Introdução à Endocrionologia - FISIOLOGIA

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FISIOLOGIA: ENDOCRINOLOGIA 
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Introdução à Endocrinologia 
Mensageiros químicos da endocrinologia 
 Na endocrinologia, os mensageiros químicos 
são os hormônios endócrinos e neuroendócrinos: 
• Hormônios endócrinos: liberados no sangue por 
glândulas ou células especializadas; influenciam a 
função das células-alvo em outro local do corpo 
• Hormônios neuroendócrinos: produzido por 
neurônios e secretados no sangue circulante para 
influenciar células-alvo. 
 
ESTRUTURA QUÍMICA E SÍNTESE DE HORMÔNIOS 
 De acordo com a sua composição, existem 3 
classes de hormônios: 
• Proteínas e polipeptídios → secretados pela 
hipófise, pâncreas, paratireoide e outros 
• Esteroides → secretados pelo córtex adrenal, 
ovários, testículos e placenta 
• Derivados do aminoácido tirosina → secretados 
pela tireoide e medula adrenal (catecolaminas) 
 
Hormônios proteicos e polipeptídicos 
 A síntese desses hormônios polipeptídicos 
segue a seguinte ordem: 
1. Produção do pré-pró-hormônio no retículo 
endoplasmático rugoso (RER) das células 
endócrinas, que é uma proteína maior que o 
hormônio a ser originado 
2. Pré-pró-hormônio é clivado e forma o pró-
hormônio no RER 
3. Transferência desse produto para o complexo de 
Golgi 
4. Nessa organela, ocorre o condicionamento em 
vesículas do pró-hormônio junto a enzimas que 
clivam esse componente em hormônio e 
fragmentos inativos 
5. As vesículas são armazenadas no citoplasma até 
que a célula receba um sinal para a liberação do 
conteúdo por exocitose (fusão da membrana 
vesicular e plasmática) 
 O estímulo para a exocitose do hormônio, nos 
neurônios, ocorre pela propagação do potencial de 
ação pelo neurônio, que causa o influxo de cálcio, o 
qual promove a fusão das membranas vesicular e 
citoplasmática. Já em outras células, a estimulação 
do receptor endócrino na superfície celular causa o 
 (aumento) do AMPc, e subsequentemente, 
ativação de proteinocinases que iniciam a secreção 
do hormônio. 
Figura 1. Principais glândulas secretoras de hormônios 
Figura 2. Síntese e secreção de hormônios peptídicos. O estímulo para 
secreção hormonal costuma envolver alterações do cálcio intracelular ou 
alterações do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) na célula. 
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 Os hormônios peptídicos são hidrossolúveis, o 
que permite o seu rápido transporte para os tecido-
alvos pelo sangue. 
 
Hormônios esteroides 
 Esses compostos são semelhantes à estrutura do 
colesterol, sendo considerados lipossolúveis. 
 Eles são muito pouco armazenados devido a sua 
alta lipofilicidade, que permite a sua difusão pelas 
membranas celulares. Todavia, as células produtoras 
desses hormônios podem apresentar depósitos de 
ésteres de colesterol em vacúolos do citoplasma, os 
quais podem ser rapidamente mobilizados para a 
produção endócrina. 
 O colesterol das células endócrinas advém em 
maior parte do plasma sanguíneo, em que ocorre 
endocitose mediada por receptor; uma pequena 
parte do colesterol é produzida pela própria célula. 
 
Hormônios derivados da tirosina 
 Na tireoide, eles são sintetizados e incorporados 
a macromoléculas da proteína tireoglobulina, que é 
armazenada em folículos tireoidianos. A secreção 
ocorre pela clivagem da tireoglobulina, que libera os 
hormônios livres na corrente sanguínea. No sangue, 
os hormônios da tireoide se combinam com a 
proteína globulina de ligação à tiroxina. 
 A epinefrina e norepinefrina, chamadas de 
catecolaminas, são produzidas pela medula adrenal 
e armazenadas em vesículas nas células cromafins 
(células da medula adrenal). Os hormônios são 
liberados (exocitose) a partir de estímulos nervosos 
oriundo do sistema nervoso simpático. No sangue, 
essas substâncias podem estar na forma livre ou 
conjugadas. 
 
SECREÇÃO HORMONAL, TRANSPORTE E 
DEPURAÇÃO DE HORMÔNIOS DO SANGUE 
 Os diferentes hormônios apresentam 
características próprias para o início e duração da sua 
secreção e eventual ação específica. Além disso, vale 
frisar que a [hormônios] no sangue varia entre 1 
picograma por mililitro de sangue, ou seja, é 
necessário quantidades mínimas de hormônio no 
sangue para a sua atuação. 
 
