensibilização dolorosa já estabelecida; 
· Promove estimulação da via arginina/NO/GMPc, tendo seu efeito analgésico inibido por inibidores da síntese de NO que atuam nessa via; 
· Questionamento da segurança da dipirona: comparação com efeitos de agranulocitose provocados por aminopirina; conclusões do painel de segurança:
· Agranulocitose é uma doença de baixa incidência 6/1 milhão e ainda menor em crianças; pode ser causada por vários medicamentos; 
· Apresenta 9% de mortalidade quando chega a esse quadro; 
· Dipirona não foi associada à anemia aplástica;
· A mortalidade quanto a causas gerais é uma das menores quando comparada a outros AINEs;
· Os riscos baixos verificados não foram suficientes para alteração do status regulatório, isto é, da necessidade de prescrição médica para sua venda; acreditou-se que tal fato poderia alavancar aspectos negativos para a população, com aumento dos riscos de utilização de outros fármacos não estudados. 
· Efeito analgésico dos AINES: 
· Dor: dano potencial ou de fato; sensação nociceptiva que causa emoções desagradáveis e/ou comportamentos aversivos; 
· Aguda: curta duração, persistindo pelo período de lesão tecidual, causa identificável; reação fisiológica normal, vital para sobrevivência; 
· Crônica: “contrário” da aguda; a causa pode ser identificável; 
· Tipos: relacionada com ambiente ou relacionada ao próprio organismo (tecido inflamado, disfunção fisiológica, sensibilização nervosa); 
· Mediadores: bradicinina (ação de curta duração; promove ativação de neurônio primário, com dor intensa e em ardência), prostaglandinas (promove sensibilização de nociceptores, diminuindo o limiar doloroso ou aumentando o potencial de dor; tem mais longa duração), serotonina, ATP, BNDF; 
· Testosterona é relacionada como hormônio protetor no sexo masculino, de modo que mulheres sintam dor em mais pontos orgânicos e respondem menos a determinados analgésicos; 
· Prostaglandinas sensibilizadoras: 
· PGE: sensibilização prolongada (2 a 4h); quando a dor está estabelecida, o efeito do AINES não é imediato, sendo percebido somente após sucessivas aplicações; 
· PGI: sensibilização imediata e de curta duração (30 a 60 min); 
· Logo, AINES previnem sensibilização de nociceptores. 
· Bradicinina: 
· Bradicinina e calidina atuação em receptor B2 (constitutivo); 
· Metabólitos das cininas atuação em receptor B1 (induzido); 
· Meia vida curta e inativação por também chamada de ECA); 
· Ações: dor intensa enzimas plasmáticas e teciduais (cininases I e II – esta última é
· , ardente estimulação direta de neurônios sensoriais primários, vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, possível ocorrência de broncoespasmo. 
· Dor pós sensibilização inflamatória: mialgias, artralgias, cefaleias, dismenorreias, etc;
· Dor leve a moderada;
· Não são eficazes contra dores neuropáticas ou viscerais; exceção: dismenorreia; 
· Não possuem as reações adversas de opioides (mas não são tão eficazes em dores intensas); opioides, por sua vez, podem levar a dependência, tolerância, depressão respiratória (mesmo em doses terapêuticas).