Secreção hormonal 
 O principal mecanismo de regulação hormonal 
no corpo é o feedback negativo → após a liberação 
do hormônio, condições ou produtos decorrentes da 
ação desse próprio hormônio tendem a suprimir uma 
maior liberação tecidual desse hormônio. 
 Todavia, alguns hormônios sofrem picos de 
secreção causados por estímulo de feedback 
positivo. Como exemplo, temos o LH, que, com a 
estimulação pelo estrogênio, é secretado pela 
hipófise anterior antes da ovulação; o LH, por sua vez, 
estimula os ovário a liberar mais estrogênio, no qual, 
potencializa a secreção de mais LH, criando o 
feedback positivo. Quando o LH atinge a sua 
concentração apropriada, é exercido o controle pelo 
feedback negativo da secreção do hormônio. 
 Sendo assim, vale frisar que existem variações 
periódicas da liberação do hormônio sobrepostas ao 
controle por feedback negativo e positivo da 
secreção hormonal, e elas são influenciadas por 
alterações sazonais, várias etapas do 
desenvolvimento e do envelhecimento, ciclo 
circadiano (diário) e sono. 
 
Transporte hormonal 
 Os diferentes hormônios são transportados de 
diferentes maneiras: 
• Hormônios hidrossolúveis (peptídeos e 
catecolaminas): são dissolvidos no plasma e 
transportados para os tecidos-alvo, difundem-se 
dos capilares e entram no líquido intersticial, 
chegando às células-alvo 
• Hormônios esteroides e da tireoide: a maioria 
circulam no sangue ligados às proteínas 
plasmáticas (menos de 10% estão livres no 
plasma); entretanto, apenas as formas livres 
podem se difundir até as células-alvo, as outras 
estão biologicamente inativas; então, os 
hormônios ligados a proteínas servem como 
reservatórios hormonais, tornando a difusão 
Figura 3. Estruturas químicas de vários hormônios esteroides. 
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desses hormônios pelos tecidos corporais um 
processo muito mais lento. 
 
Depuração dos hormônios no sangue 
 A taxa de depuração metabólica do sangue é a 
quantidade que aquele hormônio é retirado do 
sangue em um determinado período, seja por (1) 
destruição metabólica pelos tecidos, (2) ligação com 
os tecidos, (3), excreção na bile pelo fígado ou (4) 
excreção na urina pelos rins. 
 Para calcular essa taxa, é utilizado a 
intensidade/velocidade de desaparecimento do 
hormônio do plasma sanguíneo pela concentração 
plasmática do hormônio, tendo a fórmula: 
𝑇𝑎𝑥𝑎 𝑑𝑒 𝑑𝑒𝑝𝑢𝑟𝑎çã𝑜 =
𝑉𝑒𝑙. 𝑑𝑎 𝑟𝑒𝑑𝑢çã𝑜 𝑑𝑜 ℎ𝑜𝑟𝑚ô𝑛𝑖𝑜
[𝐻𝑜𝑟𝑚ô𝑛𝑖𝑜] 𝑛𝑜 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎
 
 O método para se medir essa taxa é por 
marcação radioativa dos hormônios e, então, 
observado a variação dos parâmetros hormonais. 
 Geralmente, hormônios esteroides são 
depurados pelo fígado para a produção de bile; 
hormônios peptídicos e as catecolaminas são 
degradados por enzimas no sangue e nos tecidos, o 
que  (diminui) excessivamente o seu tempo de 
meia-vida. 
 Os hormônios ligados a proteínas plasmáticas, 
tem um taxa de depuração muito menor, pois estão 
biologicamente inativos e ligados, impedindo a sua 
metabolização. 
 
MECANISMO DE AÇÃO HORMONAL 
Receptores hormonais e sua ativação 
 Os hormônios se ligam a receptores hormonais 
específicos para esse hormônio nas células-alvo, que 
podem estar localizados na: 
• Membrana citoplasmática: receptores específicos, 
principalmente para os hormônios proteicos, 
peptídicos e catecolamínicos 
• Citoplasma celular: receptores primários para os 
hormônios esteroides 
• Núcleo: receptores para os hormônios da tireoide 
 Ao ocorrer essa ligação hormônio-receptor, é 
criada uma cascata de reações na célula até a 
ocorrência do efeito final do hormônio. 
 Além do mais, a quantidade de receptores 
celulares varia bastante na mesma célula com o 
tempo: 
• Regulação para baixo (down-regulation): 
normalmente ocorre quando há grande  
(aumento) da [hormônio] no sangue, nesse caso,ocorre  (diminuição) da quantidade de 
receptores hormonais; essa  ocorre por → (1) 
inativação de algumas das moléculas de 
receptores; (2) inativação de parte das moléculas 
de sinalização das proteínas intracelulares; (3) 
sequestro temporário do receptor para o interior 
da célula; (4) destruição dos receptores por 
lisossomos depois de serem interiorizados; ou (5) 
diminuição da produção dos receptores. Esse 
processo  a responsividade do tecido-alvo ao 
hormônio 
• Regulação para cima (up-regulation): é o processo 
de aumento do número de receptores a um 
hormônio; esse  ocorre por: indução da 
formação de receptores ou moléculas de 
sinalização intracelular e criar maior 
disponibilidade do receptor para a interação com 
o hormônio. Esse processo causa maior 
responsividade do tecido-alvo 
 
Sinalização intracelular 
 Após a ativação do receptor, há a formação do 
complexo hormônio-receptor, que desencadeia 
alguma ação na célula-alvo. O mecanismo de 
sinalização intracelular depende do tipo de receptor, 
sendo os principais citado a seguir: 
• Receptores ligados a canais iônicos: a maioria dos 
neurotransmissores combina-se com receptores 
na membrana pós-sináptica; esses receptores são 
conectados a canais iônicos, que são ativados ou 
desativados com a interação com o 
neurotransmissor; o movimento dos íons 
proporcionado pelos canais iônicos causa efeitos 
subsequentes nas células pós-sinápticas. 
• Receptores hormonais ligados à proteína G: esses 
receptores são ligados a um grupo de proteínas 
transmembranas, chamadas de proteínas 
heterotriméricas de ligação a guanosina trifosfato 
(GTP), as proteínas G. Essas proteínas são um 
complexo trimérico compostas pelas subunidades 
alfa, beta e gama, que, em seu estado inativo, se 
ligam ao GDP na subunidade alfa; com a ativação 
do receptor ligado à proteína G, a proteína G se 
associa ao sítio ativo citoplasmático do receptor, 
fazendo a troca do GDP em GTP da parte alfa, que 
faz com que essa mesma subunidade se dissocie 
do complexo e se associe a outras proteínas de 
sinalização intracelular. Tais proteínas de 
sinalização alteram a atividade de canais iônicos, 
de enzimas intracelulares ou da transcrição 
gênica, modulando a função celular. Quando o 
hormônio é removido do receptor, a subunidade 
alfa se inativa pela conversão do GTP em GDP e se 
liga às subunidades beta e gama novamente. As 
proteínas G podem ser estimulatórias (Ge) ou 
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inibitórias (Gi), podendo aumentar ou diminuir, 
respectivamente, a atividade de enzimas 
intracelulares, transcrição gênica ou de canais 
iônicos. 
• Receptores hormonais ligados a enzimas: esses 
receptores, quando ativados, funcionam como 
enzimas ou se associam a enzimas. Eles 
apresentam uma parte extracelular (que se 
conecta ao hormônio) e uma intracelular (local 
catalítico ou de ligação à enzima → parte ativada 
com a formação do complexo hormônio-receptor) 
• Receptores hormonais intracelulares: geralmente, 
os hormônios lipofílicos atravessam a membrana 
celular e interagem com receptores no citoplasma 
(hormônios esteroides) ou no núcleo (hormônios 
tireoidianos); o complexo formado se liga à 
sequência do DNA regulador (promotor) 
específico chamado de elemento de resposta 
hormonal, ativando ou reprimindo a transcrição 
de genes específico e a formação de mRNA, que, 
por conseguinte, faz a síntese proteica. 
 
Mecanismos de segundo mensageiro 
 Muitos hormônios, ao se ligarem aos seus 
receptores, estimulam a formação de segundos 
mensageiros na face interna da membrana celular, 
que potencializam a resposta celular. Os principais 
segundos mensageiros usados são: AMPc, íons cálcio 
associada à calmodulina e produtos da degradação 
de fosfolipídios de membrana. 
 
 Sistema da Adenilil Ciclase-AMPc 
 O Sistema Adenilil Ciclase-AMPc é estimulado 
por receptores ligados à proteína G, na qual, se a 
proteína for Ge, há a estimulação da produção de 
AMPc pela conversão do trifosfato de adenosina 
citoplasmático na Adenilil ciclase, se for Gi, ocorre a 
diminuição da produção. O AMPc, por sua vez, cria 
uma cascata enzimática que ativa diversas enzimas na 
célula e, ao final, cria a resposta da célula ao 
hormônio. Logo, o mecanismo de 2º mensageiro, vai 
potencializar a resposta da célula a ligação hormônio-
receptor, permitindo que apenas uma pequena 
quantidade de hormônio já cause grande efeito 
intracelular. 
 A ação específica que ocorre em resposta a 
aumentos ou diminuições de AMPc, em cada tipo de 
célula-alvo, depende da natureza da maquinaria 
Figura 4. Mecanismo de ativação de um receptor acoplado a proteína G; 
note que os receptores ligados à proteína G apresentam 7 segmentos 
transmembrana que formam alça para o interior da célula e para o exterior 
da membrana celular. 
Figura 6. Mecanismos de interação de hormônios lipofílicos, como os 
esteroides, com receptores intracelulares nas células-alvo. 
Figura 5. Mecanismo do monofosfato adenosina cíclico (AMPc), pelo qual 
muitos hormônios exercem seu controle da função celular. ADP, adenosina 
difosfato; ATP, adenosina trifosfato. 
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intracelular — algumas células têm conjunto de 
enzimas e outras células têm outras enzimas, que 
proporcionam efeitos diferentes em cada tecido. 
 Os hormônios que utilizam o Sistema de 
Segundo Mensageiro de Adenilil Ciclase-AMPc são: 
 
 Sistema de Segundo Mensageiro dos 
Fosfolipídios da Membrana Celular 
 Alguns hormônios, por sua vez, se ligam a 
receptores transmembranas que ativam a enzima 
fosfolipase C, a qual, catalisa a degradação de 
fosfolipídio na membrana, principalmente o bifosfato 
de fosfatidilinositol (PIP2) em dois produtos 
(segundos mensageiros): 
• Trifosfato de inostiol (IP3): mobiliza os íons cálcio 
das mitocôndrias e do retículo endoplasmático, e 
os íons cálcio, então, têm seus próprios efeitos de 
segundo mensageiro, tais como a contração da 
musculatura lisa e as alterações da secreção 
celular 
• Diacilglicerol (DAG): ativa a enzima proteinocinase 
C, que então fosforila grande número de 
proteínas, levando à resposta celular. Além desses 
efeitos, a parte lipídica do DAG é o ácido 
araquidônico, o precursor para as prostaglandinas 
e outros hormônios locais, causadores de 
múltiplos efeitos nos tecidos de todo o corpo. 
 Os hormônio que atuam utilizando esse 
segundo mensageiro são: 
 
 
 
 Sistema de Segundo Mensageiro do Cálcio-
Calmodulina 
 O cálcio pode entrar na célula por potencial de 
membrana, que abrem os canais de cálcio, ou pela 
interação hormônio com receptores de membrana 
associados a canais iônicos de cálcio. 
 Os íons Ca+2, ao entrarem na célula, se ligam à 
proteína calmodulina, que apresenta 4 sítios para 
esses íons. Quando a calmodulina está ligada há 3 ou 
4 íons cálcio, ela altera sua conformação e inicia 
múltiplos efeitos dentro da célula, incluindo ativação 
ou inibição de proteinocinases. A ativação das 
proteinocinases dependentes da calmodulina causa, 
pela fosforilação, a ativação ou inibição de proteínas 
envolvidas na resposta da célula ao hormônio. Por 
exemplo, a função específica da calmodulina é a de 
ativar a cadeia leve da miosinocinase, que atua 
diretamente sobre a miosina do músculo liso, 
causando contração do músculo liso 
 
Hormônios que atuam no núcleo 
Figura 7. O sistema de segundo mensageiro de fosfolipídios da membrana 
celular pelo qual alguns hormônios exercem seu controle da função 
celular. DAG, diacilglicerol; IP3, trifosfato de inositol; PIP2, bifosfato de 
fosfatidilinositol. 
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 Como já dito, alguns hormônios têm receptores 
intracelulares que atuam sobre a maquinaria 
genética célula, aumentando ou diminuindo a 
transcrição gênica de alguns genes. 
 
 Hormônios esteroides 
 A sequência de eventos na função dos 
esteroides é a seguinte: 
1. O hormônio esteroide se difunde pela membrana 
celular e entra no citoplasma da célula, onde se 
liga à proteína receptora específica.2. A proteína receptora-hormônio combinados, 
então, vão para o núcleo. 
3. A combinação se liga a pontos específicos nos 
filamentos de DNA nos cromossomos, o que ativa 
o processo de transcrição de genes específicos 
para formar mRNA. 
4. O mRNA se difunde para o citoplasma, onde 
promove o processo de tradução nos ribossomos, 
para formar novas proteínas 
 Desse modo, devido a todo esse processo 
percorrido de produção proteica, as ações dos 
hormônios esteroides demoram mais tempo para 
serem percebidos após a sua secreção. 
 
 Hormônios da tireoide 
 A tiroxina e a tri-iodotironina se ligam 
diretamente às proteínas do receptor no núcleo, que 
são os fatores de transcrição ativados, os quais, 
controlam a função dos promotores genéticos. 
 Os hormônios tireoidianos ativam mecanismos 
genéticos para a formação de muitos tipos de 
proteínas intracelulares e, uma vez ligados ao seus 
receptores intranucleares, os hormônios da tireoide 
podem continuar a expressar suas funções de 
controle por dias ou até semanas.